JP5819946B2 - 新規のグルカゴン様ペプチド類似体、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
Xaa7-Q-Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-B
I
または薬学的に許容されるその塩を含む
(式中、
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Qは、以下のリンカー(II)、(III)、または(IV)から選択され、
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成し、
Xは、水素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、または酸素であり、
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Zは、窒素、炭素、酸素、または硫黄であり
Zが窒素、酸素、または硫黄である場合、Wは存在せず、Zが炭素である場合、Wは水素、またはフッ素である。)
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、またはXaa16は、T-Uと連結したリシンである。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa27は、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa26、Xaa34、Xaa35およびXaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、またはXaa26はT-Uと連結したリシンである。
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択される、またはXaa26がグリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、T-Uと連結していない場合、Bは、好ましくは、2〜5個の天然または非天然のアミノ酸からなるペプチドセグメントから選択され、1個のアミノ酸はシステインでなければならず、例えば、限定されないが、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンなどであり、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結されている。
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、
Tは、以下からなる群から選択され、
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在し、
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸である)。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
Xは、水素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、または酸素である。
Dは、Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Bである。
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。またはXaa16は、T-Uと連結したリシンである。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa26、Xaa27、Xaa34、Xaa35およびXaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。またはXaa26はT-Uと連結したリシンである。
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択され、またはXaa26がグリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、T-Uと連結していない場合、Bは、好ましくは、2〜5個の天然または非天然のアミノ酸からなるペプチドセグメントから選択され、1個のアミノ酸はシステインでなければならず、例えば、限定されないが、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンなどであり、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結されている。
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、
または、Tは、以下からなる群から選択され、
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在し
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸である)。
好ましい技術的解決法として、
R3は、水素であり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
好ましい技術的解決法として、Xは、水素、フッ素、またはトリフルオロメチルである。
好ましい技術的解決法として、R1、R2およびR3は、水素もしくはメチルである。
好ましい技術的解決法として、R1 はメチルであり、R2およびR3は、水素である。
好ましい技術的解決法として、R1およびR3 は水素であり、R2はメチルである。
好ましい技術的解決法として、R3はR1と共に5〜8員環を形成し、R2は水素であり、またはR3はR2と共に5〜8員環を形成し、R1は水素である。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルである。
Dは、Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Bである。
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されている。またはXaa16は、T-Uと連結したリシンである。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa27は、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa26、Xaa34、Xaa35およびXaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。またはXaa26はT-Uと連結したリシンである。
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択され、またはXaa26がグリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、T-Uと連結していない場合、Bは、好ましくは、2〜5個の天然または非天然のアミノ酸からなるペプチドセグメントから選択され、1個のアミノ酸はシステインでなければならず、例えば、限定されないが、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンなどであり、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結されている。
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、または、Tは、以下からなる群から選択され、
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在し
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸である)。
好ましい技術的解決法として、R3は、水素である。
好ましい技術的解決法として、Yは、水素、または(C1〜C6)アルキルである。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルである。
Wは、水素、またはフッ素である。
Dは、Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Bである。
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸である。
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。またはXaa16は、T-Uと連結したリシンである。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa26、Xaa27、Xaa34、Xaa35、Xaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。またはXaa26はT-Uと連結したリシンである。
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択される。またはXaa26がグリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、T-Uと連結していない場合、Bは、好ましくは、2〜5個の天然または非天然のアミノ酸からなるペプチドセグメントから選択され、1個のアミノ酸はシステインでなければならず、例えば、限定されないが、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンなどであり、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結されている。
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、
または、Tは、以下からなる群から選択される。
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在する。
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸である)。
好ましい技術的解決法として、R3は、水素であり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成し、
好ましい技術的解決法として、Yは、水素、またはフッ素であり、
好ましい技術的解決法として、Wは、水素、またはフッ素である。
(式中、
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Qは、以下のリンカー(II)、(III)、または(IV)から選択される:
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
Xは、水素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、または酸素である。
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルである。
Zは、窒素、炭素、酸素、または硫黄である。
Zが窒素、酸素、または硫黄である場合、Wは存在しない。Zが炭素である場合、Wは水素、フッ素である。)
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa27、Xaa34、Xaa35およびXaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択される。
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、
または、Tは、以下からなる群から選択される。
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在する。
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸である)。
Xaa7-Q-Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Gly-Xaan-Xaan+1-Xaan+2-Xaan+3-Xaan+4-Cys(PEG)--Xaam-Xaam+1-Xaam+2-Xaam+3-Xaam+4
IX
または薬学的に許容されるその塩を含む
(式中、
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびαメチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Qは、以下のリンカー(II)、(III)または(IV)から選択される:
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである。
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する。
Xは、水素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、または酸素である。
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルである。
Zは、窒素、炭素、酸素、または硫黄である。
Zが窒素、酸素、または硫黄である場合、Wは存在しない。Zが炭素である場合、Wは水素、フッ素である。)
Xaa14は、セリンおよびヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa16は、バリン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa18は、セリン、アルギニンおよびリシンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa22およびXaa23は、グリシン、Aibおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaa26、Xaa27、Xaa34、Xaa35およびXaa36は、グリシン、リシン、アルギニン、ロイシンおよびアスパラギン、Aib(α-アミノイソ酪酸)からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよい。
Xaan、Xaan+1、Xaan+2、Xaan+3、Xaan+4、Xaam、Xaam+1、Xaam+2、Xaam+3、Xaam+4は、すべて一緒になって、天然または非天然のアミノ酸から選択される1個、または2個、または3個または4個のアミノ酸であってよい。言い換えると、Xaan、Xaan+1、Xaan+2、Xaan+3、Xaan+4、Xaam、Xaam+1、Xaam+2、Xaam+3、Xaam+4は、すべて一緒になって、システインと共に、2アミノ酸〜5アミノ酸セグメントおよびモノメトキシポリエチレングリコールマレイミドに連結したシステインを形成する)。
・[Q-リンカー-d8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-a8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-b8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-e8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-e8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-a8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-b8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε 26-[(Nε-ω-カルボキシヘプタデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε 26-[(Nε-ω-カルボキシノナデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-d8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 :
・[Q-リンカー-c8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 :
・[Q-リンカー-a8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 :
・[Q-リンカー-b8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 :
・[Q-リンカー-e8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 :
・[Q-リンカー-f8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2 。
本発明の鍵となるのは、DPP-IVに対する認識部位であるGLP-1のアミノ末端のAla8のアミド結合を、ペプチド結合模倣リンカーと置き換えることである。このペプチド結合模倣リンカーは、模倣の天然ペプチド結合による創薬の古典的手法であり、生物学的ターゲットと相互作用する能力を保持し、同じ生物学的効果を生じるものである(Curr Chem Bio、第12号、292〜296頁、2008年)。同じ原理に基づき、ペプチド結合模倣リンカーの改変GLP-1類似体であれば、同じ生物活性を保持し、インスリン分泌性薬剤として長時間持続する作用を有するはずである。
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン。
張剤のそれぞれ1つは、本発明の代替の実施形態を構成する。医薬組成物における等張剤の使用は、当業者によく知られている。Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995年を参照するのが好都合である。
び/またはウルソデオキシコール酸。
この関係の改変は、非球状の粒子に対して生じる(Edwards DA、Ben-Jebria A、Langer R.Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol、第84巻(2号)(1998年)379〜385頁を参照)。「MMAD」および「MMEAD」という用語は、当技術分野で十分に説明され、既知である(Edwards DA、Ben-Jebria A、Langer Rを参照すると、空気力学的粒子サイズ分布の中央値の測定法が示される。Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles.、 J Appl Physiol、第84巻(2号)(1998年)379〜385頁)。空気力学的質量中央径(MMAD)および空気力学的質量中央有効径(MMEAD)は、交換可能なように使用され、統計パラメータであり、実際の形状、サイズ、または密度に関係なく、肺での沈着能との関連で、エアゾール粒子のサイズを経験的に記載する(Edwards DA、Ben-Jebria A、Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles.、 J Appl Physiol、第84巻(2)(1998年)379〜385頁を参照)。MMADは、空気中での粒子の慣性運動を測定する機器であるインパクターを用いて測定から通常計算される。さらなる実施形態では、製剤は、任意の既知のエアゾール化技術、例えば噴霧化などによりエアゾール化することによって、10μm未満、より好ましくは1〜5μmの間、最も好ましくは1〜3μmの間のMMADのエアゾール粒子を達成することができる。好ましい粒径は、タンパク質が最適に吸収される深肺へ薬物をデリバリーするのに最も効果的なサイズに基づく(Edwards DA、Ben-Jebria A、Langer A、Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles.、 J Appl Physiol、第84巻(2号)(1998年)379〜385頁を参照)。
本発明の改変GLP-1類似体は、一般的にグルコース依存性機序を介して高血糖を正常化することになる。このように、改変GLP-1類似体は、II型真性糖尿病の治療のための主要薬としておよびI型真性糖尿病の治療のための補助薬として有用である。
本発明の改変GLP-1類似体は、鎮静剤としての使用も見出されている。本発明の一態様では、対象に誘惑的または不安を軽減する影響を与えるのに十分な量の改変GLP-1類似体を対象に使用して、結果として中枢神経系または末梢神経系がより活性化される、異常のある哺乳動物の対象を鎮静させる方法が提供される。改変GLP-1類似体は、側脳室内、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与することができる。このような方法は、例えば不安、運動異常症、侵襲、精神病、てんかん、不安発作、ヒステリーおよび睡眠障害などの神経系状態を治療または緩和させるのに有用である。
本発明の改変GLP-1類似体は、手術後の治療に利用することができる。患者に対して手術が実施される約1〜16時間前、患者の手術の間、および患者の手術から約5日間以内の期間の間、患者は、本発明の改変GLP-1類似体を必要とする。
本発明の改変GLP-1類似体は、手術処置後の使用から独立した、インスリン耐性を治療するために利用することができる。インスリン耐性は、細胞表面受容体へのインスリンの結合の低減、または細胞内代謝の変化が原因となり得る。インスリン感受性の低減を特徴とする最初のタイプは通常、インスリン濃度の増加により克服することができる。インスリン反応性の低減を特徴とする第2のタイプは、大量のインスリンでは克服することができない。外傷後のインスリン耐性は、インスリン耐性の程度と比例したインスリンの投与量で克服することができ、よってインスリン感受性の低減により明らかに引き起こされている。
ニスト、MSH(メラニン形成細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン形成細胞凝集ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(サイロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2もしくは3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃阻害性ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト(GIP類似体)、ガストリンおよびガストリン類似体。本発明による化合物を用いた治療はまた、手術と組み合わせることができ、この手術とは、グルコースのレベルおよび/または脂質ホメオスタシスに影響を与える、例えば胃緊縛術または胃バイパス手術などである。
使用する略語:
r.t:室温:
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン:
H2O:水:
CH3CN:アセトニトリル:
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド:
HBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:
Fmoc:9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル:
Boc:tertブチルオキシカルボニル:
OtBu:tertブチルエステル:
tBu:tertブチル:
Trt:トリフェニルメチル:
Pmc:2,2,5,7,8-ペンタメチル-クロマン-6-スルホニル:
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル:
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル:
Mtt:4-メチルトリチル:
Mmt:4-メトキシトリチル:
DCM:ジクロロメタン:
TIS:トリイソプロピルシラン:
TFA:トリフルオロ酢酸:
Et2O:ジエチルエーテル:
NMP:1-メチル-ピロリジン-2-オン:
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール:
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール:
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド。
Q、例えば式IIのものなどは、商業的に入手可能であり、文献において知られており、または当業者が熟知している多様な方法により好都合に調製することができる。式IIの合成のための、報告されている1つの一般的な経路(式中、X、YおよびR3は水素である)をスキーム1に例示する(S.Oishi etc.、J. Chem. Soc.、Perkin Trans.1、2001年、2445頁)。
MBHA樹脂に結合した中間体ペプチドフラグメントは、MBHA樹脂(Applied Biosystems Inc.、ロット#A1A023、0.77mmol/g)を使用して、Applied Biosystems(ABI)460Aペプチドシンセサイザー上での固相ペプチド化学反応により生成することができる。すべてのアミノ酸は、tert-ブチルオキシカルボニル(t-Boc)基がこれらのα-アミノ基を保護している。反応性側鎖を有するものは以下の通り保護する:Arg(Tos); Lys(Cl-Z); Trp(CHO); Glu(CHex); Tyr(Br-Z); Ser(Bzl); Asp(OBzl); Thr(Bzl)。
DMF(5mL)中の5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ヘキサ-3-エン酸(S)スルタム(Tetrahedron、2008年、第64巻、4332頁)(502mg、1mmol)をPDC(二クロム酸ピリジニウム、2.5mmol)に添加し、生成した溶液をrtで64時間撹拌する。この反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムで精製することによって、泡として酸を生成する(425mg、79%)。これをさらなる精製なしに使用する。
ステップA(400mg、0.75mmol)からのジクロロメタン(10mL)中の2S,5R-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-ブタ-1-エニル)-ペンタン二酸2-(S)スルタムを、tert-ブタノール(0.5mL、10当量)、DCC(1.5mmol)およびDMAP(1.5mmol)で処理する。この反応混合物を24時間撹拌してから、ブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムで精製することによって、泡としてtert-ブチルエステルを生成する(425mg、79%)。1H NMR δ 5.33 (m, 1H)、4.54 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.37 (s, 2H)、3.23 (m, 1H)、2.25 (m, 2H)、1.91〜2.14 (m, 4H)、1.67〜1.80 (m, 5H)、1.57 (s, 9H)、1.47 (d, J=7.6Hz, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.14 (s, 3H)。LCMS 574 (M++1)。
ステップBからのtert-ブチルエステル(410mg、0.72mmol)および水性50%H2O2(260mL、3.6mmol)のTHF-H2O(5:1、12mL)中溶液に、0℃で、LiOH(1N、1.44mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌する。pHを5に調整した後で、この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、泡として対応する酸を得る(262mg、95%)。1H NMR δ 5.23 (m, 1H)、4.45 (m, 1H)、3.11 (m, 1H)、2.45 (m, 2H)、2.24 (m, 2H)、1.52 (s, 9H)、1.47 (s, 9H)。LCMS 376 (M++1)。
2-(1-アミノメチル-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-ペンタン二酸5-tert-ブチルエステル1-メチルエステル塩酸塩(Org.Lett.、2003年、第5巻、3887頁)(364mg、1mol)およびBoc2O(260mg、1.2mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、0℃でDIPEA(0.2mL、1.5mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液を添加し、この混合物を室温で6時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈する。この混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてFCにかけて、泡として対応するジエステルを得る(420mg、85%)。1H NMR δ 4.54 (m, 1H)、4.12 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.45 (m, 1H)、3.11 (m, 2H)、2.45 (m, 2H)、2.24 (m, 2H)、1.52 (s, 9H)、1.47 (s, 9H)。LCMS 430 (M++1)、330 (M+1-tert-Bu)。
ステップAからのtert-ブチルエステル(420mg、0.92mmol)のTHF-H2O(5:1、12mL)中溶液に、0℃でLiOH(1N、1.44mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌する。pHを5に調整した後、この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、泡として対応する酸を得る(362mg、92%)。1H NMR δ 4.50 (m, 1H)、4.08 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、3.11 (m, 2H)、2.45 (m, 2H)、2.24 (m, 2H)、1.52 (s, 9H)、1.47 (s, 9H)。LCMS 430 (M++1)、330 (M+1-tert-Bu)。
2S,3S-3-ジベンジルアミノ-1,1,1-トリフルオロ-ブタン-2-オール(Eur. J. Org. Chem. 2004年、1558頁)(3.23g、10mmol)および2,6-ルチジン(1.7g、16mmol)のc-ヘキサン(25mL)中溶液に、-10℃で、トリフル無水物(4.2g、15mmol)を、温度<10℃未満を維持する速度で添加し、反応を1.5時間継続する。この反応混合物を水(25mL)およびc-ヘキサン(50mL)で希釈する。有機層を1N HCl(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、対応するトリフルオロメタンスルホネートを得る(4.34g、96%)。
炭酸カリウム(2.08g、15mmol)を、ステップAからのトリフレート溶液(4.55g、10mmol)、c-ヘキサン(25mL)に添加する。この混合物を65〜70℃で24時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、水(25mL)およびc-ヘキサン(50mL)で希釈し、次いでこの混合物を10分間撹拌する。層を分離し、有機層を1N HCl(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、対応するエステルを得る(5.88g、95%)。
ステップBからの2S-2-(1S,2S-2-ジベンジルアミノ-1-トリフルオロメチル-プロピルアミノ)-ペンタン二酸1-ベンジルエステル5-tert-ブチルエステル(5.4g、9mmol)の溶液の水素付加を、メタノール(50mL)およびPd/C(0.9g)中で、50Psiで24時間行って完了する。触媒を除去するための濾過の後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、ジクロロメタン(25mL)中、Boc20(2.60g、12mmol)で、0℃で処理し、続いてDIPEA(2mL、15mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を添加し、この混合物を室温で6時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈する。この混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてFCにかけて、泡として対応する表題化合物を得る。
メタノール(25mL)中の2S-2-[1S,3S-フルオロ-2-オキソ-3-(トリチル-アミノ)-ブチル]-ペンタン二酸5-ベンジルエステル1-メチルエステル(581mg、1mmol)および10%Pd/C(100mg)を、パーシェーカー50Psi中で6時間水素化する。触媒を、セライトを介した濾過で除去する。濾液を濃縮する。残渣をジオキサン(25mL)中に溶解し、1N NaOH溶液(1.2mL)で処理する。ジオキサン(2mL)中のBoc2O(238mg、1.1mmol)を上記溶液に0℃で添加し、この混合物を室温で6時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈する。この混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をジクロロメタン(10mL)中で溶解し、tert-ブタノール(0.5mL、10当量)、DCC(1.5mmol)およびDMAP(1.5mmol)で処理する。この反応混合物を24時間撹拌してから、ブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムで精製することによって、泡としてtert-ブチルエステルを生成する(315mg、66%)。1H NMR δ 4.81 (m, 1H)、4.63 (m, 1H)、4.38 (br, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.78 (m, 1H)、2.35 (dd, J=12.3, 7.6Hz, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.49 (s, 9H)、1.47 (s, 9H)、1.41 (d, J=7.6Hz, 3H)。LCMS 406 (M++1)、306 (M+1-tert-Bu)。
ステップAからのTHF-H2O(5:1、12mL)中の2S-2-(1S,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フルオロ-2-オキソ-ブチル)-ペンタン二酸5-tert-ブチルエステル1-メチルエステル(260mg、0.65mmol)を0℃でLiOH(1N、1.0mL)に添加し、この混合物を室温で2時間撹拌する。pHを5に調整後、この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、泡として対応する酸を得る(238mg、95%)。1H NMR δ 4.81 (m, 1H)、4.63 (m, 1H)、4.38 (br, 1H)、2.78 (m, 1H)、2.35 (dd, J=12.3, 7.6Hz, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.49 (s, 9H)、1.47 (s, 9H)、1.41 (d, J=7.6Hz, 3H)。LCMS 392 (M++1)、292 (M+1-tert-Bu)。
[Q-リンカー-d8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
[Q-リンカー-a8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1113(M+3H)3+。計算したMS:1113(M+3H)3+。
[Q-リンカー-b8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1119(M+3H)3+。計算したMS:1119(M+3H)3+。
[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
Maldi-Tof MS:3398。計算したMS:3398。
[Q-リンカー-e8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1118(M+3H)3+。計算したMS:1118(M+3H)3+。
[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1127(M+3H)3+。計算したMS:1127(M+3H)3+。
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1268(M+3H)3+。計算したMS:1268(M+3H)3+。
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-e8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1250(M+3H)3+。計算したMS:1250(M+3H)3+。
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1256(M+3H)3+。計算したMS:1256(M+3H)3+。
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-a8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1244(M+3H)3+。計算したMS:1244(M+3H)3+。
N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-b8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1250(M+3H)3+。計算したMS:1250(M+3H)3+。
N-26-[(Nε-ω-カルボキシヘプタデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1239(M+3H)3+。計算したMS:1239(M+3H)3+。
N-26-[(Nε-ω-カルボキシノナデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの合成
LCMS:1249(M+3H)3+。計算したMS:1249(M+3H)3+。
[Q-リンカー-d8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
[Q-リンカー-c8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
[Q-リンカー-a8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
[Q-リンカー-b8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
[Q-リンカー-e8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
[Q-リンカー-f8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2の合成
DPP-IVのインビトロでの安定性
GLP-1(100μL、5nmol/L)、当量の精製された、自家合成したGLP-1類似体を、トリエチルアミンHCl緩衝液(10mmol/L; pH7.4)中で調製した。DPP-IV(5mU、900μL)を添加し、この溶液を37℃でインキュベートした。示された時間点で、100μLをこの反応混合物から除去し、5μLの10%(v/v)TFAの添加により反応を停止させた。各試料を、記載されているMALDI-TOF MSおよびRP-HPLCで分析した。
クローン化されたヒトGLP-1受容体を発現する細胞株内でのcAMPの形成
GLP-1誘導体の効力を実証するため、クローン化されたヒトGLP-1受容体を発現する細胞株内でのcAMPの形成を刺激するこれらの能力を試験した。用量反応曲線からEC50を計算した。
GLP-1類似体の抗高血糖性活性
糖尿病を誘発させたdb/dbマウスを、4つの群(n=5)に分け、16時間絶食させた。生理食塩水溶液、100μg/kgのGLP-1(7-36)アミド、100μg当量/kgの[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドおよび100μg当量/kgのN-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドを腹腔内に注入し、10分後、1g/kgのグルコース溶液を経口的に投与した。-10、0、10、20、30、60、90、120および180分後、血液試料を取り、血糖値を測定した。GLP-1(7-36)アミド、[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドおよびN-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドの血糖増加を阻害する作用を血糖値と時間(0〜180分)の曲線下の領域を計算することによって比較した。GLP-1(7-36)アミド基のAUCは、25165±4463mg-min/dlであった。これは、生理食塩水溶液群(34864+4774mg.min/dl)より27.8%低減している値である。しかし、[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドおよびN-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドは、それぞれ14470+5700mg-min/dlおよび17520+2484mg-min/dlである(すなわち58.5%および49.7%それぞれ減少)。これらの結果は、[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチドおよびN-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチドは、GLP-1(7-36)アミドと比較して、血糖値を阻害するための活性が大いに増強していることを示している。
Claims (18)
- 式VのGLP-1類似体
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成し、
Xは、水素、フッ素、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルであり、
Dは、
Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Bであり、
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Xaa14は、セリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa16は、バリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa18は、セリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa22は、グリシンおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa23は、グルタミンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa26は、リシンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、またはXaa26はT-Uと連結したリシンであり、
Tは、γ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸およびHOOC(CH2)nCOOHからなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27であり、
または、Tは以下からなる群から選択され
Uは、Tがγ-グルタミン酸、β-アラニン、γ-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミ
ノ酸である場合のみ、またはTが以下からなる群から選択される場合のみ存在し
Uは、炭素長8〜20の脂肪酸であり、
Xaa27は、グルタミン酸である天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa34は、リシンおよびアルギニンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Xaa35は、グリシンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Xaa36は、アルギニンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Bは、グリシン、末端アミノ酸のアミド形態または遊離酸を表すNH2およびOHからなる群から選択され、
またはXaa26がリシンである天然または非天然に存在するアミノ酸である場合、Bは、2〜5個の天然または非天然のアミノ酸からなるペプチドセグメントであって、1個のアミノ酸はシステインでなければならない)。 - Xaa26が、リシンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、Bが、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンから選択され、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結している、請求項1に記載のGLP-1類似体。
- Xが水素、フッ素またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載のGLP-1類似体。
- R1、R2およびR3が水素またはメチルである、請求項1に記載のGLP-1類似体。
- R1がメチルであり、R2およびR3が水素である、請求項1に記載のGLP-1類似体。
- R1およびR3が水素であり、R2がメチルである請求項1に記載のGLP-1類似体。
- R3が、R1と共に5〜8員環を形成し、R2が水素であり、またはR3が、R2と共に5〜8員環を形成し、R1が水素である、請求項1に記載のGLP-1類似体。
- 式VIIのGLP-1類似体
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成し、
Yは、水素、ヒドロキシル、フッ素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Wは、水素、またはフッ素であり、
Dは、Gly-Thr-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Bであり、
Xaa7は、L-His、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、およびα-メチル-ヒスチジンからなる群から選択される天然または非天然アミノ酸であり、
Xaa14は、セリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa16は、バリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa18は、セリンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa22は、グリシンおよびグルタミン酸からなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa23は、グルタミンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa26は、リシンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa27は、グルタミン酸である天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されていてもよく、
Xaa34は、リシンおよびアルギニンからなる群から選択される天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Xaa35は、グリシンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Xaa36は、アルギニンである天然または非天然に存在するアミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のうちの1つまたは複数は、1つまたは複数のアルキル基で場合によって置換されてもよく、
Bは、システイン-セリン-グリシンまたはシステイン-アラニンから選択され、モノメトキシポリエチレングリコールマレイミドが、システインに連結している)。 - R3は、水素であり、またはR1もしくはR2と共に5〜8員環を形成する請求項8に記載のGLP-1類似体。
- Yは水素、またはフッ素である請求項8又は9に記載のGLP-1類似体。
- Wは水素、またはフッ素である請求項8又は9に記載のGLP-1類似体。
- 以下から選択される、化合物
・[Q-リンカー-d8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-a8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-b8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-c8,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-e8-9,Glu22]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-e8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-a8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[γ-L-グルタミル(N-α-ヘキサデカノイル)]-[Q-リンカー-b8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[(Nε-ω-カルボキシヘプタデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・N-ε26-[(Nε-ω-カルボキシノナデカノイル)]-[Q-リンカー-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド:
・[Q-リンカー-d8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2:
・[Q-リンカー-c8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2:
・[Q-リンカー-a8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2:
・[Q-リンカー-b8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2:
・[Q-リンカー-e8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2:
・[Q-リンカー-f8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 非経口投与に適した、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物の使用。
- 高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、症候群X、異脂肪血症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の循環器の障害、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良および胃潰瘍の治療または予防のための薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物の使用。
- 2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物の使用。
- 摂食を減少させる、β-細胞アポトーシスを減少させる、β-細胞機能およびβ-細胞集団を増加させる、および/またはβ-細胞のグルコース感受性を回復させるための薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物の使用。
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