CN110108097A - 在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的受控成核 - Google Patents

Abstract

一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，其中在冻干机的室中将产品维持在预定温度和压力下，并且在冷凝室的内表面上形成预定体积的冷凝霜，冷凝室独立于产品室并且通过蒸汽口连接至产品室。在冷凝室具有比产品室的压力更大的压力时将蒸汽口打开至产品室会形成气体湍流，该气体湍流将冷凝霜分解成冰晶，所述冰晶迅速进入产品室以用于产品室中的均匀分布，从而形成产品在产品室的不同区域中的均匀和迅速的成核。

Description

在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的 受控成核

分案申请说明

本申请是申请日为2014年9月18日，申请号为201480076298.2，发明名称为“在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的受控成核”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年3月12日申请的、申请号为14/205,802的美国专利申请的优先权，该申请的全部内容在此通过引用被并入本申请。

本申请为于2012年8月13日提交的美国专利申请No.13/572,978的延续部分申请，在此通过引证将该专利申请的整体内容结合于本申请中。

技术领域

本发明涉及一种在冻干循环的冷冻步骤中控制成核的方法，尤其涉及一种在预定成核温度下利用压差冰雾分布以触发冻干装置中所有瓶自发成核的方法。

背景技术

控制在冻干过程或冻干法的冷冻阶段中成核的一般随机过程，以减少完成冻干的必要处理时间并提高成品瓶与瓶之间的产品均匀性，是本技术领域的强烈需求。在典型的制药冻干过程中，许多含有相同水溶液的瓶子被放置在架子上，所述架子通常以受控的速率冷却至低温。每个瓶中的水溶液降温至该溶液热力学冻结温度以下，并保持在过冷亚稳态液体状态直到成核发生。

各瓶的成核温度在从热力学冻结温度附近到一些显著低于热力学冻结温度的数值(比如低大约30℃左右)的范围内随机分布。成核温度的分布会引起瓶与瓶之间冰晶结构以及最后冻干产品物理特性的差异。此外，冻干过程的干燥阶段一定要极度的长，以适应自然随机成核现象产生的冰晶的各种尺寸和结构。

成核是材料在小区域相变的开始。例如，相变可以是从液体中形成晶体。通常与溶液的冷冻相关的结晶过程(即从溶液中形成固态晶体)以成核事件开始，接着是晶体生长。

冰晶本身可以作为过冷水溶液中结冰的成核剂。在已知的“冰雾”方法中，潮湿的冻干机被注入冷气以产生小冰粒的蒸汽悬浮。所述冰粒被运输至瓶中，并在其接触到流体界面时引起成核。

目前所用的“冰雾”方法不能够在受控的时间和温度下控制多个瓶同时成核。换言之，在冷蒸汽引入冻干机时，所有瓶中的成核事件并不是同时地或瞬时地发生。冰晶需要一些时间去进入每个瓶子以引起成核，而传输时间对于处在冻干机中不同位置的瓶子而言很可能是不同的。对于大型工业冻干机，实施冰雾方法要求系统设计做些改变，因为可能需要内部对流设备来协助冰雾在冻干机中更均匀地分布。当冻干机的架子被连续地冷却，第一瓶冻结和最后一瓶冻结之间的时间差会产生瓶与瓶之间的温度差，这会增加冻干产品瓶与瓶之间的不均匀性。

已产生这样的需求，即，需要在冻干装置的所有瓶中产生水溶液的更加迅速和均匀的冻结。本发明的方法满足该需求。

发明内容

在本发明的新的改进方法中，冰雾不是产品室中通过引入冷气而形成的，例如，-196℃液氮冷冻的气体，利用所述产品室内部的湿度依据现有技术来产生悬浮小冰粒。这些现有的方法都会导致增加成核时间，降低冻干机中不同瓶之间产品的均匀性，以及因所需氮气冷却装置而增大的开销和复杂度。

本申请人的在2012年4月29日提交的未决专利申请序列No.13/097,219中公开的相关发明利用产品室与冷凝室之间的压力差来立即分布冰成核籽晶(seeding)，以在冻干产品室中触发受控的冰成核。通过将湿气注入到冷凝室中而在冷凝室中产生成核籽晶。通过释放真空并且将湿气注入到进入冷凝器的空气来注入湿气。注入的湿气在冷凝室中冻结成微小的悬浮冰晶(冰雾)。冷凝压力接近大气压，而产品室处于减小的压力下。随着室之间的隔离阀的打开，冷凝器中的成核籽晶在数秒内被注入到产品室中。成核籽晶均匀分布在超冷却产品之间，从而触发受控的冰成核。

已确定的是，在隔离阀打开过程中，压力的突然改变在冷凝室中形成强的气体湍流。该湍流能够打掉冷凝表面上的任何松散凝结的霜并且将其分解成较大的冰晶。较大的冰晶从冷凝表面脱离并且混合到快速进入产品室的气流中。冰晶的较大尺寸使得它们能够在产品室中持续更长时间并且使得它们在成核过程中更有效。

较大冰晶帮助实现均匀的成核覆盖，并且极大改进受控成核性能，尤其是当产品室对气流有限制(诸如侧板)时，或者当蒸汽口位于架子堆之下或之上时。

之前，成气体形式的悬浮冰雾的体积受到冷凝器体积的限制。通过在冷凝表面上添加密集的霜，冷凝器的物理体积不再构成限制。可容易控制霜的厚度，以在成核过程中在产品室中实现期望的较大冰晶的密度。冷凝霜方法与任何冷凝表面一起操作。另外，可减小冷凝室的尺寸，以增加冷凝器中的气体的速度。

附图说明

图1为用于执行本发明方法的装置的一个实施例的示意图；

图2为连接至带有内部冷凝器的冻干机的用于执行本发明方法的装置的第二实施例的示意图；以及

图3为连接至带有外部冷凝器的冻干机的用于执行本发明方法的装置的第二实施例的示意图。

具体实施方式

如在图1中所示，用于执行本发明方法的装置10包括冻干机12，该冻干机具有用于支撑待冻干产品的瓶的一个或多个架子14。冷凝室16通过具有隔离阀20的蒸汽口18连接至冻干机12，该隔离阀具有处于冷凝室16与冻干机12之间的任何合适的结构。优选地，隔离阀20构建成双向密封真空。

真空泵22通过阀21连接至冷凝室16，该阀位于它们之间并具有任何合适的结构。冷凝室16具有带有任何合适结构的填充阀24以及通风阀27和过滤器28，并且冻干机12具有带有任何合适结构的控制阀25和释放阀26.

作为示例性实例，根据本发明方法的一个实施例的装置10的操作如下：

1.将一个或多个架子14冷却至足以将产品超冷却的用于在水的冻结点之下成核的预先选择的温度(例如-5℃)。

2.保持架子温度，直到所有的产品探针温度变得非常接近架子温度(例如相差0.5℃)。

3.另外保持10至20分钟，用于在所有瓶之间更好的温度均匀性。

4.随着隔离阀20打开，打开阀21，并且打开真空泵22以将冷凝室16和冻干机12中的室13的压力抽吸(pump down)至低的点(例如50托)，该点仍处于水在产品温度下的蒸汽压之上，以防止任何气泡形成。

5.关闭产品室13与冷凝室16之间的隔离阀20，并且关闭阀21。

6.确定冷凝温度已处于其最大的低点，通常为-53℃或-85℃。

7.打开填充阀24，以使用润湿的回填气体将冷凝室16缓慢填充至预定压力，以在冷凝室的内表面上形成期望厚度的冷凝霜。

a.添加至冷凝室16的真实气体类型和湿气可依据使用者偏好来改变，使得存在足够的湿气含量以产生冷凝霜，并且所述气体类型和湿气为本领域技术人员的知识范围内。作为示例性实例，添加至冷凝室16的气体和湿气含量可为带有足量添加湿气的氮气或氩气。

b.喷嘴、加热器和蒸汽(未示出)可例如用作湿气的源。此外，还可在处于真空时向冷凝室16添加湿气。然后在冷凝室16中释放真空以产生与产品室13的压力差。作为示例性实例，可在处于高真空(例如1000mT)时向冷凝室16添加湿气，并且然后可在冷凝室16中缓慢增加压力直到该压力高于产品室13中的压力。

c.可替换地，可在处于大气压或者处于比产品室中的压力(例如50托-300托)更高的另一预定压力时向冷凝室添加湿气。

8.关闭冷凝室16上的填充阀24。

9.打开通风阀27以增加冷凝室16中的压力。

10.打开产品室13(处于低压下)与冷凝室16(处于较高压力下，其中在其内表面上存在冷凝霜)之间的隔离阀20。

a.压力的突然改变在冷凝室中形成强的气体湍流，该气体湍流用于打掉位于冷凝室内表面上的松散凝结的霜并且将其分解成相对大的冰晶，所述冰晶混合到快速进入产品室的气流中，以增加产品室中成核过程的效率。冰晶迅速注入产品室13，在此它们均匀分布在该室上，并且进入所有的瓶中。冰晶用作用于冰晶在过冷溶液中生长的成核点。通过均匀的分布，所有的瓶均在短时间段内成核。所有瓶的成核过程从上而下开始并且在几秒钟内完成。

b.此外，在真空下向冷凝室添加湿气之后还可使得产品室压力与冷凝室压力均衡至减小的压力(例如50托-300托)，并且然后打开冷凝器上的释放或通风阀27以增加冷凝室16中的压力并且将冰晶注入产品室13。

图2示出了连接至带有内部冷凝器104的冻干机102的紧凑型冷凝器(compactcondenser)100，该内部冷凝器并非构建成在其中制造冷凝霜并且需要添加额外的籽晶室和相关硬件。冻干机102包括产品室106，产品室其中具有用于支撑待冻干产品的架子108。

紧凑型冷凝器100包括成核籽晶生成室110，该成核籽晶生成室具有限定霜冷凝表面的一个或多个冷表面112。冷表面112可为用以在紧凑型冷凝器100的成核籽晶生成室110中提供大量的霜冷凝表面的卷(coil)、板、壁或任何合适的形状。湿气注入喷嘴114延伸到成核籽晶生成室110中并且设置有湿气注入或填充阀116。具有过滤器120的通风气体供应管线118通过真空释放或通风阀122连接至成核籽晶生成室110。紧凑型冷凝器100的成核籽晶生成室110通过成核阀124连接至冻干机102。

在操作中，进入成核籽晶生成室110的气流和湿气在同心卷、板、壁的表面或其他表面112上产生冷凝霜。由于紧凑型冷凝器100中的压力大于冻干机102中的压力，因此当成核阀124和通风阀122打开时，在成核籽晶生成室110中形成强的气体湍流，以移除其中卷、板、壁的内表面或其他表面112上的松散凝结的霜，并且将其分解成冰晶，所述冰晶混合到快速进入产品室106中的气流中，以增加产品室中的成核过程的效率。

图3示出了连接至具有外部冷凝器204的冻干机202的紧凑型冷凝器200。紧凑型冷凝器200的结构和操作与图2中示出的紧凑型冷凝器100的相同。

通过将冷凝霜的外部可控的预先形成与突然压力差分布的方法结合，该成核的方法是独特的。这由于大的冰晶而导致迅速的成核事件(需要几秒钟而非几分钟)，无论其用于多大尺寸的系统上。这给予使用者成核的时间和温度的精确控制并且具有以下额外的优点：

1.外部冷凝室中的冷凝霜的预先形成是可控的，以允许容易控制冰晶的形成。

2.压差比也是可以受到控制的，以在几秒钟内优化冰晶在所有瓶上的均匀分布。

3.在真实成核之前不存在产品的局部或批量温度改变，允许成核温度的精确控制。

4.产品室将维持负压，即使在引入冰晶之后。不存在形成正压的危险。

5.本发明可在无需对系统做任何改变的情况下用于带有外部冷凝器和隔离阀的任何尺寸的冻干机。其他方法需要显著的改性或成本。

6.该方法可保证用于药物生产环境应用的密封无菌操作模式。

7.用于冻干应用的均匀成核方法的优点在于所有瓶上的均匀的晶体结构和大的对准的晶体，从而实现简化的初级干燥过程。

8.冷凝室内表面上的冷凝霜的形成使得能够使用带有高冷凝表面积的较小冷凝室并且添加至任何冻干机。冷凝霜相比于悬浮的冰雾而言占据更少的体积。

9.相比于必须恰好在触发成核之前生成的气体形式的悬浮冰雾，冷凝霜更稳定并且可储存更长的时间并且在需要时使用。

10.可精心控制霜形成环境以生成松散凝结的霜，所述霜在使用高冷凝室压力(例如500托)，高体积低速度气流和较温暖冷凝表面温度(例如低于0℃)的压力释放过程中通过气体湍流而分解成冰晶。

11.来自冷凝霜的较大冰晶更为密集，并且在引入到产品室以促进成核过程的过程中比气体形式的冰雾保持冻结的时间更长。

12.可向系统添加更为紧凑的冷凝器，所述系统不具有外部冷凝器或者现有的冷凝器不能实现冷凝霜的构建，或者现有的冷凝器不能实现无菌。可向具有足够尺寸的现有孔口增加冷凝器或者例如通过改变室门增加冷凝器。

通过前述说明，应当容易理解，本发明新颖的方法在冻干机中在处于产品室外部的冷凝室中产生冷凝霜，并且然后由于空气湍流而将冰晶引入产品室中，产品室处于比冷凝室的压力低得多的压力下。该方法在冻干机的不同瓶中产生迅速和均匀的产品成核。

尽管本发明已经通过目前认为最实用和最优选的实施例进行了描述，应当理解，本发明不应局限于已公开的实施例，相反，它旨在涵盖包含在权利要求精神和范围内的各种修改和等同布置。

Claims (13)

1.一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，所述方法包括：

在所述冻干机的室中将所述产品维持在预定温度和压力下；

在冷凝室的内表面上形成预定体积的冷凝霜，所述冷凝室独立于所述产品室并且通过蒸汽口连接至所述产品室；以及

在所述冷凝室具有比所述产品室的压力更大的预定压力时将所述蒸汽口打开至所述产品室会形成气体湍流，所述气体湍流将所述冷凝霜分解成冰晶，所述冰晶迅速进入所述产品室以用于所述产品室中的均匀分布，从而形成所述产品在所述产品室的不同区域中的均匀和迅速的成核，

其中预定润湿的回填气体被引入到所述冷凝室中以产生所述冷凝霜，并且其中当所述冷凝室处于真空时将润湿气体引入所述冷凝室中。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述蒸汽口具有位于所述产品室与所述冷凝室之间的隔离阀，以便打开和关闭所述产品室与所述冷凝室之间的蒸汽流。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，一真空泵连接至所述冷凝室，用于在所述隔离阀打开时选择性地降低所述产品室和所述冷凝室内的压力。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述蒸汽口打开至所述产品室时，所述产品室内的压力为大约50托并且所述冷凝室内的压力大约为大气压。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，当所述蒸汽口打开至所述产品室时，所述产品的温度为大约-5.0℃并且所述冷凝室的温度为小于0℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷凝室具有填充阀，所述填充阀打开以使得所述润湿的回填气体能够被引入到所述冷凝室中以产生所述冷凝霜。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述回填气体为过滤后的环境大气并且具有的湿气含量按体积为大约50-80％。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述回填气体为其中添加有湿气的氮气或氩气。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷凝器的所述内表面由多个内部卷、板或壁限定。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述内壁为卷的构造，以使所述内表面的尺寸最大。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述产品室中的压力低于大气压。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，之后释放所述冷凝室中的所述真空并且使所述冷凝室的压力增大至比所述产品室中的压力更高的压力。

13.根据权利要求1所述的方法，其中，通过打开所述冷凝器上的通风阀，所述冷凝室中的所述真空被释放。