CN102630293B - 冷冻干燥系统 - Google Patents
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Abstract
一种用于在冷冻干燥腔室内分配低温流体的方法。该低温流体通过文丘里管装置被馈送入冷冻干燥腔室。该低温流体将形成冰雾，该冰雾将快速且均匀地在整个冷冻腔室内分配并分配入冷冻腔室内存在的小瓶中。
Description
本申请要求2009年9月17日提交的美国临时申请No.61/243,178的优先权。
背景技术
本发明涉及冷冻干燥的方法和设备。更具体来说，本发明涉及在初始冷冻阶段期间通过改进冷冻和冰成核的均匀性来冷冻干燥的方法和设备。
典型的药物冷冻干燥或冻干系统涉及对数百至数千个容纳所要处理的典型水基产品的小瓶进行冷冻以及随后冷冻干燥。该冷冻通常通过将制冷剂穿过其上放置小瓶的冷却盘来完成；但是，不同的小瓶之间，冷冻的温度可能差别巨大。虽然存在着冷冻的最高温度(对于纯水是0℃)，但是最低温度可以是10至20摄氏度或低于0℃。平衡冷冻点与在样品中首先形成冰晶的温度之间的差异已知为过冷度。该过冷对于不同小瓶不同并致使冷冻干燥后的产品变化，增加冷冻和初始干燥时间。由于大过冷度中形成小于所期望的冰晶，还可能会导致降低产品质量。高过冷度产生更大量小冰晶并致使冷冻干燥后产品中更小孔尺寸。这又由于更小的孔限制蒸气流动，而增加产品阻力和初始干燥时间。
在从实验室扩展到生产(即，“污染”到消毒环境)中，可以低得多的温度发生成核现象，致使更大过冷和延长的初始干燥时间。此外，由于小瓶之间在成核温度上的可变性，较低过冷度的小瓶可首先完成初始干燥并受到过热负面影响。冷冻中的可变性会显著地放大问题，因为在实验室中优化的冷冻程序可能不准确地传递到制造规模。初始干燥时间的延长通常是更严重的问题，尤其是如果使用未确认和固定的循环时间。因此，重要的是能够控制成核温度以控制阻力和干燥时间。
在商业冷冻干燥器中广泛用于消除孔尺寸和干燥特性变化的方法是退火。在退火过程中，称为奥斯瓦尔德熟化的现象会出现，其中在消耗较小冰晶下形成较大冰晶，获得具有较大孔尺寸和更短初始干燥时间的产品。退火不适于不耐热和基于蛋白质的配方(W.Wang：International Journal of Pharmaceutics(国际制药学杂志)203(2000)1-60)。该情况中，控制成核温度以确保产品均匀性的能力是极为重要的。
一种改善冷冻的均匀性、以及以所期望的过冷度(通常是以尽可能高的温度)冷冻的方法是引入成核颗粒。对于水基产品，一种尤其有利的成核颗粒是引入冷冻腔室的呈“冰雾”形式的水冰。在Rambhatla等人的“Heat and MassTransfer Scale-up Issues During Freeze Drying：II.Control and Characterizationof the Degree of Subcooling”，AAPS PharmaSciTech(美国药物学家协会期刊)2004；5(4)中描述了该工艺。更早之前，T.W.Rowe在1990年(在瑞士日内瓦关于Biological Product Freeze-Drying and Formulation(生物产品冷冻-干燥和配方)的国际研讨会)建议了温度受控冰成核的观点。冷氮气被引入冷冻干燥腔室内的潮湿环境以在小瓶达到成核所需要的温度之后形成冰雾。冰晶随后进入小瓶(可能在腔室压力增加的帮助下)，并在小瓶内诱发成核。虽然已经发现该技术在实验室里已经成功，但已经证明难于将该技术扩展到商业冷冻干燥器。困难不仅在于形成冰雾，还在于快速地在整个冷冻腔室内均匀分配冰雾以确保所有小瓶适当地被播种有成核冰颗粒。
本发明提供在“冰雾”上改善的方法，以通过快速且均匀地在整个冷却腔室分配冰雾来在冷冻干燥的初始阶段过程中产生均匀冷冻产品。
发明内容
本发明的一个实施例中，公开了一种冷冻干燥的方法，所述方法包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入冷冻干燥腔室。
本发明的另一实施例中，公开了一种将低温流体馈送入冷冻干燥腔室的方法，包括将低温流体馈送入文丘里管装置。
本发明的另一实施例中，公开了一种在整个冷冻干燥腔室分配低温流体的方法，包括通过文丘里管装置馈送所述低温流体。
本发明的又一实施例中，公开了一种在冷冻干燥腔室内形成冰雾的方法，包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入所述冷冻干燥腔室。
在又一实施例中，公开了一种提供在冷冻干燥腔室内均匀分散成核冰晶的方法，包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入所述冷冻干燥腔室。
本发明的另一实施例中，公开了一种包括冷冻干燥腔室和文丘里管的设备。该文丘里管装置可以是诸如喷射器的任何文丘里管装置。
该低温流体可以是诸如液态氮、氧气、空气、氩气及其混合物的任何类型低温流体。用于驱动文丘里管装置的低温流体可以是液态、蒸气或两相状态。低温流体的压力可以是大于冷冻腔室的压力的任何压力，较佳地高于冷冻腔室1至10巴。
成核冰晶可以由任何合适的可冷凝蒸气形成，包括水或其他气体。诸如水蒸气的可冷凝蒸气可以在冰雾形成之前或冰雾形成过程中、通过任何机构引入并且可直接引入文丘里管装置或文丘里管装置下游。
被引入冷冻腔室的低温流体、流或其他流体可例如由过滤和其他技术适当地处理，以产生消毒流体。
通过包括冰雾的出现、以及冷却气体/冰雾的快速且均匀分配的处理产生的冷却气体可用于冷冻干燥处理的其它步骤以促进冷却的均匀性和/或速率。
本发明中可采用多种文丘里管装置，且多个文丘里管装置可一起使用以促进均匀分配。还可采用诸如分配管和导向叶片的其他流体分配装置。
除了先前提出的那些之外，在冷冻处理和/或成核冰步骤中，各种压力变化是可能的。
所要冷冻干燥的产品可以是任何类型且可以容纳在位于冷冻腔室内的任何构造中，包括小瓶、托盘或其他类型容器及其组合。
冰雾通常在低温流体接触湿气或可适当冷凝的蒸气时形成。湿气被冻结并分散出小冰晶。湿气源可以是任何合适的源，但通常是水。
附图简要说明
该图是采用本发明的方法的冷冻干燥系统的示意性说明。
具体实施方式
转到附图，示出典型的冷冻干燥系统10。还示出本发明的设备和方法，其中，文丘里管装置20的吸入管连接到分配器25，且排出件将混合冷却流递送入冷冻腔室15。分配管道的其他布置是可能的，包括在文丘里管装置的排出件处的分配器。这里的文丘里管装置是喷射器，但本发明也可采用其他文丘里管装置。容纳所要冷冻干燥产品的小瓶30放置在冷冻腔室内的冷却板35上。冷冻处理的初始阶段通常在大气压下实施，且小瓶通常被冷却到处于其最大冷冻点温度或在最大冷冻点温度之下的合适温度。未示出在冷冻干燥腔室内提供潮湿气氛的装置，其可以来自大气中正常含有的湿气，或通过注射流(含有湿蒸气的气体)或替代增湿装置而人工引入。替代地，湿气可以部分地或全部地直接引入文丘里管装置20中或其下游。
当达到合适的小瓶温度时，压力增高的液态氮1被引入文丘里管装置、该情况中是喷射器20。喷射器20用于两个目的。首先，喷射器20提供了用于冷却腔室内潮湿空气并形成冰雾的及其有效的装置。其次，适当大小的喷射器提供了可在整个冷冻腔室15内提供非常快速冰雾循环的泵送能力。喷射器可同时完成这些功能而不引入难以蒸发或消毒的任何移动部件或其他复杂机构是重大的优点。图中示出喷射器的一种布置，其引入了分配器25和多个搁架或冷却板35，分配器25产生将冰雾抽过整个系统10的负压。还可采用多个喷射器，以及将喷射器10设置在围绕冷冻腔室的其他位置。
在冰雾的形成过程中，可通过腔室的同时或相继的加压来促进成核冰晶分配入每个小瓶。该加压迫使包含冰晶的气体进入每个小瓶。该加压可通过各种装置完成，且可通过在开始形成冰雾之前使用真空泵40来减压冷冻腔室来促进该加压。在排气阀V1关闭时，腔室的自加压能够简单地通过引入蒸发的液态氮1实现。阀V2打开，且真空泵40将气体抽过冷凝腔室45。或者，诸如空气或氮气的其他气体可引入腔室以提高该腔室压力。还可前后采用两种加压方法。此外，伴随引入冰雾的快速压降可用于改善成核现象。
虽然已经参照具体实施例描述了本发明，本发明的多种其他形式和变型对本领域技术人员是明显的。本发明中所附的权利要求书应解释为覆盖在本发明的真实精神和范围内的所有这些明显形式和变型。
Claims (26)
1.一种冷冻干燥的方法，所述方法包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入冷冻干燥腔室，其中可冷凝蒸气在冰雾形成之前或在冰雾形成过程中被引入所述冷冻干燥腔室，并且所述冰雾通过所述低温流体与所述可冷凝蒸气接触而形成。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述文丘里管装置是喷射器。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低温流体选自由液态氮、氧气、空气、氩气以及这些气体的混合物构成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低温流体是液态、蒸气或两相状态。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥具有可冷凝蒸气。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸气被引入所述冷冻干燥腔室，并直接通入所述文丘里管装置或所述文丘里管装置下游。
7.一种在整个冷冻干燥腔室分配低温流体的方法，包括通过文丘里管装置馈送所述低温流体，其中可冷凝蒸气在冰雾形成之前或在冰雾形成过程中被引入所述冷冻干燥腔室，并且所述冰雾通过所述低温流体与所述可冷凝蒸气接触而形成。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述文丘里管装置是喷射器。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述低温流体选自由液态氮、氧气、空气、氩气以及这些气体的混合物构成的组。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述低温流体是液态、蒸气或两相状态。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥具有可冷凝蒸气。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸气被引入所述冷冻干燥腔室，并直接通入所述文丘里管装置或所述文丘里管装置下游。
13.一种在冷冻干燥腔室内形成冰雾的方法，包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入所述冷冻干燥腔室，其中可冷凝蒸气在冰雾形成之前或在冰雾形成过程中被引入所述冷冻干燥腔室，并且所述冰雾通过所述低温流体与所述可冷凝蒸气接触而形成。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述文丘里管装置是喷射器。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述低温流体选自由液态氮、氧气、空气、氩气以及这些气体的混合物构成的组。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述低温流体是液态、蒸气或两相状态。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥具有可冷凝蒸气。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸气被引入所述冷冻干燥腔室，并直接通入所述文丘里管装置或所述文丘里管装置下游。
19.一种提供在冷冻干燥腔室内均匀分散成核冰晶的方法，包括通过文丘里管装置将低温流体馈送入所述冷冻干燥腔室，其中可冷凝蒸气在冰雾形成之前或在冰雾形成过程中被引入所述冷冻干燥腔室，并且所述冰雾通过所述低温流体与湿气接触而形成。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述成核冰晶由可冷凝蒸气形成。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸气是水。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述文丘里管装置是喷射器。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述低温流体选自由液态氮、氧气、空气、氩气以及这些气体的混合物构成的组。
24.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述低温流体是液态、蒸气或两相状态。
25.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥具有可冷凝蒸气。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸气被引入所述冷冻干燥腔室，并直接通入所述文丘里管装置或所述文丘里管装置下游。
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