JP5792626B2 - 補体固定抗体の検出のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
「補体固定抗体」という用語は、病原体上の抗原に特異的に結合し、生物から前記抗原を有する標的(例えば、細胞)または病原体の排除を提供する免疫系の補体カスケードを開始する抗体を指す。概して、補体固定抗体は、補体因子C1qに認識される、かつ特異的に結合されるIgMまたはIgG抗体である。
上述のように、主題発明は、生体試料中の補体固定抗体の存在または不在を決定するための方法を提供する。主題発明の方法は、補体因子C1q(例えば、自己または外因性)を、目的の抗原に特異的に結合する同一生体試料中の補体固定抗体の存在を同定するために利用する。
抗体を誘発する能力がある抗原または抗原決定因子は、本発明における使用に対して好適である。かかる抗原または抗原決定因子は、例えば、正常ヒト[例えば、ヒト白血球抗原(HLA)]、細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌供給源、もしくは腫瘍抗原等の異常組織に由来するものであり得る。抗原は、概して抗体が産生され得るいずれの分子でもあり得、アジュバンドの存在を必要とする、または別の分子に接合し、抗体形成を誘導することを必要とする分子を含む。抗原は、ペプチドまたはタンパク質、炭水化物、核酸、もしくは脂質であり得る。また、「抗原」という用語は、例えば、機能的ドメインまたは生物学上関連のあるモチーフを含有するタンパク質のサブユニット、またはタンパク質の断片等を含む自然に発生する分子の部分を含む。好適な抗原は、細胞周期、組織特異的タンパク質、腫瘍マーカー、サイトカイン、主要組織適合性複合タンパク質、ヒートショックタンパク質、および病原体関連タンパク質(病原体は、細菌、ウイルス、真菌、原虫、多寄生虫、またはプリオンであり得る)に関連するタンパク質、ならびに輸血抗原および組織適合試験、リポ多糖、スフィンゴ脂質等に関連する炭水化物残渣を含むが、それらに制限されない。例示的抗原は、動物を疾患から保護する免疫応答を誘発するものである。かかる抗原の例は、原虫寄生虫抗原、蠕虫寄生虫抗原、エクト寄生虫抗原、真菌抗原、細菌性抗原、およびウイルス性抗原を含むが、それらに制限されない。
幾つかの実施形態において、生体試料を、最初に任意で交差反応性抗原に接触させる。概して、生体試料を交差反応性抗原に接触させることは、生体試料中の交差反応性抗体の欠乏をもたらすが、抗AgI(目的の抗原)特異的補体固定抗体は欠乏させず、存在する場合には、(例えば、本明細書に記載されるように特異的抗AgI特異的補体固定抗体を検出するアッセイの使用による)検出可能なレベルで試料中に残存する。したがって、生体試料に接触するため使用される交差反応性抗原は、概して、予吸収された生体試料中の抗AgI特異的補体固定抗体の存在または不在を検出するために使用されるAgIを含まない。
主題方法を実践するにおいて、対象からの試料は、抗AgI特異的補体固定抗体の存在に対してアッセイされる。幾つかの実施形態において、アッセイされる試料は、AgIに特異的に結合する補体固定抗体を含有する最初の供給源である試料であるか、それに由来する試料である。他の実施形態において、試料は、不十分な補体を含有する最初の供給源であるか、あるいはそれから得られる。かかる試料は、補体またはC1qが熱失活により破壊されたもの、および外因的にC1qが供給されたものを含む。故に、好適な試料供給源は、AgIに特異的に結合する補体固定抗体が放出された液体に由来するであろう。目的の試料供給源は、多くの異なる体液、特に血液または血液産物、例えば、血清、血漿、および全血、血液細胞、および尿を含むが、それらに制限されない。試料の量は、特異的アッセイフォーマットに適合する任意の量であり得る。幾つかの実施形態において、AgIに特異的に結合する補体固定抗体の存在または不在に対するアッセイの前に、試料は、好適な溶液に希釈されるであろう。概して、生体試料を希釈するのに好適な溶液は、リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)等の緩衝液を含み、かつ例えば、ウシ血清アルブミン(BSA)等の非特異的遮断薬、Triton−X−100等の洗浄剤等の添加物を含んでもよい。
AgIを固定化させた固体の支持体は、生体試料中の反応性抗AgI特異的補体固定抗体の存在または不在を検出するための診断として、本明細書で使用される。典型的には、アッセイは、概して抗原補体固定抗体複合体が結合される、固相支持体からの液相中の非結合抗体の分離を含む。アッセイは、概して実質的に平らな固体の支持体(例えば、膜またはマイクロタイターウェル形態)に関して図1、図2、および図3に記載され、かつミクロビーズ固体支持体に関して図4、図5、および図6に記載される。本発明の実践において使用できる固体支持体は、ニトロセルロース(例えば、膜またはマイクロタイターウェル形態で)等の基質;ポリ塩化ビニル(例えば、シートまたはマイクロタイターウェル);ポリスチレン;ラテックス(例えば、ビーズ、ミクロビーズ、微粒子、微小球、またはマイクロタイタープレート);ポリフッ化ビニリデン;ジアゾ紙;ナイロン膜;ポリエチレン膜、活性化ビーズ、磁気応答性ビーズ、細胞、および細胞膜等を含む。
上述のように主題方法を実践するにあたって使用を見出されるキットがまた提供される。主題方法を実践するためのキットは、抗AgI補体固定抗体の存在または不在についてヒト対象に由来する試料をアッセイするための試薬を少なくとも含み、かかるキットは、特異的AgI、および/または特異的AgI、検出可能に標識された抗C1q抗体、直接標識された外因性C1q、ならびに酵素基質等のシグナル産生系のメンバーを含む免疫アッセイデバイス、主題検出アッセイを行うにあたっての使用のための様々な緩衝液、試料中の抗AgI補体固定抗体の存在または不在を決定するための参照等を含む。
上述のように、主題方法を実践するにあたって使用が見出されるデバイスが提供される。主題方法を実践するためのデバイスは、抗AgI補体固定抗体の存在または不在に対する、ヒト対象に由来する試料のアッセイのための試薬を少なくとも含み、かかるデバイスは、特異的AgIおよびアガロースまたはラテックスビーズ等のマイクロタイタープレートまたはミクロビーズ等の固体支持体の表面上に任意で固定化された交差反応性抗原を含む。
C1q HLA抗体アッセイ
方法および材料
以下の方法および材料を、以下の実施例において使用した。
LABScreen Single抗原およびPRAキットをOne Lambda(Canoga Park, CA)より購入した。ヒツジ抗ヒトC1qのPE抱合体を、Meridian Life Science、Inc. (Saco, Maine 04072)より購入した。IVIG(Gamimmune−N)、0.2Mのグリシン中10%、pH4.4が、Bayer Corporationにより提供された。
1. 細胞傷害性依存性細胞傷害(CDC)
10−S−150 細胞傷害性交差適合−T細胞。
10−S−151 細胞傷害性交差適合−B細胞。
2. CDCインビトロ静脈内ガンマグロブリン(IVIG)阻害
10−S−150 細胞傷害性交差適合−T細胞。
10−S−151 細胞傷害性交差適合−B細胞。
3. Luminex IgG(シングル抗原ビーズおよびPRAビーズ):
10−S−127 LUMINEX IgGシングル抗原ビーズアッセイ。
4. Luminex C1q(シングル抗原ビーズおよびPRAビーズ)実験手順
以下の手順を、シングル抗原ビーズおよびPRAビーズのLuminex C1q実験手順に対して使用した、
4.1. 20ulの血清を、2.5ulのHLAクラスIおよび/またはHLAクラスII−Agでコーティングされたビーズ(シングル抗原/混合抗原ビーズ)と20分室温でトレーシェイカーにおいてインキュベートした、
4.2. 洗浄無しで、10ulのPE抱合された抗ヒトC1qを添加し、さらに20分レーシェイカーにおいて継続してインキュベートする、
4.3. ビーズを200ulのLuminex洗浄緩衝液で2回洗浄し、60ulのPBSで再懸濁する。
4.4. 試料を得、Luminex機器上でデータを収集する、
4.5. LABScreenソフトウェアを使用してデータ分析を進める。
陽性HLA−Ab特異性は、以下の2つの判断基準の双方を充たさなければならない、
a. スコアは、One Lambdaに提供される式に基づき>4であるべきである、かつ
b. PEの未加工の蛍光シグナルは、>100であるべきである。
以下の3つの試料を、インビトロIVIG阻害試験において使用した、
a. 未希釈血清(既知の抗HLA特異性)、
b. [10%ヒトアルブミン、0.2Mグリシン/PBS]緩衝液中1:2で希釈された血清;pH7.4
c. 10%のIVIG(担体として0.2Mのグリシン緩衝液中の)中1:2で希釈された血清;pH〜4.4。
希釈液として使用された0.2Mのグリシン/PBS緩衝液(pH7.4)を除き、試料を、上記のLuminex C1q試料調製と同一様式で調製した。上述の手順は1段階手順である。以下の手順は使用しても良い多段階手順である、
a). 余分のヒトC1qの添加有りおよび無しの2段階洗浄
b). 余分のヒトC1qの添加有りおよび無しでアッセイを実施する前のDTT処理血清。
c). 第2の抗体としてPE抗C3を使用。
d). 1段階手順を伴うLuminex PRAビーズ。
e). C1q添加有りおよび無しの血清の熱失活。
全ての検証実験を「盲験」原則に基づき実施した。全ての形式的検証試料を、AHG−CDC、Luminex IgG、およびLuminex C1qアッセイにより同時に試験した。
以下の事前に定義されたQC試料を、QC監視方法のために使用した:
アッセイ間アッセイQCのための陽性対照:
PPS、3%のHBSA(Dr. Robert Brayの厚意により提供された)中1:10で希釈された広範に特異的HLA抗体。
アッセイ内アッセイQCのための陽性対照:
Harbury;未希釈;既知のHLA抗体特異性(組織内分類血清)を有する。
アッセイ間アッセイQCのための陰性対照:
輸血または移植の既往が無いシングルAB陰性男性ドナー。
合計91個の盲試料を、Luminex−C1q検証研究で使用し、CDCおよび/またはLuminex−IgG結果と比較した。全ての検証試料を以下の供給源より得た:
1. 事前に定義されたHLAタイピング血清(N=16)、
2. ランダム組織内臨床血清(N=42)、
3. Wisconsin(N=11)からのランダム臨床血清、および
4. ランダム男性AB血清(N=22)。
(Ab−Ag)複合体の形成および補体C1qの固定化は、古典的経路カスケードおよびCDCの初期イベントである。C1q固定化の量は、細胞死、古典的経路カスケードおよびCDCの終端段階と直接相関している。顕微鏡下で細胞死のパーセントを視覚的に見積もる代わりに、Luminex−C1qが、高処理能力Luminex技術を使用してHLA−(Ab−Ag)複合体によりC1q固定化を検出するために設計された。
2段階対1段階手順
追加のヒトC1qの添加有り/無しの1段階および2段階手順を評価した。データは、1段階手順がバックグラウンドノイズ、検出の感受性、および方法の単純性に関して2段階手順よりも優れていることを示した(図7)。
5つの異なる希釈液を1段階Luminex−C1qで評価した、
a.3%のHBSA、
b.0.2Mのグリシン緩衝液;pH4.4、
c.PBS中の0.2Mのグリシン;pH7.2、
d.グリシン緩衝液中の10%のヒトアルブミン;pH4.4、および
e.0.2Mのグリシン緩衝液/PBS中の10%のヒトアルブミン;pH7.2。
HLA−Ab(Ab−Ag)複合体への補体C3の固定化をまた、1段階および2段階手順の双方で、PE抱合された抗ヒトC3Abを使用して評価した。C3固定化は、アッセイで検出可能ではなかった。PE抗C3が最適化されていない、あるいは抗体自体が不十分な親和性を有することが考えられる。必要であれば、さらなるC3抗体が試験可能である。
合計78つの血清を、CDCおよびLuminex−C1qの双方により試験し、得られた結果は相互間で高く相関した(N=76、97%、添付の「LMX−C1q検証試料−通常試料(図16A〜N)およびLMX−C1q検証−IVIG試料(図17A〜J)」を参照されたい)。血清中に存在する全ての結合するAbをLMX−IgG使用し測定した場合、LMX−C1Qが、CF AbをCDCより優れて同定した22の血清が存在した(N=22、28%)。また、全ての試験された試料において、CDCにより選別されたHLA、IgG特異性はLuminex−C1qでも陽性であった。Luminex−C1qアッセイは、CDCでは見られなかった、限定的一連のさらなるCF HLA−Ab特異性をしばしば選別する。Luminex−C1qにより検出された全ての「追加の(extra)」特異性はまた、Luminex IgGアッセイでも検出され、LMX−C1Qアッセイの高い感受性を裏付けている。広いHLA−Ab特異性を伴う血清の場合、CDCは、いずれの特異性も判定できないが、Luminex−C1qは、それらの特異性を明確に同定することができる(#2、#21、#36、#37、#40、#42、#64、N=7、9%)。
検証された試料からの結果は、Luminex−C1qにより判定された全てのHLA−Ab特異性がまたLuminex−IgGによっても見出されたことを示している。我々が試験した全ての試料において、Luminex−IgGは、CDCおよび/またはLuminex−C1qにより検出されるより特異性を常に定義した。これは、それぞれCDCおよびLMX−C1Qでは検出不可能な、非CF AbおよびIgMの検出を欠くためである。Luminex−IgGは、試料#1、#5、#29、#30、#38、#65、#71、および#77(N=8、10%)中で非CFAbを選別するようである。LMX−IgGはまた、正常な非感作AB陰性男性ドナー血清(#27、#28、および#88)中で特異性を検出したが、理論上それらは、アッセイにおいて陰性であるべきである。
合計11人の患者血清試料を、IVIG阻害研究で使用した。Luminex−C1q、CDCおよび/またはLuminex−IgGの並列実験を、同時に実施した。IVIG阻害試験をCDCおよびLuminex−C1qにより実施したが、Luminex−IgGでは実施しなかった。後者がこの目的に対して適切なアッセイではないためである(IVIGスパイク結果、図8〜9を参照されたい)。
Luminex−C1qインビトロIVIG阻害試験の全ての結果は、IVIG後試料中に見られるインビボIVIG効果と完璧にマッチし、それらの試料中においてさえ、IVIGは、特定の特異性の差別的な阻害をもたらし、他についてそのような阻害を生じなかった(図10)。IVIG前および後の血清のフォローアップ試料を、Luminex−C1qにより、IVIGにより複数回処置された一患者において試験した。インビトロIVIG阻害試験は、差別的な阻害パターンを示し、A24は阻害され、A2、68、69は阻害されなかった。患者がIVIG処理を受けた後、フォローアップIVIG後試料を、Luminex−C1qアッセイのために採取し、同一阻害パターンを確認した(図11〜13B)。大抵の場合において、Luminex−C1q IVIG阻害結果はまた、CDC IVIG阻害試験の結果と相関するか、あるいはその結果よりも優れていた。
CDCおよびLuminex−IgGと比較して、IVIG研究グループから得られた検証データは、明確にLuminex−C1qの利点を示した(図16A〜Nおよび図17A〜J)。
移植片レシピエント(潜在的)の血清中に存在している臨床的に関連のある/有害なHLA同種抗体の正確な同定は、移植前の重要な段階である。移植分野では、細胞傷害性同種抗体(CFAb)が超急性拒絶反応を引き起こすことが概して認められている。
1.CDCにより判定されるいずれの特異性(IgMのため1つを除く)もLuminex−C1qに含まれ、含まれない場合には、CDCが不正確に解釈されたか、かつ/または非HLA抗体によるものである、
2.Luminex−C1qにより判定されるいずれの特異性も、Luminex−IgGにより検出された特異性中に含まれるが、必ずしもCDCにより検出されたものには含まれない、
3.Luminex−IgGが陰性である場合、Luminex−C1qは陰性であり、CDCにおけるDTT処理された血清もまた陰性であろう。
直接標識されたC1q HLAアッセイ
以下は、ヒト血清スクリーニングの例示的方法を提供し、Luminexマルチプレックス/シングル抗原ビーズ技術を使用し、HLA補体固定抗体(HLA−CFAb)を同定する。しかしながら、これらの方法を、いずれのフローサイトメトリーまたはELISA系を使用しても行うことができ、いずれの種類の補体固定抗体が、いずれのマルチプレックスまたはシングル抗原系を用いても同定できる。
Claims (18)
- 対象からの生体試料中の、ヒト白血球抗原(HLA)に特異的に結合する補体固定抗体の存在または不在を決定するための方法であって、
(a)対象からの生体試料を、異なるサブタイプの一群の微粒子とインキュベートする工程であって、各微粒子は、該一群の微粒子が正常ヒト集団におけるHLAの分布をシミュレートするように、精製された異なるHLAサブタイプでコーティングされ、前記インキュベートは、前記生体試料中の抗HLA補体固定抗体を前記HLAに結合させ、補体因子C1qを前記生体試料中の前記抗HLA補体固定抗体に結合させるのに十分な時間行われる工程、
前記微粒子を、前記HLAに結合した抗HLA補体固定抗体に結合した前記補体因子C1qに特異的に結合する能力がある少なくとも1つの検出可能に標識されたリガンドとインキュベートする工程、及び、
前記補体因子C1qに結合した検出可能に標識されたリガンドの存在または不在を検出して、補体固定抗体の存在または不在を決定する工程、
あるいは、
(b)対象からの生体試料を、異なるサブタイプの一群の微粒子および直接標識された外因性補体因子C1qとインキュベートする工程であって、各微粒子は、該一群の微粒子が正常ヒト集団におけるHLAの分布をシミュレートするように、精製された異なるHLAサブタイプでコーティングされ、前記インキュベートは、前記生体試料中の抗HLA補体固定抗体を前記HLAに結合させ、前記補体因子C1qを前記生体試料中の前記抗HLA補体固定抗体に結合させるのに十分な時間行われる工程、及び、
前記抗HLA補体固定抗体に結合した前記標識された外因性補体因子C1qの存在または不在を、標識された外因性C1qに更なる分子を結合させることにより検出して、前記生体試料中のHLAに特異的に結合する補体固定抗体の存在または不在を決定する工程、
を含む、方法。 - 対象からの生体試料中の、ヒト白血球抗原(HLA)に対する補体固定抗体の存在または不在を決定するためのキットであって、
一群の微粒子サブタイプであって、各微粒子サブタイプは、該一群の微粒子が正常ヒト集団におけるHLAの分布をシミュレートするように、単一細胞株または複数の細胞株の前記HLA抗原集団を表すために、精製された異なるHLAでコーティングされている一群の微粒子サブタイプ、
補体固定抗体に結合する能力がある外因性補体因子C1q、及び、
前記対象からの生体試料中のHLAに対する補体固定抗体の存在または不在を決定するための説明書、
を含むキット。 - 前記方法が工程(a)を含み、前記補体因子C1qは自己補体因子C1qである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が工程(a)を含み、前記補体因子C1qは外因性補体因子C1qである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が工程(a)を含み、前記補体因子C1qは、自己補体因子C1qおよび外因性補体因子C1qの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子はポリスチレンビーズである、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子はラテックスビーズである、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子は磁気ビーズである、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料は、血清、血液、唾液、血漿、または尿である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が工程(a)を含み、前記検出可能に標識されたリガンドは、検出可能に標識された抗体またはその結合断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記標識は、蛍光色素、発色団、酵素、リンカー分子、ビオチン分子、電子供与体、電子受容体、色素、金属、または放射性核種である、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子はアガロースビーズである、請求項1に記載の方法。
- 前記検出はフローサイトメトリーによる、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子はポリスチレンビーズである、請求項2に記載のキット。
- 前記微粒子はラテックスビーズである、請求項2に記載のキット。
- 前記微粒子は磁気ビーズである、請求項2に記載のキット。
- 前記生体試料は、血清、血液、唾液、血漿、または尿である、請求項2に記載のキット。
- 前記微粒子はアガロースビーズである、請求項2に記載のキット。
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