JP5819417B2 - アッセイ試薬として使用するための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般にアッセイにおけるシグナル生成成分として有用な組成物に関する。
本発明の1つの実施態様は、シグナル生成システム(signal producing system)(sps)のメンバー及び合成コポリマーのコーティングを含む固体支持体を含む組成物である。合成コポリマーは、反応性官能基又は誘導体化反応性官能基を含むペンダント部分を含む第1の共重合モノマー、並びに少なくとも1個の炭素原子及び少なくとも2個のヘテロ原子を含むペンダント部分を含む第2の共重合モノマーを含む。幾つかの実施態様において、反応性官能基又は誘導体化反応性官能基を含むペンダント部分は、アルデヒド又はアルデヒド誘導体を含むペンダント部分である。
[式中、Dは、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである);
(ii) 下記式:
(式中、wは、2〜4である)で示される基;又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z
(式中、
Aは、O又はNR1(ここで、R1は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
nは、1〜10であり;
Gは、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、1〜6個の炭素原子のアルキルである);COOH若しくはその誘導体;NR1(ここで、R1は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルであり、そしてnは、1〜10である);OH;又は特異的結合対のメンバーであり;
Xは、O又はNR2(ここで、R2は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
Yは、−(CH2O)m−(ここで、mは、1〜1500である);又は>N+(R3R4)(ここで、R3及びR4は、独立にH又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
pは、0〜10であるが、Yが>N+(R3R4)であるとき少なくとも1であり;
qは、0又は1であり;
rは、0〜10であるが、Yが>N+(R3R4)であるとき少なくとも1であり;そして
Zは、SO3 −;1〜6個の炭素原子のアルキル;−(CHOH)t(CH2)uCH3(ここで、tは、1〜5であり、そしてuは、0〜10である)である)であり;
R5、R6及びR7は、独立にH又は1〜6個の炭素原子のアルキルであり;そして
x及びyは、独立に1〜1000である]を有する。
この組合せは、複合体を形成することになる、分析対象への又は第2のsbpメンバーへのsbpメンバーの結合の条件に付される。spsメンバーが活性化され、そして複合体の量が検出される。複合体の量は、試料中の分析対象の存在及び量の一方又は両方と関連している。
[式中、
Aは、O又はNR1(ここで、R1は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
nは、1〜10であり;
G’は、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、1〜6個の炭素原子のアルキルである);特異的結合対のメンバーであり;
D’は、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである);
(ii) 下記式:
(式中、wは、2〜4である)で示される基;又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、O又はNR2(ここで、R2は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
Yは、−(CH2O)m−(ここで、mは、1〜1500である);又は>N+(R3R4)(ここで、R3及びR4は、独立にH又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
pは、0〜10であるが、Yが>N+(R3R4)であるとき少なくとも1であり;
qは、0又は1であり;
rは、0〜10であるが、Yが>N+(R3R4)であるとき少なくとも1であり;そして
Z’は、SO3 −;又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
R5、R6及びR7は、独立にH又は1〜6個の炭素原子のアルキルであり;そして
x及びyは、独立に1〜約1000である]で示されるコポリマーである。
組成物
幾つかの実施態様において、本組成物のコポリマーは、コポリマーのモノマー単位の1つが、対象の分子(例えば、粒子及びsbpメンバーなど)への結合のための反応性官能基を含み、そしてコポリマーのモノマー単位のもう1つは、生じるコポリマーが親水性になるように官能基化されている、ランダムコポリマーである。幾つかの実施態様において、このコポリマーは、例えば、2種の異なるモノマー単位、又は3種の異なるモノマー単位、又は4種の異なるモノマー単位、又は5種の異なるモノマー単位を含む。幾つかの実施態様において、第1のモノマー単位は、反応性官能基又は反応性官能基の誘導体を含む。第2のモノマー単位は、親水性部分を含む。幾つかの実施態様において、別のモノマーの反応性官能基又は反応性官能基の誘導体とは異なる反応性官能基又は反応性官能基の誘導体を含むか、あるいは別のモノマーの親水性部分とは異なる親水性部分を含む、更なるモノマー(例えば、第3、第4及び第5のモノマー)を利用することができる。
−C(O)−A−(CH2)n−G
[式中、
Aは、O又はNR1であり、そしてここで、R1は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;
nは、例えば、1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であり;そして
Gは、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、例えば、1〜6個、又は1〜5個、又は1〜4個、又は1〜3個、又は1〜2個、又は2〜6個、又は2〜5個、又は2〜4個、又は2〜3個、又は3〜6個、又は3〜5個、又は3〜4個、又は4〜6個、又は4〜5個、又は5〜6個の炭素原子のアルキルである);COOH、又は例えば、エステル若しくはアミドのようなその誘導体;NR1(ここで、R1は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルである);特異的結合対のメンバーである]で示される。
(i) −COOR10[ここで、R10は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである];
(ii) 下記式:
[式中、wは、2〜4、又は2〜3、又は3〜4、又は2、又は3、又は4である];又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z
[式中、
Xは、O又はNR2であり、そしてここで、R2は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;
Yは、−(CH2O)m−(ここで、mは、例えば、1〜100、又は2〜100、又は3〜100、又は4〜100、又は1〜90、又は1〜80、又は1〜70、又は1〜60、又は1〜50、又は1〜40、又は1〜30、又は1〜20、又は1〜10、又は1〜5、又は5〜100、又は5〜90、又は5〜80、又は5〜70、又は5〜60、又は5〜50、又は5〜40、又は5〜30、又は5〜20、又は5〜10、又は10〜100、又は10〜90、又は10〜80、又は10〜70、又は10〜60、又は10〜50、又は10〜40、又は10〜30、又は10〜20である);又は>N+(R3R4)(ここで、R3及びR4は、独立にH、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
pは、例えば、0〜10、又は0〜9、又は0〜8、又は0〜7、又は0〜6、又は0〜5、又は0〜4、又は0〜3、又は0〜2、又は0〜1、又は1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であって、Yが、>N+(R3R4)であるとき、少なくとも1であり;
qは、0又は1であり;
rは、例えば、0〜10、又は0〜9、又は0〜8、又は0〜7、又は0〜6、又は0〜5、又は0〜4、又は0〜3、又は0〜2、又は0〜1、又は1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であって、Yが、>N+(R3R4)であるとき、少なくとも1であり;
Zは、SO3 −;例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキル;又は−(CHOH)t(CH2)uCH3(ここで、tは、例えば、1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜5であり、そしてuは、例えば、0〜10、又は0〜9、又は0〜8、又は0〜7、又は0〜6、又は0〜5、又は0〜4、又は0〜3、又は0〜2、又は0〜1、又は1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10である)である]。
以下の考察は、実例として挙げられ特に限定されない。本組成物は、粒子試薬を利用する任意のアッセイにおいて利用できる。本組成物は、非被覆粒子が疎水性表面を有するポリマー被覆粒子を利用するアッセイに特に応用される。このアッセイは、アッセイ成分又は生成物の分離もなしに(均一系)又は分離を伴って(不均一系)のいずれかで実施できる。不均一系アッセイは、通常1つ以上の分離工程を伴い、競合法であっても非競合法であってもよい。
上記のとおり、本発明の実施態様は、試料中の分析対象の存在及び量の1つ以上を決定する方法である。分析対象は、検出及び/又は定量すべき、対象の物質又は化合物又は組成物である。分析対象は、例えば、薬物、代謝物、殺虫剤及び汚染物質を包含する。代表的分析対象は、特に限定されないが実例として、アルカロイド、ステロイド、ラクタム、アミノアルキルベンゼン、ベンズヘテロサイクリック(benzheterocyclics)、プリン、マリファナから誘導される薬物、ホルモン、タンパク質を包含するポリペプチド、免疫抑制物質、ビタミン、プロスタグランジン、三環系抗うつ薬、抗悪性腫瘍薬、ヌクレオシド及びヌクレオチド(ポリヌクレオシド及びポリヌクレオチドを包含する)、種々の個別の薬物(メタドン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、リドカイン、プロカインアミド、アセチルプロカインアミド、プロプラノロール、グリセオフルビン、バルプロ酸、ブチロフェノン、抗ヒスタミン、クロラムフェニコール、抗コリン作動性薬物を包含する)、並びに上記全ての代謝物及び誘導体を包含する。また包含されるものは、病態に関連する代謝物、アミノグリコシド(ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、及びアミカシンなど)、及び殺虫剤(例えば、ポリハロゲン化ビフェニル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、カルバメート及びポリハロゲン化スルフェンアミドなど)並びにこれらの代謝物及び誘導体である。分析対象という用語はまた、ポリペプチド及びタンパク質、多糖及び核酸の2種以上の組合せを包含する。このような組合せは、例えば、細菌、ウイルス、染色体、遺伝子、ミトコンドリア、核及び細胞膜の成分を包含する。タンパク質分析対象は、例えば、イムノグロブリン、サイトカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、栄養マーカー及び組織特異的抗原を包含する。このようなタンパク質は、特に限定されないが実例として、プロタミン、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、T細胞受容体、プロテオグリカン、HLA、未分類タンパク質、例えば、ソマトトロピン、プロラクチン、インスリン、ペプシン、ヒト血漿中に見い出されたタンパク質、血液凝固因子、タンパク質ホルモン(例えば、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体刺激ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドドロピンなど)、組織ホルモン、サイトカイン、癌抗原(例えば、PSA、CEA、α−フェトプロテイン、酸ホスファターゼ、CA19.9、CA15.3及びCA125など)、組織特異的抗原(例えば、アルカリホスファターゼ、ミオグロビン、CPK−MB及びカルシトニンなど)、及びペプチドホルモンを包含する。他の対象のポリマー材料は、ムコ多糖及び多糖である。上記のとおり、分析対象という用語は、例えば、m−RNA、r−RNA、t−RNA、DNA及びDNA−RNA二本鎖のような、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチド分析対象を更に包含する。
[式中、
Dは、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである);
(ii) 下記式:
(式中、wは、上記と同義である)で示される基;又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z
(式中、
A、R1、n、G、R8、X、R2、Y、m、R3、R4、p、q、r、Z、t及びuは、上記と同義である)であり;
R5、R6及びR7は、独立にH、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;そして
x及びyは、独立に例えば、1〜約1000、又は1〜約800、又は1〜約600、又は1〜約400、又は1〜約200、又は1〜約100、又は約5〜約1000、又は約5〜約800、又は約5〜約600、又は約5〜約400、又は約5〜約200、又は約5〜約100、又は約10〜約1000、又は約10〜約800、又は約10〜約600、又は約10〜約400、又は約10〜約200、又は約10〜約100、又は約50〜約1000、又は約50〜約800、又は約50〜約600、又は約50〜約400、又は約50〜約200、又は約50〜約100、又は約100〜約1000、又は約100〜約800、又は約100〜約600、又は約100〜約400、又は約100〜約200である]を有する。
[式中、
Dは、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、上記と同義である);
(ii) 下記式:
(式中、wは、上記と同義である)で示される基;又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
A、R1、n、G、R8、X、R2、Y、m、R3、R4、p、q、r、t、u、R5、R6、R7、x及びyは、上記と同義であり、そして
Z’は、SO3 −;又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである)である]で示されるコポリマーのコーティングを有する粒子を含む化学発光試薬を含む。
[式中、
Dは、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、上記と同義である);
(ii) 下記式:
(式中、wは、上記と同義である)で示される基;又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
A、R1、n、G、R8、X、R2、Y、m、R3、R4、p、q、r、t、u、R5、R6、R7、x及びyは、上記と同義であり、そして
Z’は、SO3 −;又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである)である]で示されるコポリマーのコーティングを有する粒子を含む光増感剤試薬を含む。
アッセイ法の次の工程において、媒体は、分析対象を含む複合体の存在について検査する。複合体の存在及び量の一方又は両方は、試料中の分析対象の存在及び量の一方又は両方を示す。
ある分析対象の特定のアッセイを実施するための本組成物及び他の試薬の実施態様は、分析対象を測定するためのアッセイを便利に実行するのに有用なキットとして存在することができる。幾つかの実施態様において、キットは、包装された組合せ中に本実施態様の組成物(ここで、sbpメンバーは分析対象に対する抗体であり、そしてspsメンバーは光増感剤又は化学発光化合物である)を含む。幾つかの実施態様において、本組成物のspsメンバーに応じて、キットはまた、分析対象に対するsbpメンバーと結び付いている光増感剤又は化学発光化合物を包含する。このキットは更に、アッセイを実行するための他の試薬を包含するが、その性質は、特定のアッセイ方式に依存する。
以下のコポリマーの実施態様は、実例として述べられ、特に限定されるものではない。
[式中、
Aは、O又はNR1であり、そしてここで、R1は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;
nは、例えば、1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であり;そして
G’は、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、例えば、1〜6個、又は1〜5個、又は1〜4個、又は1〜3個、又は1〜2個、又は2〜6個、又は2〜5個、又は2〜4個、又は2〜3個、又は3〜6個、又は3〜5個、又は3〜4個、又は4〜6個、又は4〜5個、又は5〜6個の炭素原子のアルキルである);特異的結合対のメンバーであり;
D’は、(i)〜(iii):
(i) −COOR10(ここで、R10は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである);
(ii) 下記式:
(式中、wは、2〜4、又は2〜3、又は3〜4、又は2、又は3、又は4である);又は
(iii) −C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、O又はNR2であり、そしてここで、R2は、H、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;
Yは、−(CH2O)m−(ここで、mは、例えば、1〜100、又は2〜100、又は3〜100、又は4〜100、又は1〜90、又は1〜80、又は1〜70、又は1〜60、又は1〜50、又は1〜40、又は1〜30、又は1〜20、又は1〜10、又は1〜5、又は5〜100、又は5〜90、又は5〜80、又は5〜70、又は5〜60、又は5〜50、又は5〜40、又は5〜30、又は5〜20、又は5〜10、又は10〜100、又は10〜90、又は10〜80、又は10〜70、又は10〜60、又は10〜50、又は10〜40、又は10〜30、又は10〜20である);又は>N+(R3R4)(ここで、R3及びR4は、独立にH、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
pは、例えば、0〜10、又は0〜9、又は0〜8、又は0〜7、又は0〜6、又は0〜5、又は0〜4、又は0〜3、又は0〜2、又は0〜1、又は1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であって、Yが、>N+(R3R4)であるとき、少なくとも1であり;
qは、0又は1であり;
rは、例えば、0〜10、又は0〜9、又は0〜8、又は0〜7、又は0〜6、又は0〜5、又は0〜4、又は0〜3、又は0〜2、又は0〜1、又は1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であって、Yが、>N+(R3R4)であるとき、少なくとも1であり;そして
Z’は、SO3 −;例えば、1〜6個、又は1〜5個、又は1〜4個、又は1〜3個、又は1〜2個、又は2〜6個、又は2〜5個、又は2〜4個、又は2〜3個、又は3〜6個、又は3〜5個、又は3〜4個、又は4〜6個、又は4〜5個、又は5〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;
R5、R6及びR7は、独立にH、又は例えば、1〜6個、若しくは1〜5個、若しくは1〜4個、若しくは1〜3個、若しくは1〜2個、若しくは2〜6個、若しくは2〜5個、若しくは2〜4個、若しくは2〜3個、若しくは3〜6個、若しくは3〜5個、若しくは3〜4個、若しくは4〜6個、若しくは4〜5個、若しくは5〜6個の炭素原子のアルキルであり;そして
x及びyは、独立に例えば、1〜約1000、又は1〜約800、又は1〜約600、又は1〜約400、又は1〜約200、又は1〜約100、又は約5〜約1000、又は約5〜約800、又は約5〜約600、又は約5〜約400、又は約5〜約200、又は約5〜約100、又は約10〜約1000、又は約10〜約800、又は約10〜約600、又は約10〜約400、又は約10〜約200、又は約10〜約100、又は約50〜約1000、又は約50〜約800、又は約50〜約600、又は約50〜約400、又は約50〜約200、又は約50〜約100、又は約100〜約1000、又は約100〜約800、又は約100〜約600、又は約100〜約400、又は約100〜約200である]を有する。
Aは、NR1であり、そしてここで、R1は、上記と同義であり;
n、G、R8、R5、R6、R7、x及びyは、上記と同義であり;
D’は、−C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、Oであり;
Yは、>N+(R3R4)であり、そしてここで、R3及びR4は、上記と同義であり;
pは、例えば、1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であり;
qは、1であり;
rは、例えば、1〜10、又は1〜9、又は1〜8、又は1〜7、又は1〜6、又は1〜5、又は1〜4、又は1〜3、又は1〜2、又は2〜10、又は2〜9、又は2〜8、又は2〜7、又は2〜6、又は2〜5、又は2〜4、又は2〜3、又は3〜10、又は3〜9、又は3〜8、又は3〜7、又は3〜6、又は3〜5、又は3〜4、又は4〜10、又は4〜9、又は4〜8、又は4〜7、又は4〜6、又は4〜5、又は5〜10、又は5〜9、又は5〜8、又は5〜7、又は5〜6、又は6〜10、又は6〜9、又は6〜8、又は6〜7、又は7〜10、又は7〜9、又は7〜8、又は8〜10、又は8〜9、又は9〜10であり;そして
Z’は、SO3 −である)である。
Aは、NHであり;
nは、1であり;
Gは、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、メチルである);特異的結合対のメンバーであり;
D’は、−C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、Oであり;
Yは、>N+(R3R4)であり、そしてここで、R3及びR4は、両方ともメチルであり;
pは、2であり;
qは、1であり;
rは、3であり;
Z’は、SO3 −である)であり;
R5及びR6は、独立にH又はメチルであり、かつR7は、Hであり;そして
x及びyは、上記と同義である。
Aは、NR1であり、そしてここで、R1は、上記と同義であり;
n、G、R8、R5、R6、R7、x及びyは、上記と同義であり;
D’は、−C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、Oであり;
Yは、−(CH2O)m−であり、そしてここで、mは、上記と同義であり;
pは、0であり;
qは、1であり;
rは、0であり;そして
Z’は、メチルである)である。
Aは、NHであり;
nは、1であり;
Gは、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、メチルである);特異的結合対のメンバーであり;
D’は、−C(O)−X−(CH2)p−(Y)q−(CH2)r−Z’
(式中、
Xは、Oであり;
Yは、−(CH2O)m−であり、そしてここで、mは、上記と同義であり;
pは、0であり;
qは、1であり;
rは、0であり;そして
Z’は、メチルである)であり;
R5及びR6は、独立にH又はメチルであり、かつR7は、Hであり;そして
x及びyは、上記と同義である。
Aは、NR1であり、そしてここで、R1は、H又は1〜6個の炭素原子のアルキルであり;
nは、1〜10であり;
G’は、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、1〜6個の炭素原子のアルキルである);又は特異的結合対のメンバーであり;
D’は、−COOHであり;
R5、R6及びR7は、独立にH又は1〜6個の炭素原子のアルキルであり;そして
x及びyは、独立に1〜1000である。
Aは、NHであり;
nは、1であり;
G’は、CHO;CH(OR8)2(ここで、R8は、メチルである);又は特異的結合対のメンバーであり;
D’は、下記式:
(式中、wは、3である)で示される基であり;
R5及びR6は、独立にH又はメチルであり、かつR7は、Hであり;そして
x及びyは、独立に1〜1000である。
以下の定義は、上に特に定義されない用語及び句について提供される。
材料:
特に断りない限り、試薬はSigma-Aldrich(Milwaukee, WI)から購入して、特に断りない限り受領時のまま使用した。
cTnI 心臓トロポニンI
cTnIフレックス Siemens製の市販のcTnIアッセイのFLEX(登録商標)カートリッジ
BSA ウシ血清アルブミン
LOCI 発光酸素チャネリング免疫測定法
HEPES ヒドロキシエチルピペラジン−エタンスルホン酸
洗浄緩衝液 50mM HEPES、pH8.0
BSA洗浄緩衝液 50mM HEPES−1.0mg/mL BSA、pH8.0
HPMA N−2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
AIBN アゾビス(イソブチロニトリル)
PEG ポリ(エチレングリコール)
NaCNBH3 シアノ水素化ホウ素ナトリウム
MAMDMA メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール
THF テトラヒドロフラン
HCl 塩酸
NaOH 水酸化ナトリウム
TAPS N−トリス−(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロピルスルホン酸
TAPS緩衝液 TAPSナトリウム塩緩衝液、50mM、pH9.0
MES 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
MES緩衝液 50mM MES緩衝液、pH5.0
STUT テトラフルオロホウ酸N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)−ウロニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノ−ピリジン
MA.Actl メタクリルアミドアセトアルデヒド
NHA 4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロ−1−(ナフタレン−2−イル)ヘキサン−1,3−ジオン
DPP 4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン
C−28チオキセン C−28チオキセン、置換N−フェニルオキサジン及び9,10−ビス(フェニルエチニル)アントラセン(BPEA)に結合したチオキセン[米国特許第6,406,667号(これの相当する開示は引用例として本明細書に取り込まれる)に記載されるように調製]
hrs 時間(hours)
min 分(minutes)
DI 脱イオン化
w/w 重量対重量
rpm 回転/分
mL ミリリットル
mg ミリグラム
g グラム
mM ミリモル
センシビーズ(Sensibead)
光増感剤色素(ビス−(トリヘキシル)−シリコン−t−ブチル−フタロシアニン)[米国特許第6,153,442号、7,022,529号、7,229,842号及び米国特許出願公開第20050118727A号(これらの相当する開示は引用例として本明細書に取り込まれる)に記載される方法と同様の方法を用いて調製]を含むラテックス粒子
ケミビーズ(Chemibead) 化学発光化合物(ユーロピウム、NHA、DPP及びC−28チオキセンの混合物)[米国特許第5,811,311号(これの相当する開示は引用例として本明細書に取り込まれる)に記載されるような方法で調製]を含むラテックス粒子。
MAMDMAの合成(図1): メタクリル酸(9.0g、0.1mol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(11.5g、0.1mol)を丸底フラスコに入れて、THF 300mLに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却した。THF 50mLに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(21.0g、0.1mol)を加えた。この反応混合物を氷浴中で2時間撹拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(15.0g、0.1mol)及びトリエチルアミン(15.0g、0.15mol)を加えた。この添加により、反応混合物は塊の状態まで凝固し、撹拌するのが困難になった。更にTHF 300mLを加えた。反応混合物を室温まで温めて、3日間撹拌した。反応混合物を濾過することにより、沈殿した固体を除去した。清澄な溶液を減圧下で濃縮した。粘性液体としてMAMDMAを得た。収量:20.0g、90%。1H NMR(CDCl3):5.4 δ 1H, 5.6 δ 1H (二重結合プロトン), 3.5 δ 6H (アセタールプロトン) 3.1 δ 1H (-CH-(OCH3)2), 2.5 δ 2H (-CH 2 -CH-), 2.3 δ 1H (-NH-), 1.8 δ 3H (=C-CH 3 )。
工程1: ヒドラジド被覆染色ケミビーズの調製: ケミビーズ懸濁液(15mL、1.046g粒子)を丸底フラスコにとった。ここに、300mM TAPS緩衝液pH9.0 37mLを加えて、20mg/mL粒子懸濁液を作った。ヒドラジン(0.1mL)を加えて、pH電極を粒子懸濁液に浸し、室温で撹拌した。ここに、STUT(新たにDMF 1mLに溶解)100mgを加え、続いてDMAPのDMF溶液(100mg/mL)0.25mLを加えた。この反応混合物を10分間撹拌して、5N NaOHの添加によりpHを9.0に調整した。STUT及びDMAPの添加を4回繰り返し、粒子懸濁液を更に1時間撹拌した。ヒドラジド被覆染色ケミビーズは、15,000rpmで10℃で30分間の遠心分離により1mM TAPS緩衝液pH9.0で2回洗浄して、緩衝液に再懸濁した。洗浄した粒子は、1mM TAPS緩衝液pH9.0 17mLに懸濁した。固体含量は41.23mg/mLであった。
本コポリマーの実施態様で被覆されたセンシビーズを用いるcTnIアッセイの一般的手順: 全てのアッセイは、DIMENSION(登録商標)VISTA(登録商標)装置(Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Newark DE)(Siemens)で実行した。簡単に述べると、市販のcTnIフレックスカートリッジ(Siemens Healthcare Diagnostics catalog # K6421)のウェル#8のカバーに穴を開けた。この市販のcTnI製品は、LOCI法及び試薬を利用する。この市販品のデキストラン被覆センシビーズ懸濁液を吸引して、コポリマー被覆センシビーズ懸濁液(0.7mL、1.5mgセンシビーズ/mL BSA洗浄緩衝液)を清浄なウェルに加えた。次に製品と共に供給された製造業者の取扱説明書にしたがい、較正物質を試料として用いてcTnIアッセイを実行した。装置のパラメーター、緩衝液の配合、又は使用する試薬の濃度のいずれにも最適化は行わなかった。アッセイの結果は、以下の表3(SB1)、表4(SB2)、表5(SB3)、表6(SB4)、表7(SB5)、表8(SB6)、表9(SB7)及び表10(SB8)に要約する。
Claims (11)
- アッセイ試薬として使用するための組成物であって、
(i)シグナル生成システムのメンバーであって、吸着、共有結合、溶解又は分散、又は非共有結合によって固体支持体と結びついているメンバー、並びに
(ii)合成コポリマーのコーティングであって、合成コポリマーが、
−C(O)−A−(CH 2 ) n −G
[式中、Aは、NR 1 (ここで、R 1 は、H、又は1〜6個の炭素原子のアルキルである)であり;そしてnは、1〜10であり;そしてGは、CHO、CH(OR 8 ) 2 (ここで、R 8 は、1〜6個の炭素原子のアルキルである)、又は特異的結合対のメンバーである]
であるペンダント部分を含む第1の共重合モノマー、
及び、下記式:
(式中、wは、2〜4である)
で示されるペンダント部分を含む第2の共重合モノマーを含むコーティングを含む、
固体支持体を含む組成物。 - 固体支持体が、粒子である、請求項1に記載の組成物。
- 粒子が、ラテックス粒子である、請求項2に記載の組成物。
- シグナル生成システムのメンバーが、増感剤及び化学発光化合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- コポリマーが、ポリエチレン性基本骨格を含む、請求項1に記載の組成物。
- 特異的結合対のメンバーが、固体支持体と結び付いている、請求項1に記載の組成物。
- 試料中の分析対象の存在及び/又は量を決定する方法であって、
(a) 媒体中で組合せて
(i) 試料、及び
(ii) 請求項7に記載の組成物であって、特異的結合対(sbp)のメンバーが、分析対象に又は第2のsbpメンバーに結合することにより、分析対象の存在と関連している複合体を形成する組成物
を提供すること、
(b) この組合せを、複合体を形成することになる、組成物への分析対象の結合の条件に付すこと、及び
(c) このシグナル生成システムのメンバーを活性化し、そして複合体の量であって、試料中の分析対象の存在及び/又は量と関連している複合体の量を検出すること
を含む方法。 - シグナル生成システムのメンバーが、増感剤及び化学発光化合物よりなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 固体支持体が粒子であり、シグナル生成システムのメンバーが、該粒子に取り込まれている、請求項8に記載の方法。
- シグナル生成システムのメンバーが、光増感剤であり、そしてこの組合せが、更に化学発光剤試薬を含むか、又はシグナル生成システムのメンバーが、化学発光化合物であり、そして組合せが、更に光増感剤試薬を含む、請求項8に記載の方法。
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