JP5775615B2 - アルファ−4−ベータ−7ヘテロ二量体特異的アンタゴニスト抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.119(e)に基づいて、2009年3月20日出願の米国特許出願第61/162,154号および2010年2月22日出願の米国特許出願第61/306,829号の優先権を主張し、これらの出願は本明細書に援用される。
本出願は、アルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質に関する組成物および方法を提供する。
タ7に結合する一団の抗体を利用して、MAdCAM−1への結合に重要な、ベータ7のドメインを同定した。彼らは、MAdCAM−1およびE−カドヘリンへの結合を阻害した7つの抗体のうち6つが、アミノ酸176〜250を含む領域に位置することを見出しており、この領域は、他のインテグリンサブユニットの金属イオン依存性接着部位(MIDAS)に相同性を有するようである。Tidswellらが用いた抗体の1つは、ACT−1と称されるアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗体であった。
and Hepatology, 6:1370, 2008)、ヒト療法剤として評価されてきている。ベドリズマブとしてもまた知られるヒト化ACT−1は、WO 98/06248、および米国特許7,147,85、ならびにWO 07/061679およびUS 2007−0122404に記載される。別のヒト化抗体、ナタリズマブ(チサブリ(登録商標))はクローン病を治療するのに用いられてきている。ナタリズマブは、アルファ4特異的ネズミ抗体のヒト化型である。ベドリズマブは、患者の一部で、中和抗ヒト化抗体反応を導くことが示されてきており、そしてナタリズマブは、免疫低下個体における、JCウイルスの以前の感染の再活性化と関連する神経学的障害である、進行性多巣性白質脳症(PML)と関連付けられてきている。
される、前記単離アルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質を提供する。1つの態様において、軽鎖可変領域は、配列番号12、25および26のいずれか1つに少なくとも90%同一である可変領域からなる群より選択され、そして重鎖可変領域は、配列番号41および54のいずれか1つに少なくとも90%同一である可変領域からなる群より選択される。本発明の別の側面において、重鎖可変領域は、FR1、FR2、FR3およびFR4と称される4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含み、そして軽鎖可変領域は、FR1、FR2、FR3およびFR4と称される4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含む。1つの側面において、FRはCDRと同じ配列番号より選択され;別の側面において、FRは異なる配列番号より選択される。
1、CDR2およびCDR3;配列番号23由来の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3、ならびに配列番号48由来の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3;配列番号25由来の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3、ならびに配列番号54由来の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3;ならびに配列番号26由来の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3、ならびに配列番号54由来の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3;からなる群より選択されるCDRに少なくとも90%同一である、前記単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質を提供する。別の側面において、重鎖および軽鎖CDRは、列挙する配列番号のそれぞれのCDRに同一である。本発明の1つの態様において、重鎖可変領域は、FR1、FR2、FR3およびFR4と称される4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含み、そして軽鎖可変領域は、FR1、FR2、FR3およびFR4と称される4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含む。1つの側面において、FRはCDRと同じ配列番号より選択され;別の側面において、FRは異なる配列番号より選択される。
変領域が配列番号33に少なくとも90%同一である;軽鎖可変領域が配列番号12に少なくとも90%同一であり、そして重鎖可変領域が配列番号41に少なくとも90%同一である;軽鎖可変領域が配列番号23に少なくとも90%同一であり、そして重鎖可変領域が配列番号48に少なくとも90%同一である;軽鎖可変領域が配列番号25に少なくとも90%同一であり、そして重鎖可変領域が配列番号54に少なくとも90%同一である;または軽鎖可変領域が配列番号26に少なくとも90%同一であり、そして重鎖可変領域が配列番号54に少なくとも90%同一である。別の側面において、重鎖および軽鎖可変領域は、列挙する配列番号のそれぞれの可変領域に同一である。
の態様において、本発明は、被験体において状態を治療する方法であって、被験体に薬学的組成物を投与する工程を含み、状態が被験体においてアルファ4ベータ7の活性を(部分的にまたは完全に)減少させることによって治療可能である、前記方法を提供する。別の態様において、被験体はヒトである。別の態様において、状態は胃腸系の炎症状態である。したがって、アルファ4ベータ7を発現している細胞が、MAdCAM−1を発現している細胞を含む組織に不適切に輸送されることによって特徴付けられる状態に罹患している個体を治療する方法であって、アルファ4ベータ7を発現している細胞が、MAdCAM−1を発現している細胞を含む組織に輸送されるのを(部分的にまたは完全に)阻害するのに十分な量で、アルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質を該個体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。1つの態様において、状態は、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症に関連する腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎である。別の態様において、状態は、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息または移植片対宿主病である。
ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1989)、ならびにAusubelら, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates(1992)、ならびにHarlowおよびLane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1990)を参照されたい。酵素反応および精製技術は、当該技術分野に一般的に達成されるように、または本明細書に記載するように、製造者の指定にしたがって行われる。本明細書記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医学的および薬学的化学と関連して用いられる専門用語、ならびにこうした化学の実験法および技術は、当該技術分野に周知であり、そして一般的に知られるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、配合、および送達、ならびに患者の治療には、標準的技術を用いてもよい。
用語「単離された分子」は(分子が、例えばポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である場合)、その起源または派生供給源によって、(1)天然状態で該分子に付随する、天然に関連する構成要素と関連していないか、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含まないか、(3)異なる種由来の細胞によって発現されるか、または(4)人の介入なしに天然には存在しない分子である。したがって、化学的に合成されたか、または天然に由来する細胞とは異なる細胞系において合成される分子は、天然に関連する構成要素から「単離されている」であろう。分子はまた、当該技術分野に周知の精製技術を用いた単離によって、天然に関連する構成要素を実質的に含まないようにされうる。当該技術分野に周知のいくつかの手段によって、分子純度または均一性をアッセイしてもよい。例えば、当該技術分野に周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用い、そしてゲルを染色してポリペプチドを視覚化して、ポリペプチド試料の純度をアッセイしてもよい。特定の目的のため、HPLCまたは当該技術分野に周知の精製のための他の手段を用いることによって、より高い解像度を提供してもよい。
の少なくとも1つの機能を検出可能に増加させる分子である。アルファ4ベータ7阻害剤によって引き起こされる阻害は、例えばアッセイを用いることによって検出可能である限り、完全である必要はない。アルファ4ベータ7の機能のいかなるアッセイを用いてもよく、それらの例を本明細書に提供する。アルファ4ベータ7阻害剤によって阻害可能な(またはアルファ4ベータ7アゴニストによって増加可能な)アルファ4ベータ7の機能の例には、リガンド結合(すなわちMAdCAM−1への結合)、リガンド発現細胞への接着、特定の区画、例えば腸への輸送、サイトカイン、ケモカイン、および他の仲介因子の放出、免疫応答の増進または悪化、および組織損傷などが含まれる。アルファ4ベータ7阻害剤およびアルファ4ベータ7アゴニストのタイプの例には、限定されるわけではないが、抗原結合タンパク質(例えばアルファ4ベータ7抗原結合タンパク質)、抗体、抗体断片、および抗体誘導体などの、アルファ4ベータ7結合ポリペプチドが含まれる。
Structures and Molecular Principles(Creighton監修, W.H. Freeman and Company, ニューヨーク(1984)); Introduction to Protein Struc
ture(C. BrandenおよびJ. Tooze監修, Garland Publishing, ニューヨーク州ニューヨーク(1991));およびThorntonら Nature 354:105(1991)に記載され、これらは各々、本明細書に援用される。
Chem. 30:1229(1987)を参照されたい。療法的に有用なペプチドに構造的に類似のペプチド模倣体を用いて、同等の療法効果または予防効果を生じることも可能である。一般的に、ペプチド模倣体は、ヒト抗体などの模範(paradigm)ポリペプチド(すなわち所望の生化学的特性または薬理学的活性を有するポリペプチド)に構造的に類似であるが、当該技術分野に周知の方法によって:−−CH2NH−−、−−CH2S−−、−−CH2−−CH2−−、−−CH=CH−(シスおよびトランス)、−−COCH2−−、−−CH(OH)CH2−−、および−−CH2SO−−からなる群より選択される連結により、場合によって置換された1以上のペプチド連結を有する。コンセンサス配列の1以上のアミノ酸を、同じタイプのD−アミノ酸(例えばL−リジンの代わりにD−リジン)で体系的に置換して、より安定なペプチドを生成することも可能である。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一なコンセンサス配列変動を含む、制約された(constrained)ペプチドを、当該技術分野に知られる方法(本明細書に援用される、RizoおよびGierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387(1992))によって生成することも可能であり、これは例えば、ペプチドを環化する、分子内ジスルフィド架橋を形成可能な内部システイン残基を付加することによる。
ns: Structure, Function, and Bioinformatics, 第53巻, 第1号:121−129; Roqueら, 2004, Biotechnol. Prog. 20:639−654を参照されたい。さらに、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)、ならびにフィブロネクチン構成要素を足場として利用する抗体模倣体に基づく足場を使用してもよい。
ニューヨーク(1989))(あらゆる目的のため、その全体が本明細書に援用される)を参照されたい。各軽鎖/重鎖対の可変領域は、損なわれていない(intact)免疫グロブリンが2つの結合部位を有するように、抗体結合部位を形成する。
of Immunological Interest, 第5版, 米国保健社会福祉省, PHS, NIH, NIH刊行物第91−3242号, 1991の定義にしたがう。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸に関する他の番号付け系には、IMGT(登録商標)(国際ImMunoGeneTics情報系; Lefrancら, Dev. Comp. Immunol. 29:185−203; 2005)およびAHo(HoneggerおよびPluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657−670; 2001)が含まれる。
可変領域断片、一本鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ならびに少なくとも、ポリペプチドへの特異的抗原結合性を与えるのに十分な免疫グロブリン部分を含有するポリペプチドが含まれる。
1989)。
メインのすべてがヒト免疫グロブリン配列に由来する(完全ヒト抗体)。これらの抗体は、多様な方法で調製可能であり、その例を以下に記載し、これらには、ヒト重鎖および/または軽鎖をコードする遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子修飾されたマウスの、関心対象の抗原での免疫を通じたものが含まれる。
の技術を用いて、一般の当業者によって、容易に調製可能である。断片または類似体のアミノ末端およびカルボキシ末端は、機能ドメインの境界近傍に存在する。公共のまたは私有の(proprietary)配列データベースに、ヌクレオチドおよび/またはアミノ酸配列データを比較することによって、構造ドメインおよび機能ドメインを同定することも可能である。コンピュータ比較法を用いて、既知の構造および/または機能を持つ他のタンパク質に存在する配列モチーフまたは予測されるタンパク質コンホメーションドメインを同定してもよい。既知の三次元構造にフォールディングするタンパク質配列を同定する方法が知られる。例えばBowieら, 1991, Science 253:164を参照されたい。
・パッケージ、バージョン10.3(Accelrys、カリフォルニア州サンディエゴ)の一部)を用いて、配列を比較することによって決定される。
Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ、およびBaronら, 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605−06に記載される。
またはハイブリドーマであってもよい。宿主細胞の例には、サル腎臓細胞のCOS−7株(ATCC CRL 1651)(Gluzmanら, 1981, Cell 23:175を参照されたい)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはVeggie CHOなどのその誘導体および血清不含培地中で増殖する関連細胞株(Rasmussenら, 1998, Cytotechnology 28:31を参照されたい)またはDHFRが欠損しているCHO株DX−B11(Urlaubら, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216−20を参照されたい)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル(African green monkey)腎臓細胞株CV1(ATCC CCL 70)由来のCV1/EBNA細胞株(McMahanら, 1991, EMBO J. 10:2821を参照されたい)、ヒト胚性腎細胞、例えば293、293 EBNAまたはMSR
293、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換霊長類細胞株、正常二倍体細胞、初代組織のin vitro培養由来の細胞株、初代外植片、HL−60、U937、HaKまたはJurkat細胞が含まれる。典型的には、宿主細胞は、その後、宿主細胞で発現可能なポリペプチドをコードする核酸で形質転換またはトランスフェクションされることが可能な、培養細胞である。句「組換え宿主細胞」を用いて、発現しようとする核酸で形質転換されているかまたはトランスフェクションされている宿主細胞を示すことも可能である。宿主細胞はまた、核酸を含むが、機能可能であるように核酸と連結されるように、制御配列が宿主細胞に導入されない限り、所望のレベルで該核酸を発現しない、細胞であってもよい。用語、宿主細胞は、特定の対象の細胞だけでなく、こうした細胞の子孫または潜在的な子孫も指すことが理解される。例えば、突然変異または環境的影響によって、続く世代で特定の修飾が起こりうるため、こうした子孫は、実際、親細胞と同一でない可能性もあるが、なお、本明細書において、この用語の範囲内に含まれる。
1つの側面において、本発明は、アルファ4ベータ7、例えばヒト・アルファ4ベータ7に結合する、抗原結合タンパク質(例えば抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異タンパク質、および抗体変異体)を提供する。
めに意図される。(特定の疾患を治療する際のアルファ4ベータ7結合性抗原結合タンパク質の特定の作用機構の本明細書の考察は、例示のみであり、そして本明細書に提示する方法は、それに束縛されない)。
10.19.1−10.19.11ページによって記載されてきている。
FEBS Letters 344:191に記載される。融合された異種タンパク質の安定な三量体化を可能にする、修飾ロイシンジッパーの使用が、Fanslowら, 1994, Semin. Immunol. 6:267−78に記載される。1つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合した抗アルファ4ベータ7抗体断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質を、適切な宿主細胞において発現させて、そして形成される可溶性オリゴマー性抗アルファ4ベータ7抗体断片または誘導体を、培養上清から回収する。
human antibodies from transgenic mice,”
Lo監修 Antibody Engineering: Methods and Protocols中, Humana Press, NJ:191−200, Ke
llermannら, 2002, Curr Opin Biotechnol. 13:593−97, Russelら, 2000, Infect Immun. 68:1820−26, Galloら, 2000, Eur J Immun. 30:534−40, Davisら, 1999, Cancer Metastasis
Rev. 18:421−25, Green, 1999, J Immunol Methods. 231:11−23, Jakobovits, 1998, Adv Drug Deliv Rev 31:33−42, Greenら, 1998,
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Immunol 152:2912−20に記載される。これらの例および他の例はまた、米国特許出願公報2007−0098715、2007年5月3日公開に論じられる。
LON−HMy2およびUC729−6である。
分的ヒトおよび完全ヒト・モノクローナル抗体が含まれる。1つの態様は、ヒト・アルファ4ベータ7のMAdCAM−1との相互作用を少なくとも部分的に遮断する、ヒト・モノクローナル抗体に向けられる。1つの態様において、アルファ4ベータ7免疫原でトランスジェニックマウスを免疫することによって、抗体を生成する。別の態様において、免疫原は、ヒト・アルファ4ベータ7ポリペプチド(例えばアルファ4ベータ7を発現するよう形質転換またはトランスフェクションされた細胞、あるいはアルファ4ベータ7を天然に発現する細胞)である。こうした免疫マウスから得られるハイブリドーマ細胞株であって、アルファ4ベータ7に結合するモノクローナル抗体を分泌する、前記ハイブリドーマ細胞株もまた、本明細書に提供する。
CC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、およびMcMahanら, 1991, EMBO J. 10:2821に記載されるような、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1(ATCC CCL 70)由来のCV1/EBNA細胞株が含まれる。細菌、真菌、酵母、および哺乳動物細胞宿主で使用するための適切なクローニングおよび発現ベクターが、Pouwelsら(Cloning Vectors: A Laboratory
Manual, Elsevier, ニューヨーク, 1985)に記載される。
特性に関してスクリーニングしてもよい。特定の技術は、関心対象の抗原結合タンパク質(例えば抗アルファ4ベータ7抗体)のポリペプチド鎖(またはその一部)をコードする核酸を単離し、そして組換えDNA技術を通じて核酸を操作することを伴う。核酸を、関心対象の別の核酸に融合させるか、または改変して(例えば突然変異誘発または他の慣用的技術によって)、例えば、1以上のアミノ酸残基を付加するか、欠失させるか、または置換してもよい。
Science 242:423; Hustonら, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879; Wardら, 1989, Nature 334:544, de Graafら, 2002, Methods Mol Biol. 178:379−87に記載されるものが含まれる。
い場合、本明細書に援用される、Bloomら, 1997, Protein Science 6:407に記載されるようなヒンジ領域中の点突然変異(CPSCP→CPPCP)を導入して、IgG4抗体における不均一性を導きうる、H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減することが望ましい可能性もまたある。
10:779に記載されるように、ハプテン 2−フェニルオキサゾール−5−オンに対する高アフィニティ抗体を調製するのに用いられてきている。
7、および他のもの(米国特許第4,474,893号、米国特許第6,106,833号)に記載されるようなハイブリッド−ハイブリドーマの使用、ならびに抗体断片の化学的カップリングの使用(Brennanら,1985, Science 229:81; Glennieら,1987, J. Immunol. 139:2367;米国特許第6,010,902号)が含まれる。さらに、例えばロイシンジッパー部分(すなわち、優先的にヘテロ二量体を形成する、FosおよびJunタンパク質由来のもの; Kostelnyら, 1992, J. Immnol. 148:1547)または米国特許第5,582,996号に記載されるような、他の錠前および鍵の相互作用ドメイン構造を用いることによって、組換え手段を介して、二重特異性抗体を産生可能である。さらなる有用な技術には、Korttら、1997、上記;米国特許第5,959,083号;および米国特許第5,807,706号に記載されるものが含まれる。
1つの側面において、本発明は、単離核酸分子を提供する。該核酸は、例えば、抗原結合タンパク質のすべてまたは一部、例えば本発明の抗体の一方または両方の鎖、あるいはその断片、誘導体、突然変異タンパク質、または変異体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、分析するか、突然変異させるかまたは増幅するための、ハイブリダイゼーション・プローブ、PCRプライマーまたは
配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述のものの相補配列を含む。核酸はいかなる長さであってもよい。これらは、例えば、長さ5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより長いヌクレオチドであってもよく、そして/または1以上のさらなる配列、例えば制御配列を含んでもよく、そして/またはより大きい核酸、例えばベクターの一部であってもよい。核酸は、一本鎖または二本鎖であってもよく、そしてRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびにその人工的変異体(例えばペプチド核酸)を含んでもよい。
AMなどのアドレシンへのアルファ4ベータ7の結合の遮断)に関してスクリーニングしてもよい。
1つの側面において、本発明は被験体を治療する方法を提供する。該方法は、例えば、被験体に対して、一般的に健康によい効果を有することも可能であり、例えば被験体の予期される寿命を増加させることも可能である。あるいは、該方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病(「状態」)を治療するか、防止するか、治癒させるか、軽減するか、または改善する(「治療する」)ことも可能である。本発明にしたがって治療すべき状態の中には、アルファ4ベータ7の不適切な発現または活性によって特徴付けられる状態がある。こうした状態には、細胞の不適切な輸送、例えばMAdCAM−1を発現する細胞を含む胃腸管または他の組織への白血球(例えばリンパ球または単球)の輸送に関連するもの(MAdCAM−1を発現する細胞への白血球の結合の結果として)が含まれる。適宜治療可能な疾患には、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症に関連する腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、あるいは直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎が含まれる。本発明にしたがって治療可能なさらなる状態には、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息および移植片対宿主病が含まれる。
本明細書に提供する特定の方法は、被験体にアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質を投与し、それによって、特定の状態において役割を果たす、アルファ4ベータ7が誘導する生物学的応答を減少させる工程を含む。特定の態様において、本発明の方法は、例えば、被験体への投与を介して、またはex vivo法において、アルファ4ベータ7抗原結合タンパク質と、内因性アルファ4ベータ7を接触させることを伴う。
超えた、持続する改善を誘導するのに十分な量および時間、患者にアルファ4ベータ7アンタゴニストを投与する工程を含む方法に向けられる。
定してもよい。
させてもよい。
別の側面において、本発明は、アルファ4ベータ7阻害性抗原結合タンパク質および1
以上の他の治療で、被験体を治療する方法を提供する。1つの態様において、こうした併用療法は、例えば腫瘍の多数の部位または分子ターゲットを攻撃することによって、相乗効果または付加的効果を達成する。本発明と関連して使用可能な併用療法のタイプには、単一の疾患関連経路、ターゲット細胞における多数の経路、およびターゲット組織内の多数の細胞種における多数のノードを阻害するかまたは活性化する(適切なように)ことが含まれる。
XenoMouseTM XG2カッパラムダ(kl)およびXG4klマウス(それぞれ、ヒトIgG2またはIgG4を発現するトランスジェニックマウス、ならびにヒト・カッパおよびラムダ軽鎖を発現するトランスジェニックマウス; Abgenix Inc.、カリフォルニア州フレモント)を、一過性トランスフェクションされたヒト胚性腎(HEK)293細胞(293−a4b7)または安定トランスフェクションされたチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞(CHO−a4b7)いずれかの、ヒト・アルファ4ベータ7を発現している細胞で免疫することによって、ヒト・アルファ4ベータ7に対するモノクローナル抗体を創出した。アルファ4ベータ7トランスフェクション細胞をそれぞれの親対照細胞に比較する、蛍光活性化細胞分取装置(FACS)分析によって、血清力価を監視した。いずれかの免疫キャンペーン由来の過免疫動物を屠殺し、そして脾臓およびリンパ節組織をハイブリドーマ融合に供した。
得た抗体分泌細胞をクローニングし、そして抗体がコードする核酸を単離し、そして配列決定した。部位特異的突然変異誘発を用いて、1以上のアミノ酸残基が単離配列と異なる変異体を調製した。抗体および変異体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を以下の表1および2に示す。CDRおよびFR領域の境界は、本明細書において、先に論じたように、以下に示すものとは異なっている可能性もあることが認識される。
本実施例は、抗体を特徴付けるために用いた多様なアッセイを記載する。
リン酸緩衝液pH9.0で希釈した20μG/mL MAdCAM−1(またはコーティング対照としての類似の濃度のヒトIgG1)で4℃で一晩、96ウェルプレートをコーティングすることによって、コーティングプレート(例えばCostar(登録商標)3368 96ウェルプレート; Corning Incorporated Life Sciences、マサチューセッツ州ローウェル)を調製する。コーティングを取り除き、そして100μLの3%BSA/PBSでプレートをブロッキングし、室温で1時間以上インキュベーションする。ハンクス平衡塩溶液(HBSS)でプレートを3回洗浄する。
Mn2+を含有する、カルシウム不含、マグネシウム不含のHBSS中、1:4で滴定する。50μLの抗体力価または対照を、VEE底プレートの各ウェルに添加し、その後、50μLのHUT78細胞を添加する。細胞および抗体を4℃で30分間インキュベーションし、次いで、コーティングしたプレートに添加し、そして37℃で40分間インキュベーションする。洗浄間でHBSSを振り落とす(flick)ことによって、コーティングしたプレート上の細胞を室温で3回、HBSSで洗浄する。接着細胞を−20℃で凍結融解し、その後、100μLのCyQuant(登録商標)色素/溶解緩衝液(ハイスループットスクリーニング、Molecular Probes(登録商標)で有用な蛍光に基づく細胞定量化アッセイで用いる緩衝液、Life Technologies
Corporation、カリフォルニア州カールスバッド)を添加する。例えばTecan GENiosPro、多重標識マイクロプレート読み取り装置(Tecan Group Ltd. スイス・メネドルフ)を用いて、485nm励起および530nm
発光で、各ウェルからの蛍光シグナルを定量化する。
プレートを、ヒトMAdCAM−1−FcまたはヒトIgG(20mMリン酸緩衝液、pH9.0、130mM NaCl中、3μG/ml)、100μL/ウェルで4℃で一晩コーティングし、次いで、200μL/ウェルのブロッキング試薬(PBS中の3%ウシ胎児血清アルブミン(albumen))で、室温で少なくとも2時間、ブロッキングする。次いで、接着緩衝液(30mM HEPES、pH7.4、120mM NaCl、1mM MnCl2、10g/mlヒトIgG)でプレートを3回洗浄する。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC;例えば2%FBSを含むリン酸緩衝生理食塩水中の、新鮮なものまたは凍結融解したもの)を、1%BSAを含み、1mM MnCl2を含むまたは含まない(実験に応じる; Mn2+はMAdCAM−1結合に必要である)HEPES緩衝液(30mM HEPES+140nM NaCl)中で洗浄し、そして再懸濁し、そして96ウェルプレート内にプレーティングする(106細胞/ウェル)。細胞を10μG/mlのヒトIgGと氷上で30分間インキュベーションして、非特異的結合をブロッキングする。次いで、細胞を96ウェルプレート中のビオチン化抗アルファ4ベータ7抗体の連続希釈と氷上で1時間インキュベーションし、その後、1:100希釈のストレプトアビジン−フィコエリトリン(PE; Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc.、ペンシルバニア州ウェストグローブ)、4μL CD3−Pacific Blue、CD4−PerCP−Cy5.5およびCD45RA−フルオレセインイソチオシアネート(FITC)(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)を添加して、最終体積100μLにし、そして氷上でさらに1時間インキュベーションする。細胞をHEPES緩衝液(対応して、MnCl2を含むまたは含まない)で2回洗浄し、そして次いで、200μL HEPES緩衝液+0.5%パラホルムアルデヒド(やはり、対応して、MnCl2を含むまたは含まない)中で固定した。蛍光活性化細胞分取装置(FACS)、例えばBDTM LSR IIベンチトップ・フローサイトメーター(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)を用いて、陽性アルファ4ベータ7抗体結合性CD4+CD45RA−メモリーT細胞の割合を決定する。EC50を、CD4CD45RA−メモリー細胞上のアルファ4ベータ7部位の50%にアルファ4ベータ7抗体が結合する、アルファ4ベータ7の濃度として定義する。
PBMC(先に記載する通り、新鮮または凍結)を洗浄し、そして1%BSAおよび1mM MnClを含むHEPES緩衝液(30mM HEPES+140nM NaCl)中、最終濃度107細胞/mlに再懸濁する。先に記載するように細胞をブロッキングし;ブロッキング後、細胞を、96ウェルプレート中、抗アルファ4ベータ7抗体(または適切な対照)の連続希釈と氷上で30分間インキュベーションし、そして次いで、0.
3μG/mlビオチン化MAdCAM−1−Fcタンパク質とさらに1時間インキュベーションする。
レチノイン酸(1000nM)の存在下または非存在下で、抗CD3(プレート結合、5μG/ml)、ヒトIL−2(20ng/ml)によって、単離ヒトPBMCを7日間活性化する。活性化された細胞を染色緩衝液(0.5%BSAおよび1mM MnClを加えたPBS)で2回洗浄し、そして100μG/mlヒトIgと30分間インキュベーションして、非特異的結合をブロッキングする。細胞をまず、抗アルファ4ベータ7抗体の連続希釈中で、氷上で30分間、インキュベーションし、そして次いで、1μG/mlビオチン化MAdCAM−1−Fcでさらに30分間染色する。染色緩衝液で2回洗浄した後、細胞をストレプトアビジン−PE(1:1000)で30分間染色する。蛍光活性化細胞分取によって、例えばFACSCaliburTM(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)を用いて細胞を分析する。この方式で調製した細胞は、競合アッセイなどのさらなる実験のために使用可能である。
また、実質的にFiscellaら, Nature Biotechnology 21:302−307; 2003に実質的に記載されるような、蛍光分析微量アッセイ技術またはFMATによって、アルファ4ベータ7を発現している細胞への結合に際して、他の抗アルファ4ベータ7および/またはベータ7抗体と競合する能力に関して、アルファ4ベータ7抗体を調べた。簡潔には、例えばアルファ4をコードする核酸およびベータ7を発現する核酸で、細胞を一過性同時トランスフェクションすることによって、高レベルのアルファ4ベータ7を発現している細胞を調製する。安定トランスフェクションに適した細胞およびプロトコルを用いて、類似の方式で、安定細胞株を調製する。トランスフェクトされた細胞を、例えばFACSによって、アルファ4に対する抗体、ベータ7に対する抗体、および/またはリガンド(すなわちMAdCAM−1、例えばMAdCAM−1−Fc融合タンパク質)を用いて、スクリーニングする。細胞はいくつかの周期の分取および選択を経て、再現性がある上昇したレベルのアルファ4ベータ7発現を伴うクローン性細胞株を得てもよい。
ACT−1結合に非常に重要であることが知られる(J Immunol. 159:1497, 1997)、ベータ7鎖中のS250N点突然変異体を認識する能力に関してもまた、抗体を評価した。高レベルのアルファ4ベータ7を発現している細胞の調製に関して、先に記載するのと類似の方式で、ベータ鎖中にS250N突然変異を有するアルファ4ベータ7を一過性同時発現する293細胞(参照)を調製する。
溶液を用いて収集し、そして1000rpmで5分間回転させて落とす。次いで、0.5mlブロッキング緩衝液(1%ヤギ血清/PBS)で細胞を振盪しながら4℃で30分から1時間ブロッキングする。MAdCAM−1−Fc染色のため、細胞を振盪しながらMn2+緩衝液(30mM HEPES+1%ヤギ血清中、1mM MnCl2)中、4℃で1時間インキュベーションする。1000rpm/5分で細胞を回転させて落とし、そして0.5mlの新鮮なブロッキング緩衝液を、10μG/mlの一次抗体とともに添加し、その後、振盪しながら4℃で30分から1時間インキュベーションする。4mlの冷PBS(各洗浄で)で2回洗浄し、0.5mlブロッキング緩衝液中、二次抗体(すなわちヤギ抗IgG−フィコエリトリン・コンジュゲート化抗体; Southern Biotech、1:250希釈または0.1μG/106細胞)を、4℃で20〜30分間インキュベーションする。細胞を最後に1回、4mlの冷PBSで洗浄し、次いでプロフィール用に、0.5mlのFACS緩衝液中に再懸濁する。
α4サブユニットのSNP分析のため、異なる民族群を代表する90人の個体(180の一倍体ゲノム)からα4遺伝子エクソン1〜28をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅し、そして続いて配列決定した。α4遺伝子のコード領域中の3つの候補SNPが同定され、そして3つのうちの1つはアミノ酸変化(Arg878Gln)を生じた。同様に、β7サブユニットSNP分析のため、異なる民族群を代表する90人の個体(180の一倍体ゲノム)からβ7遺伝子エクソン2〜15のコード領域をPCR増幅し、そして続いて配列決定した。3つのSNPが同定され、そしてそのうちの2つはアミノ酸変化を生じた。社内SNP分析データをNCBIデータベース(NCBI:全米バイオテクノロジー情報センター、米国衛生研究所(NIH)の国立医学図書館(NLM)の一部門)中の情報と比較した。α4サブユニット中のGln878Argを生じるA/G突然変異のみが高頻度で生じ、社内SNPおよび公的データベースの両方で、それぞれ、20%または30%生じる。もう一方のSNPは低頻度で生じる。この情報を以下の表4に要約する。
抗アルファ4ベータ7抗体で染色し、PBSで洗浄し、そしてフィコエリトリン・コンジュゲート化二次抗体ヤギ抗ヒトIgGで染色した。PBSで染色した後、蛍光活性化細胞分取によって、例えばFACSCaliburTM(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)を用いて細胞を分析した。各抗体染色に関する蛍光染色強度(幾何平均)を以下の表5に示す。
(42ng/ml)のEC50を有すると報告された。ベドリズマブはまた、0.034μg/ml(34ng/ml)のIC50で、アルファ4ベータ7hiメモリーT細胞への可溶性MAdCAM−1の結合を阻害した。対照的に、表6に示す抗体の多くは、メモリーT細胞(すなわちCD4+CD45RA−細胞)に対して、10ng/ml未満のEC50を有し、そしてこれらはすべて、35ng/ml未満のEC50を有した(また、本アッセイにおいて、すべて、0.1ng/mlより大きいEC50を有した)。さらに、表6に示す抗体のいくつかは、MAdCAM競合アッセイにおいて、10ng/ml未満のIC50を示し、そして多くは、30ng/ml未満のIC50を示した(また、本アッセイにおいて、すべて0.1ng/mlより大きいIC50を示した)。Solerらは、ベドリズマブがアルファ4ベータ7のS250N突然変異体に結合する能力にはまったく言及していないが、ベドリズマブが由来するネズミ抗体ACT−1は、S250N突然変異体に結合不能であることが知られ(Tidswellら, J Immunol
159:1497; 1997)、そしてSolerらによれば、ベドリズマブおよびACT−1は同じ抗原特異性を示す。したがって、表6に示す抗体のいくつかとは対照的に、ベドリズマブもまたS250N突然変異体に結合しない。
前述の機能アッセイにおいて異なる特性を持つ、いくつかの代表的な抗体を、以下に記載するようなさらなる分析のために選択した。
ヒト抗アルファ4ベータ7抗体の細胞結合アフィニティを測定するため、溶液相中の結合事象を測定する動力学排除アッセイを用いて、平衡解離定数、Kdを計算してもよい。KinExA(登録商標)技術(Sapidyne Instruments、アイダホ州ボイズ)を、実質的に、以前、Xieら J. Imm, Methods 304:1(2005)およびRathanaswamiら Anal. Biochem. 373:52(2008)に記載されるように、用いた。簡潔には、ヒト・アルファ4ベータ7を発現しているHUT78細胞を、3つ中1つで、〜506細胞/mLから〜400細胞/mLで滴定し、そして次いで2または30pMのmAb 2F12または18A11、および17C8に関しては30または500pMの最終濃度で、4℃で18時間、平衡化した。平衡時に上清中に留まる未結合抗体を、KinExA(登録商標)技術によって、ヤギ抗ヒトFcであらかじめコーティングしたPMMAビーズ上に上清を通過させることによって測定し、そしてヤギ抗ヒト(H+L)Cy5で検出した(実質的に、Rathanaswamiら Biochem Biophys Research Commun:1004(2005)に記載される通り)。KinExA(登録商標)ソフトウェアを用いて、所定の曲線をすべて同時に単一のKd値に適合させる、「n曲線分析」によって平衡解離定数(Kd)を得る(Rathanswamiら 2005およびXieら、上記)。
雄カニクイザルにおいて、3つの完全ヒト抗アルファ4ベータ7抗体の単回用量薬力学(PK)および薬物動態学(PD)研究によって、以下の静脈内(IV; 5mg/kg)または皮下(SC; 0.5または5mg/kg)投与を行った。類似の初期PK曝露(C0; 時間ゼロにおける濃度)および5mg/kg IV後の中枢循環内での分布を観察した。SC投与後、Cmax(血清中の最大濃度)およびAUC(濃度−時間曲線下の面積)は、3つの抗体すべてに関して、0.5〜5mg/kg SC用量範囲内で、用量比例性を示した。試験した3つの抗体に関して、SC後の絶対生物学的利用能は、44〜68%の範囲であった。
IV後14日以内に、81〜100%の平均で維持されるアルファ4ベータ7飽和を示した。
SEQUENCE LISTING
<110> AMGEN INC.
<120> ALPHA4BETA7 HETERODIMER-SPECIFIC ANTIBODIES
<130> 140237
<150> US 61/306,829
<151> 2010-02-25
<150> US 61/162,154
<151> 2009-03-20
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ile Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ile Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Glu Ile Val Met Met Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
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85 90 95
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Ala Ile Lys
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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Pro Val Asn Trp Tyr Gln Leu Phe Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr His Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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Ser Glu Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Thr Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Phe Pro Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
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Leu Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Homo sapiens
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Ser Gln Ser Pro Arg Leu Leu
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65 70 75 80
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Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Arg Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Leu Phe Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr His Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Ala Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Thr Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 26
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ala Pro Arg Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Leu Phe Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr His Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
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Ser Ala Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Thr Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ser
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Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Asn Asp Leu
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Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Leu Asp Phe Ser Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Val Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Ser Ala Trp Asp Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Asn Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Ala Glu Gly Lys Ile Ile Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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100 105 110
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<210> 36
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Asp Leu
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Ser Ser Ser Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Ser Ser Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Met Tyr Ser Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ile Gly Ser Ala Ile His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Asp Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 42
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Val Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Tyr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser His Arg Leu Trp Leu Gly Glu Phe Pro Gly Pro Leu Asn Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Val Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Ser Gly Leu Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Asn Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile His Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Arg Leu Trp Leu Gly Thr Leu Pro Gly Gly Phe Tyr Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Glu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 47
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Cys Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Ala Leu Gly Leu Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Thr Gly Ser Thr Leu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ile His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ile His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Ser Ser Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Ser Ala Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Phe Phe Glu Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Asn Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Ala Glu Gly Lys Ile Ile Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Asp Phe Ser Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Asp Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 55
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> X can be Val, Leu or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X can be Met or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X can be Met or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X can be Met or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> X can be Ala or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X can be Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> X can be Phe or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> X can be Gly, Arg or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> X can be Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> X can be Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be thr, Asn or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be Thr, Asn or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> X can be Thr, Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> X can be Asn, Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> X can be Tyr or none
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> X can be Val or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> X can be Ser or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (42)..(42)
<223> X can be Ser or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> X can be Ser, Pro or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> X can be Phe or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> X can be Thr, Ala or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (61)..(61)
<223> X can be Ala or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (71)..(71)
<223> X can be Glu or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (78)..(78)
<223> X can be Ser or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (80)..(80)
<223> X can be Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> X can be Pro or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (88)..(88)
<223> X can be Phe, Cys or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> X can be His, Asn or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (94)..(94)
<223> X can be Asp, Asn, Tyr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (95)..(95)
<223> X can be Trp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> X can be Pro or none
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> X can be Val, Leu or none
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> X can be Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (102)..(102)
<223> X can be Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> X can be Arg, Thr or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> X can be Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (107)..(107)
<223> X can be Glu or Ala
<400> 55
Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Ser Pro Xaa Thr Leu Ser Xaa Xaa Pro Gly
1 5 10 15
Glu Xaa Ala Thr Xaa Ser Cys Arg Ala Ser Gln Xaa Val Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Leu Xaa Trp Tyr Gln Gln Xaa Pro Xaa Gln Xaa Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Xaa Gly Ala Ser Xaa Arg Ala Thr Gly Ile Pro Xaa Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Thr Leu Thr Ile Ser Xaa Leu Xaa
65 70 75 80
Xaa Glu Asp Phe Ala Val Tyr Xaa Cys Gln Gln Tyr Xaa Xaa Xaa Pro
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> X can be Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> X can be Ser or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> X can be Val or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> X can be Asp or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> X can be Ile or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be Ser, Ile, Asn or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> X can be Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> X can be Trp or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (38)..(38)
<223> X can be Arg or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (42)..(42)
<223> X can be Lys, Met or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (43)..(43)
<223> X can be Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (45)..(45)
<223> X can be Lys or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> X can be Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> X can be Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> X can be Ser, Ala or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (53)..(53)
<223> X can be Ser, Ile, Asn or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> X can be Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (56)..(56)
<223> X can be Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (60)..(60)
<223> X can be Ser or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (65)..(65)
<223> X can be Ser or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (72)..(72)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> X can be Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (83)..(83)
<223> X can be Phe or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (85)..(85)
<223> X can be Thr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (87)..(87)
<223> X can be Tyr or Cys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (90)..(90)
<223> X can be Gln or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> X can be Ala, Val or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (92)..(92)
<223> X can be Asp or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (94)..(94)
<223> X can be Phe or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (96)..(96)
<223> X can be Trp, Gly or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (100)..(100)
<223> X can be Gln, Arg or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (103)..(103)
<223> X can be Lys or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> X can be Glu or Asp
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Xaa Xaa Ala Ser Xaa Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Xaa Lys Pro Gly Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Leu Ile
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Leu Xaa Xaa Gly Val Pro Xaa Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Xaa Gly Ser Gly Thr Asp Phe Xaa Leu Thr Ile Xaa Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Xaa Ala Xaa Tyr Xaa Cys Gln Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Pro Xaa
85 90 95
Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Val Xaa Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> X can be Ile or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> X can be Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be Ser, Asn or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> X can be Asn, Thr or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (43)..(43)
<223> X can be Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (56)..(56)
<223> X can be Thr or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> X can be Asn or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (77)..(77)
<223> X can be Gly or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (87)..(87)
<223> X can be Phe or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> X can be Phe or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> X can be Asn or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (96)..(96)
<223> X can be Cys, Ser, Ile or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> X can be Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (103)..(103)
<223> X can be Lys, Arg or Asp
<400> 57
Asp Xaa Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Xaa Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Xaa Xaa Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Xaa Ser Asn Leu Glu Xaa Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Xaa Xaa Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Xaa Cys Gln Gln Xaa Asp Xaa Leu Pro Xaa
85 90 95
Xaa Phe Gly Gln Gly Thr Xaa Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X can be Gly or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X can be Lys or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> X can be Thr, Val or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be Ser, Arg or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> X can be Tyr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> X can be Val, Ile or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (53)..(53)
<223> X can be Ser, Arg or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> X can be Ser, Thr, Val or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (57)..(57)
<223> X can be Ala, Thr or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (58)..(58)
<223> X can be thr, Val, Met, Ile, Leu or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (59)..(59)
<223> X can be Tyr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (60)..(60)
<223> X can be Tyr, Ser, Asp or Cys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> X can be Asp, Val or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> X can be Ala or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> X can be Lys or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (83)..(83)
<223> X can be Met or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> X can be Asp, Asn or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (89)..(89)
<223> X can be Glu or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> X can be Thr or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (94)..(94)
<223> X can be Phe or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> X can be Glu or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (100)..(100)
<223> X can be His, Tyr, Phe or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (103)..(103)
<223> X can be Gly or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (104)..(104)
<223> X can be Tyr, Trp or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> X can be Asp or none
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> X can be Trp, Ala, Phe, Tyr, Ser, Val or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (107)..(107)
<223> X can be Tyr, Phe, Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (109)..(109)
<223> X can be Asp or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (110)..(110)
<223> X can be Leu, Tyr, Ser or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (113)..(113)
<223> X can be Arg, Gln or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (115)..(115)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (116)..(116)
<223> X can be Leu or Met
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Xaa Leu Val Xaa Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Asp Xaa
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Xaa Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Xaa Xaa Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Xaa Asn Xaa Xaa Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Xaa Xaa Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Xaa Ala Val Xaa Tyr Cys
85 90 95
Xaa Arg Xaa Xaa Ser Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Gly
100 105 110
Xaa Gly Xaa Xaa Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> X can be Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> X can be Asn, Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> X can be Met or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> X can be Ala or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> X can be Glu or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (57)..(57)
<223> X can be Lys or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (58)..(58)
<223> X can be Ile or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (60)..(60)
<223> X can be Ser or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (66)..(66)
<223> X can be Asp or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (72)..(72)
<223> X can be Asp, Arg or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (77)..(77)
<223> X can be Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> X can be Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> X can be Ser or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (87)..(87)
<223> X can be Arg or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> X can be Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> X can be Ala or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> X can be Thr or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> X can be Leu, Glu or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (100)..(100)
<223> X can be Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (101)..(101)
<223> X can be Phe or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (103)..(103)
<223> X can be Ser or Ala
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Xaa Xaa Asp Leu
20 25 30
Ser Xaa His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Ile Xaa Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Xaa Arg Val Thr Met Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Xaa Thr Xaa Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Xaa Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X can be Gln or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> X can be Gly or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (89)..(89)
<223> X can be Glu or Asp
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Xaa Pro Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Asp Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 61
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain consensus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X can be Lys or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> X can be Ser or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> X can be Gly or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> X can be Gly or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> X can be Met or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (52)..(52)
<223> X can be Tyr or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> X can be Tyr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (77)..(77)
<223> X can be Asn or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (94)..(94)
<223> X can be Phe or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> X can be Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> X can be Glu or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> X can be Phe or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (109)..(109)
<223> X can be Pro or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (110)..(110)
<223> X can be Leu or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (111)..(111)
<223> X can be Asn or Tyr
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Xaa Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Xaa Phe Thr Xaa Tyr
20 25 30
Trp Ile Xaa Trp Val Arg Gln Xaa Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Xaa Pro Xaa Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Xaa Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Xaa Tyr Cys
85 90 95
Ala Xaa His Arg Leu Trp Leu Gly Xaa Xaa Pro Gly Xaa Xaa Xaa Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> FLAG (registered trademark) Peptide
<400> 62
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 63
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccaatt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caaattacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 64
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggata caccctcagt gatttatcca tccactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctc aagatggtga aacaatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgcgc aacggggagc 300
agctcgtcct ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc tagt 354
<210> 65
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctcccgggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcaacttag tctggtatca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catttatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tatgatgact ggcctccgct cactttcggc 300
ggagggacca cggtggagat caaa 324
<210> 66
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gctttcatac attagtaata gtggtagtgc catgtactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaggaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt actactgtgc gagagagtat 300
agcagtggct ggttcttctt tgagtcctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctctagt 360
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtttgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaatctcct gatctatggt gcatccagtt tacaaaatgg ggtcccatta 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 68
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggata caccgtcact gatttatcca tgcactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctc aagatggtga aacaatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gaagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtac aacagaaagc 300
agctcggcct ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc tagt 354
<210> 69
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg ttga 324
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 71
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300
aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540
gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600
aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960
tccctgtctc cgggtaaatg a 981
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<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
Claims (21)
- 配列番号32由来のCDR1、CDR2およびCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号4由来のCDR1、CDR2およびCDR3を含む軽鎖可変領域を有する、単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 軽鎖可変領域が配列番号4に少なくとも90%同一であり、そして重鎖可変領域が配列番号32に少なくとも90%同一である、請求項1のヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 軽鎖可変領域が配列番号4を含み、そして重鎖可変領域が配列番号32を含み、ここにおいて、N末端のアミノ酸がピログルタミン酸に変換されている、請求項2のヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- さらに軽鎖定常領域および重鎖定常領域を含む、請求項1〜3のいずれか1項の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 軽鎖定常領域がカッパ型軽鎖定常領域であり;
そして重鎖定常領域が:
a’)IgD抗体由来の定常領域;
b’)IgE抗体由来の定常領域;
c’)IgM抗体由来の定常領域;
d’)IgG1抗体由来の定常領域;
e’)IgG2抗体由来の定常領域;
f’)IgG3抗体由来の定常領域;
g’)IgG4抗体由来の定常領域;および
h’)ヒンジ領域中に、H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減させる、少なくとも1つの突然変異を有する、IgG4抗体由来の定常領域;
からなる群より選択される、請求項4の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。 - 軽鎖定常領域が:
a)配列番号70を含むポリペプチド;
b)配列番号70に少なくとも90%同一であるポリペプチド;
c)1以上の翻訳後修飾を取り込む、a)のポリペプチド;ならびに
d)1つ、2つ、3つ、4つまたは5つのN末端および/またはC末端アミノ酸が取り除かれている、配列番号70に示すようなアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択され、
そして重鎖定常領域が:
a’)配列番号72を含むポリペプチド;
b’)配列番号72に少なくとも90%同一であるポリペプチド;
c’)1以上の翻訳後修飾を取り込む、a’)のポリペプチド;ならびに
d’)1つ、2つ、3つ、4つまたは5つのN末端および/またはC末端アミノ酸が取り除かれている、配列番号72に示すようなアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択される、請求項4の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質であって、ここにおいて、重鎖可変領域は配列番号32をコードする核酸によってコードされ、そして、軽鎖可変領域は配列番号4をコードする核酸によってコードされる、前記単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 重鎖可変領域をコードする核酸が配列番号68を含み、軽鎖可変領域をコードする核酸が配列番号67を含む、請求項7の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- さらに軽鎖定常領域および重鎖定常領域を含む、ここにおいて、軽鎖定常領域は配列番号70をコードする核酸によってコードされ、そして、重鎖定常領域は配列番号72をコードする核酸によってコードされる、請求項7又は8の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 重鎖定常領域が配列番号69を含む核酸によってコードされ、そして、軽鎖定常領域が配列番号71を含む核酸によってコードされる、請求項9の単離されたアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質。
- 請求項1〜10のいずれか1項のタンパク質、および生理学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーを含む、組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項のタンパク質をコードする単離された核酸。
- 請求項12の核酸を含むベクター。
- 請求項13のベクターでトランスフェクションまたは形質転換されている、単離された宿主細胞。
- 発現を促進する条件下で請求項14の宿主細胞を培養し、そして培地からタンパク質を回収することを含む、抗原結合タンパク質を産生するための方法。
- アルファ4ベータ7の少なくとも1つの活性を阻害するインビトロの方法であって、アルファ4ベータ7を発現している細胞と、請求項1〜10のいずれか1項記載のタンパク質とを、MAdCAM−1への細胞の接着が部分的にまたは完全に阻害されるように、接触させることを含む、前記方法。
- アルファ4ベータ7を発現している細胞が、MAdCAM−1を発現する細胞を含む組織に輸送されるのを阻害するインビトロの方法であって、アルファ4ベータ7を発現している細胞と、請求項1〜10のいずれか1項記載のアルファ4ベータ7ヘテロ二量体特異的抗原結合タンパク質とを、MAdCAM−1への細胞の接着が部分的にまたは完全に阻害されるように、接触させることを含む、前記方法。
- アルファ4ベータ7を発現している細胞が、MAdCAM−1を発現している細胞を含む組織に不適切に輸送されることによって特徴付けられる状態に罹患している個体を治療するための、請求項11の組成物。
- 状態が炎症性腸疾患である、請求項18の組成物。
- 状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清陰性関節症に関連する腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、ならびに直腸結腸切除術および回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎からなる群より選択される、請求項19の組成物。
- 状態が、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息および移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項18の組成物。
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