JP5819578B2 - 病気に関連するタンパク質のレベルを減少させる方法 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物における蓄積したタンパク質の減少に関する。特に、本発明は、哺乳動物におけるアミロイドベータペプチドの減少に関し、その他のタンパク質の蓄積に関連する病気、例えばハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病、タウ病変、筋萎縮側索硬化症などに適用可能である。
タンパク質産物の蓄積に関連する病気が多数存在する。例えばアルツハイマー病は、アミロイドベータペプチドの蓄積に関連する。ハンチントン病は、ハンチンチンタンパク質のポリグルタミンを含む凝集体の蓄積に関連する。家族性パーキンソン病は、アルファ−シヌクレインの凝集体に関連する。プリオン病は、プリオンタンパク質(PrP)の凝集体に関連する。筋萎縮側索硬化症は、突然変異スーパーオキシドジスムターゼ(SOD1)タンパク質の蓄積に関連する。現状では、これらの病気の有効な治療または予防措置はない。一般的な見解に反して、発明者は新たに、前記病気の治療には高脂肪/低炭水化物の(ケトン体生成)食物が有効であると予想されることを見出した。
アルツハイマー病(AD)は、主として高齢者を襲う進行性の神経変性障害である。ADは非常に蔓延しており、75〜84歳の47%もの人々に影響を及ぼしている(Evans等,Jama,1989,262:2551〜6)。ADの臨床経過は、典型的には70歳代または80歳代で発症し、記憶、言語および空間能力の障害を特徴とし、これらはいずれも病気の進行と共に悪化する。ADは、不安やうつ病のような行動上の症状を伴うことが多い。ADは、病理学的には、老人斑の蓄積、異栄養性の軸索突起、神経原線維変化、加えて、総体的な構造変化、例えば海馬、基底核およびその他の領域におけるニューロンの損失を特徴とする。有効な治療法はなく、この病気は常に死ぬまで進行し続ける。
数人の著者が、ADとAβの蓄積の原因は食事の要因にあるとしている。具体的には、高脂肪の食物は、ADを発症させる危険を高めるとして再三関連が示されているが、一方で、低脂肪の食物は、予防効果があるであると提唱されている(Grant,Alz,Dis.Rev.,1997,42〜55;Kalmijn等,Ann Neurol,1997,42:776〜82)。例えば、Kalmijn等は、オランダのロッテルダムの居住者5,386人の食習慣を試験し、以下のように述べている:「年齢、性別、教育およびエネルギー摂取量の調節を行った後に、以下の栄養素の高摂取量は、認知症の危険の増加に関連していた:脂肪の総量(RR=2.4[1.1〜5.2])、飽和脂肪の総量(RR=1.9[0.9〜4.0])、および、コレステロールの総量(RR=1.7[0.9〜3.2])。この研究から、飽和脂肪およびコレステロールの高い摂取量は、認知症の危険を高めるが、それに対して、魚類の消費は、この危険を減少させる可能性があることが示される」。(Kalmijn等,Ann Neurol,1997,42:776〜82)。この関連は、その他の人口統計的研究でも裏付けられているようである。例えば、Morris等は、65歳より高い年齢の815人の被検者の食習慣、および、その後の認知症の発症と相関性を有する主要栄養素の摂取を研究している。これらの著者は、飽和脂肪の摂取は、認知症の危険を高める可能性があると結論付けている(Morris等,Arch Neurol,2003,60:194〜200)。
ラットにおける研究は、高脂肪の食物の消費量と、低い認知能力とを関連づけている。一連の研究において、ラットに飽和脂肪と多価不飽和脂肪の両方が豊富な食物を給餌し、数種の試験によって認知能力を測定した。脂肪の摂取量が食事の20重量%より多い場合、ラットは、オルトン(Olton)の放射状のアミ迷路(ami maze)、条件付の連合学習と変動時間間隔の非空間的試験、遅延交代反応(VIDA)試験、ルール学習試験、および、記憶機能などの多種多様な作業においてより有意に低い性能を示した。動物に、低脂肪の食事(4.5重量%の脂肪)か、または、高脂肪の食事(20重量%の脂肪)のいずれかを給餌した。高脂肪の食物は、これらの試験全てにおいて評価が低く、全般的な認知機能の低下を示した(WinocurおよびGreenwood,Behav Brain Res,1999,101:153〜61)。
パーキンソン病(PD)は、60歳を超える人において100人中1人の割合で罹患している一般的な神経変性疾患であり、米国における発病平均年齢は60歳である。臨床的には、PDは、手足の静止時振戦(すなわち、安静時に手足が震えること)、動作の遅さ(運動緩慢)、手足または胴体の固さ(硬直、受動運動に対する抵抗の増加)、および、バランスの悪さ(姿勢の不安定)を特徴とする。病理学的には、PDは、ドーパミン作動性ニューロン内のレヴィー小体と呼ばれる細胞質封入体の堆積を特徴とする。これらの封入体は、主として、PARK1遺伝子の生成物である、タンパク質のアルファ−シヌクレインで構成される。ADと同様に、アルファ−シヌクレインの蓄積が、この病気の少なくともいくつかの形態の原因となると考えられる(Taylor等,Science,2002,296:1991〜5)。PDの有効な治療はない。
ポリグルタミンをコードするDNA領域の拡張によって引き起こされる変性性の神経障害がいくつかある。このクラスの病気としては、ハンチントン病(HD;ハンチンチン)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA;アンドロゲン受容体)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA;アトロフィン−1)、および、多数の脊髄小脳変性症(SCA;アタキシン)が挙げられる。これらの障害それぞれにおいて、反復CAGヌクレオチドのゲノム領域が拡張するようになり、ポリグルタミンまたはポリQと称されるアミノ酸のグルタミン(Q)反復の長い伸張を含むタンパク質が生産されるようになる(MichalikおよびVan Broeckhoven,Hum Mol Genet,2003,12 Spec No2:R173〜86)。
神経変性疾患にはいくつかの形態があり、例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、および、致死性家族性不眠症などのプリオン病がある。臨床的には、プリオン病は、認知症、無秩序な運動、運動失調、および、不眠のような症状の大きな変動を示す。病理学的には、プリオン病は、プリオンタンパク質(PrP)を含むアミロイド物質の蓄積特徴とするという点で類似している。その他の病理学的特徴としては、海綿状の空胞形成、神経膠症、および、ニューロンの損失が挙げられる。PrPの蓄積は、正常な形態(PrPc)が、異常な形態(PrPsc)に変換することによると考えられる。興味深いことに、異常なPrPscは、正常なPrPcタンパク質を、異常な凝集したPrPscの形態に変換することが可能であると考えられている。多くの提唱されているプリオン病の感染経路は、この驚くべきPrPscのPrPcを突然変異体の形態に変換する能力による。その他のタンパク質凝集による病気とは異なり、プリオンは、種を超えて経口感染可能であると考えられており、例えば、牛海綿状脳症(狂牛病)は、汚染された肉を消費することによってヒトに感染すると考えられている(概説としては、Taylor等,Science,2002,296:1991〜5を参照)。プリオン病の治療はみつかっていない。
プリオン病と同様に、タウ病変と称される多数の状態がある。このような状態としては、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、および、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群が挙げられる。これらの障害はそれぞれ、ニューロン内に線維化したタウを含む封入体に関連する。このようなタウ線維は、ADのようなその他の変性性の障害でも観察されている。前頭側頭認知症においてタウの原因的な役割が直接関与しており、ここで、タウ遺伝子における突然変異によりタウタンパク質の凝集が生じ、病気が発症する(Taylor等,Science,2002,296:1991〜5)。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、急速に進行する常に死に至る運動ニューロンを攻撃する神経疾患である。臨床的には、ALSは、様々な次第に悪化する症状を有する筋衰弱を引き起こす。運動ニューロン機能の欠陥により、ALS患者は、移動、嚥下(嚥下困難)、および、話すこと(構音障害)が困難である。上位運動ニューロンの変性は、固く硬直した筋肉(痙縮)、および、反射の増大(反射異常亢進)、例えば過剰に活動する咽頭反射などから明らかである。下位運動ニューロンの変性としては、筋衰弱および萎縮、痙攣、ならびに単収縮(線維束性収縮)が挙げられる。最終的には、全ての随意筋が影響を受け、患者は腕、脚および体を動かすことができなくなる。さらに横隔膜および胸壁の筋肉も影響を受け、最終的に患者は人工呼吸器なしで呼吸することができなくなる。ALSに罹ったほとんどの人々は、通常、症状が発病してから3〜5年間以内に呼吸不全によって死亡する。
ケトン食療法は、カロリーを減少させることなく飢餓状態を模擬するように開発され、この療法は、ヒトにおけるてんかんを治療するために利用されてきた。てんかんを治療するのにケトン食療法を使用することに関する論理的説明は、絶食すると発作が減少するという紀元前5世紀まで遡る長期にわたる観察記録に基づく(概説としては、Lefevre and Aronson,Pediatrics,2000,105:E46を参照)。1920年代、ケトン食療法は、被検者において、血清ケトン体(β−ヒドロキシブチラート、アセトアセタート、および、アセトン)が高濃度で測定されるケトン症を長期間維持することによって、飢餓または絶食状態を模擬するように開発された。このような食餌療法は、炭水化物およびタンパク質を極めて少量しか含まず、カロリーのおよそ90%を脂肪から供給されるように考案された。低炭水化物および低タンパク質含量は、インスリンシグナル伝達を大いに減少させ、その結果、高レベルの脂肪酸の利用、および、ケトン体生産を誘導し、これは、ケトン食療法の顕著な特徴である。
発明の概要
本発明は、哺乳動物の脳におけるタンパク質凝集を減少させる方法に関する。この方法は、哺乳動物において、ケトン症またはケトン体生成の状態が所定期間引き起こされるように、ケトン体生成による治療を施すことを含む。このような治療は、哺乳動物の脳におけるタンパク質凝集を実質的に減少させることができる。さらに好ましい実施態様において、脳またはニューロンにおけるタンパク質凝集は、重量に基づき測定したところ、前処理の値に比べて、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%減少し、5%ずつの増加量で、100%まで減少する。一般的な絶食時の値より高い血清ケトン体濃度が保持される場合、ケトン症またはケトン体生成状態が達成される。典型的なヒトにおいて、一般的な絶食時の血清中のベータ−ヒドロキシブチラート(BHB)の範囲は、0.01mM〜0.2mMである。それゆえに、ケトン症またはケトン体生成の状態は、0.2mM、0.3mM、または、0.4mMより大きい血清BHB濃度とみなすことができ、特に好ましくは、1時間またはそれより長い期間継続する。
図面の簡単な説明
図1aは、実施例1で説明されたアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおけるケトン食療法の作用を説明する。標準的な食物は灰色のバーとして示され、ケトン食療法は、白色のバーとして示され、エラーバーは標準誤差を示す。β−ヒドロキシブチラートの血清中濃度は、mMで示される。「日」は、食物の変化からの時間を日数で示している。β−ヒドロキシブチラートの血清中濃度は食物変更の開始時に有意に高く、ケトン体生成の食事を摂取した動物の体重は減少した。体重減少を少なくし、栄養補給を改善するために、第二週の間は少量の標準的な食事にF3666を混合し、その後除去したところ、ケトン濃度が増加した。
発明の詳細な記述
発明者は新たに、脂質代謝とタンパク質代謝の双方に対する減少したインスリンシグナル伝達の作用が、細胞におけるタンパク質の蓄積の治療および予防、および、それに関連する病気の治療において有用な可能性があるという見解を得た。
本発明の第二の方法は、食物中の代謝可能な炭水化物を制限ことによるアルツハイマー病の治療または予防を対象とする。本発明によれば、代謝可能な炭水化物の量は、1日あたり摂取される量が約55グラム以下である場合、制限されたとみなされる。好ましくは、代謝可能な炭水化物の摂取された量が約30グラム以下である。最も好ましくは、代謝可能な炭水化物の摂取された量が約10グラム以下である。
1.本発明は、凝集したタンパク質のレベルの減少に関するが、US2004/0058873は、不明瞭なメカニズムによるアルツハイマー病の治療に関する。ADにおけるAβペプチドの毒性に関しては答えがないままであり、Esmond等によれば、それらの治療によってAβレベルが減少するのかどうかは不明確である。その上、Aβレベルの減少が確実にADを治療し得るのかは不明確である。それに対して、本発明は、細胞におけるタンパク質凝集の減少を対象とする。
本発明はまた、アルツハイマー病に罹った患者の精神作用を改善する方法に関し、本方法は、前記患者に、患者のインスリン感受性を高める物質の有効量を投与することを含む。
ヒトの場合、本発明は、炭水化物レベルを総カロリーの20パーセント未満に制限することが必要であると予想される。例えば、1日2000カロリーの食物を摂取する個体の場合、炭水化物から誘導してもよいカロリーは1日400カロリー未満である(炭水化物1グラム=4カロリー);それゆえに、1日100グラムより少ない炭水化物が消費されると予想される。より理想的には、1日50グラム未満、および、さらにより好ましくは、1日10グラム未満である。前記哺乳動物をケトン症に維持するためには、食物組成の変動が必要であると予想される。例えば、ケトン症を維持するために、時間が経過するに連れて次第に多くの炭水化物を制限してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することであり、本発明を限定することは目的としない。
実施例1
ここで我々は、ADのトランスジェニックマウスモデル、APP/V717Iにおける極めて低い炭水化物/高脂肪のケトン食療法の作用を試験した(Moechars等,JBiol Chem,1999,274:6483〜92)。16匹のAPP/V717Iマウスを標準的な食事で3ヶ月飼育し、次に、その半分を低炭水化物/高脂肪の食事バイオサーブ(Bio Serv)F3666に切り換え(脂肪:炭水化物、タンパク質が6:1の比率(バイオ−サーブ社(Bio−Serv Inc.)))、残りの8匹のマウスは標準的な食物(RM−クラバー(RM−Klaver))を継続した。
細胞ベースの分析を用いて、ケトン体生成の状態、低いグルコースレベルおよび低い増殖因子レベルが、毒性タンパク質レベルを減少させることができることを示す。ポリQ緑色蛍光タンパク質(ポリQ::GFP)導入遺伝子を発現する分化した誘導型PC12細胞を、一般的な増殖条件、および、ケトン体生成の条件下での可視化されたポリQ::GFPタンパク質封入体の形成に関して試験した。細胞を、豊富なグルコースと増殖因子を含む標準的な組織培地を用いて10cmプレートで平板培養した。このような培地の例としては、ダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM)(1×)液(高いグルコース含量)が挙げられ;このような培地は、4500g/L(25mM)グルコースを含み、増殖因子が豊富なウシ胎児血清(インスリン/IGF−1が1nMより多い)が添加されている。細胞でポリQ::GFPタンパク質を発現させ、封入体を形成させた。封入体が形成された後、プレートの半分を一般的な培地中で維持し、同時に、残りの半分をケトン体生成の培地に晒した(低いグルコース含量、および、低い増殖因子含量)。ケトン体生成の培地の例としては、最小必須培地(MEM)液体(ライフ・テクノロジーズ社(Life Technologies Inc.))が挙げられ;このような培地は、1000mg/L(5.56mM)グルコースを含むが増殖因子を含まない。従って、グルコース含量が5.56mM未満の培地は、低いグルコース含量であり、ケトン体生成可能とみなすことができる。インスリンのような増殖因子は、ケトン体生成の酵素の活性を阻害することがわかっている。例えば、1nMより大きいインスリン濃度は、ケトン体生成において主要な酵素の発現を阻害することが見出された(Nadal等,Biochem J,2002,366:289〜97)。従って、ケトン体生成の培地は、インスリンのような増殖因子が1nM未満の培地とみなすことができる。このような差異を有する培地で細胞を一晩増殖し、蛍光顕微鏡を用いて凝集を計算した。ケトン体生成の培地は、凝集を阻害し、ポリQ::GFPのレベルを減少させることが見出された。
突然変異ポリQを含む導入遺伝子を有するマウスを用いて、短期のケトン食療法により、インビボでのポリグルタミンの病因が減少することを示した。ポリQコード領域を含むハンチンチンタンパク質のエキソン1を発現する導入遺伝子を有するマウスは、進行性の運動機能障害、ニューロンの封入体、および、HDに典型的な神経病理を発症させた。このようなトランスジェニック動物を、典型的に運動機能障害の徴候を示し始める年齢になるまで一般的な高い炭水化物のげっ歯類用の食物で飼育した。この段階で、マウスの半分がケトン体生成の食物に切り替えられ(実施例1で説明された通り)、同時に残りの半分が一般的な食物を継続した。各群のマウスを、それらのそれぞれの食物で30日間維持した。このような処理の最後に、各群のマウスを運動機能に関して回転ロッドを用いて試験した。運動試験が完了した後、動物の脳をニューロンの封入体の存在と程度に関して試験した。ケトン体生成の食事が給餌されたマウスは、より長い期間運動ロッドで活動し、これは、運動機能の有意な回復を反映しており、ポリQを含む凝集体の量および程度の減少を示した。
Claims (7)
- 哺乳動物の脳におけるアミロイドβ凝集を減少させることを含む治療方法に使用する、哺乳動物において脂肪酸の酸化を高めるための及びケトン体生成の状態を引き起こすための組成物であって、炭水化物、タンパク質、及び脂肪を含み、ここで炭水化物が総カロリーの10%未満を与える量で含まれる、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、炭水化物が総カロリーの2%未満を与える量で含まれる、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、炭水化物が総カロリーの1%未満を与える量で含まれる、組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物であって、
ここで前記ケトン体生成の状態は、血清ケトン濃度を、1時間またはそれより長い期間、0.2mM、0.3mM、0.4mMを超えるか、またはそれより高く維持することを含む、組成物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療方法がさらに身体トレーニング療法を含む、組成物。
- 前記身体トレーニング療法が、20分間より長い期間、VO2maxまたは最大心拍数のいずれかが50%を超える活動量であることを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記アミロイドβ凝集を減少させることを含む治療方法が、アミロイドβの凝集体形成を阻害するか、または、神経保護作用を有する第二の化合物を投与することをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物であって、
ここで前記第二の化合物が、システアミン、ミノサイクリン、エイコサペンタエン酸エチル、および、リルゾールからなる群より選択される、組成物。
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