JP5719783B2 - アポリポタンパクa−i模倣物 - Google Patents
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Description
[001] 本出願は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2009年2月16日に提出された米国仮特許出願第61/152,962号、2009年2月16日に提出された米国仮特許出願第61/152,966号、および2009年2月16日に提出された米国仮特許出願第61/152,960号に対する優先権の利益を主張する。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式I
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Y2−R2
式II
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、LeuまたはD−Leuであり、
X3は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X4は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X5は、Leu、D−Leu、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
X6は、Leu、Trp、Phe、D−Leu、D−Trp、またはD−Pheであり、
X7は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X8は、Asn、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基であり、
X9は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X10は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X11は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X13は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X14は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X15は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X16は、LeuまたはD−Leuであり、
X17は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X18は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在せず、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X1〜X17のうちの0〜3個は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式III
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、LeuまたはD−Leuであり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X7は、LeuまたはD−Leuであり、
X8は、AlaまたはD−Alaであり、
X9は、AspまたはD−Aspであり、
X10は、Leu、Phe、Gly、D−Leu、またはD−Pheであり、
X11は、Gly、Leu、またはD−Leuであり、
X12は、ArgまたはD−Argであり、
X13は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、LeuまたはD−Leuであり、
X16は、GlnまたはD−Glnであり、
X17は、Glu、Leu、D−Glu、またはD−Leuであり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X20は、GluまたはD−Gluであり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
[0052] 「約」は、数または数字の前に付く場合、数または数字がプラスまたはマイナス10%の範囲にあることを意味する。たとえば、「約1:1」は、0.9:1〜1.1:1の範囲となる。
A.式Iのペプチド
[0083] 一実施形態では、本発明は、以下の式Iを有する15〜29残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式I
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X2〜X22のうちの0〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式I
およびその薬学的に許容できる塩を提供する(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式I
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X2〜X22のうちの1〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
ペプチド10 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号10)または
ペプチド102 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号102)
ペプチド222 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPro(配列番号222)
ペプチド314 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Pip(配列番号314)
ペプチド406 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPip(配列番号406)
またはその薬学的に許容できる塩である。
ペプチド11 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号11)または
ペプチド103 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号103)
ペプチド223 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPro(配列番号223)
ペプチド315 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Pip(配列番号315)
ペプチド407 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPip(配列番号407)
またはその薬学的に許容できる塩である。
ペプチド12 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号12)または
ペプチド104 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号104)
ペプチド224 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPro(配列番号224)
ペプチド316 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Pip(配列番号316)
ペプチド408 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPip(配列番号408)
またはその薬学的に許容できる塩である。
ペプチド13 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号13)または
ペプチド105 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号105)
ペプチド225 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPro(配列番号225)
ペプチド317 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Pip(配列番号317)
ペプチド409 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPip(配列番号409)
またはその薬学的に許容できる塩である。
ペプチド14 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号14)または
ペプチド106 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号106)
ペプチド226 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPro(配列番号226)
ペプチド318 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Pip(配列番号318)
ペプチド410 Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−azPip(配列番号410)
またはその薬学的に許容できる塩である。
[00111] 一実施形態では、本発明は、以下の式IIを有する14〜22残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Y2−R2、
式II
およびその薬学的に許容できる塩を包含する(式中、
X1は、アキラル、D−またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、LeuまたはD−Leuであり、
X3は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X4は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X5は、Leu、D−Leu、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
X6は、Leu、Trp、Phe、D−Leu、D−Trp、またはD−Pheであり、
X7は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X8は、Asn、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基であり、
X9は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X10は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X11は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X13は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X14は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X15は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X16は、LeuまたはD−Leuであり、
X17は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X18は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X1〜X17のうちの0〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Y2−R2、
式II
およびその薬学的に許容できる塩を包含する
(式中、
X1は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、LeuまたはD−Leuであり、
X3は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X4は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X5は、Leu、D−Leu、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
X6は、Leu、Trp、Phe、D−Leu、D−Trp、またはD−Pheであり、
X7は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X8は、Asn、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基であり、
X9は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X10は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X11は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X13は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X14は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X15は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X16は、LeuまたはD−Leuであり、
X17は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X18は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在せず、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X1〜X17のうちの0〜3個は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Y2−R2、
式II
およびその薬学的に許容できる塩を包含する
(式中、
X1は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、LeuまたはD−Leuであり、
X3は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X4は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X5は、Leu、D−Leu、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
X6は、Leu、Trp、Phe、D−Leu、D−Trp、またはD−Pheであり、
X7は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X8は、Asn、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基であり、
X9は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X10は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X11は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X13は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X14は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X15は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X16は、LeuまたはD−Leuであり、
X17は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X18は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在せず、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X1〜X17のうちの4〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
[00116] 一実施形態では、本発明は、以下の式IIIを有する15〜29残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式III
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X2〜X22のうちの0〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式III
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式III
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X7は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X8は、アキラル、D−、またはL−疎水性アミノ酸残基であり、
X9は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたはアキラル、D−、もしくはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X13は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X17は、アキラル、D−、またはL−親水性アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X2〜X22のうちの0〜8は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
[00156] 他の実施形態では、ApoA−I模倣物は、22個以下のアミノ酸残基を有する。実際に、ApoA−I模倣物によって形成される両親媒性ヘリックスの全体的な特徴および特性を実質的に保持する21、20、19、18、17、16、または15個のアミノ酸残基を含有する式I、II、またはIIIの切断型または内部欠失形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
[00165] 天然のApoA−Iの構造は、脂質に結合するために協力して作用すると考えられる8つのヘリックス単位を含有する(Nakagawaら、1985、J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092; Anantharamaiahら、1985、J. Biol. Chem. 260:10248-10262; Vanlooら、1991、J. Lipid Res. 32:1253-1264; Mendezら、1994、J. Clin. Invest. 94: 1698-1705; Palgunariら、1996、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16:328-338; Demoorら、1996、Eur. J. Biochem. 239:74-84)。したがって、ApoA−I模倣物の二量体、三量体、四量体、およびさらに高次のポリマー(「多量体」)も本発明において含まれる。そのような多量体は、タンデムリピート、分枝ネットワーク、またはその組み合わせの形態をしていてもよい。ApoA−I模倣物は、互いに直接結合していてもよく、または1つもしくは複数のリンカーによって分離されてもよい。
各mは、独立して、0〜1の整数であり、一実施形態では、mは1であり、
nは、0〜10の整数であり、一実施形態では、nは0〜8の整数であり、
各「HH」は、独立して、ApoA−I模倣物に由来する基であり、
各「LL」は、独立して、リンカーを表す)
を有する多量体を提供する。
各HHは、独立して、ApoA−I模倣物に由来する基であり、
各LLは、独立して、二官能リンカーであり、
各mは、独立して、0〜1の整数であり、
各nは、独立して、0〜8の整数である)
の多量体に由来する基であり、
NyaおよびNybは、それぞれ独立して、多機能結合成分であり、ここで、yaおよびybは、それぞれ、NyaおよびNyb上の官能基の数を表し、
yaまたはybは、それぞれ独立して、3〜8の整数であり、
pは、0〜7の整数である]。
各LLは、独立して、二官能リンカーであり、
各nは、独立して、0〜8の整数であり、
各mは、独立して、0〜1の整数である)
の多量体に由来する基であり、
R1は、−ORまたは−NRRであり、
各Rは、独立して、−H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または(C5〜C26)アリールである。
[00195] ApoA−I模倣物は、任意の当技術分野で知られているペプチド調製技術を事実上使用して調製することができる。たとえば、ApoA−I模倣物は、従来の段階的液相もしくは固相ペプチド合成または組換えDNA技術を使用して調製することができる。
[00196] ApoA−I模倣物は、従来の段階的液相または固相合成を使用して調製することができる(たとえばChemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins、Williamsら編、1997、CRC Press、Boca Raton Fla.およびそこに引用される参考文献;Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach、Atherton & Sheppard編、1989、IRL Press、Oxford、Englandおよびそこに引用される参考文献を参照されたい)。
[00205] ApoA−I模倣物が遺伝的にコードされたアミノ酸残基から全く構成され、またはその一部がそのように構成される場合、ApoA−I模倣物または関連する部分は、従来の組換え遺伝子操作技術を使用して合成することもできる。
[00214] ApoA−I模倣物は、逆相クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティクロマトグラフィーなどの当技術分野において知られている技術によって精製することができる。特定のApoA−I模倣物を精製するために使用される実際の条件は、合成戦略および総電荷、疎水性、親水性などの因子に部分的に依存し得、当業者らに明白となるであろう。多量体分枝ペプチドは、たとえばイオン交換クロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製することができる。
[00219] 一実施形態では、本発明は、有効量のApoA−I模倣物および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
[00254] いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、本発明のApoA−I模倣物によって形成されるヘリックスは、脂質結合、コレステロール流出、および/またはLCAT活性化を達成するのに重要であり、それによって高いApoA−I様活性を示すペプチドをもたらす、天然のApoA−Iの両親媒性ヘリックス領域の構造的および機能的特性を厳密に模倣すると考えられる。一実施形態では、ApoA−I模倣物は、両親媒性ヘリックスを形成し(脂質の存在下で)、脂質に結合し、プレ−β様またはHDL様複合体を形成し、LCATを活性化し、血清HDL濃度を増加させ、コレステロール流出を促進することによって機能する。
[00273] 脂質の存在下でα−ヘリックスを形成する、脂質に結合する、脂質と複合体を形成する、LCATを活性化する、コレステロール流出を促進するなどの能力について、ApoA−I模倣物をアッセイすることができる。
[00278] ApoA−I模倣物は、たとえば診断目的のために、血清HDLを測定するのにin vitroにおけるアッセイにおいて有用である。ApoA−I模倣物が典型的に血清のHDL成分と結合するので、模倣物は、HDL集団についての「マーカ」として使用されてもよい。したがって、本発明はまた、血清HDL濃度を測定するための方法であって、血清HDLと結合するある量のApoA−I模倣物と血清HDLを接触させること、およびApoA−I結合HDLの量を定量することを含む方法に関する。さらに、ApoA−I模倣物は、コレステロール逆輸送(「RCT」)において有効なHDLの部分集団(subpopulation)についてのマーカとして使用されてもよい。この目的のために、ApoA−I模倣物は、HDLを含む哺乳動物血清試料に添加されてもまたは試料と混合されてもよく、適切なインキュベーション時間の後に、HDL成分は、組み込まれたApoA−I模倣物を検出することによってアッセイされてもよい。これは、標識ApoA−I模倣物(たとえば放射標識、蛍光標識、酵素標識、色素など)を使用してまたはApoA−I模倣物に特異的な抗体(もしくは抗体フラグメント)を使用するイムノアッセイによって達成されてもよい。
ApoA−I模倣物の合成
[00281] ApoA−I模倣物は、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)化学を使用して、固相ペプチド合成(SPPS)によって調製する。C末端残基は、4−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂に共有結合する。次いで、他のアミノ酸残基を、Fmoc保護基の繰り返しの除去および保護されたアミノ酸の結合によって組み込む。ペプチドの固相アセンブリングの後に、ペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて樹脂から切断する。粗製ペプチドは、沈殿によって回収し、乾燥する。粗製ペプチドの識別(identity)は、MS分析およびアミノ酸分析によって確認する。
ApoA−I模倣物の精製
[00282] 実施例1に従って調製したApoA−I模倣物の精製は、水/アセトニトリル勾配(0.1% TFA対イオンを有する)を使用し、C18固定相(グラフトシリカ(grafted silica)、15μm粒径、120Å孔径)を有する、分取逆相HPLCによって実行する。溶出画分は、220nmでのUV吸光度によって検出する。各実行で、約15gの粗製ペプチドを処理し、純粋な画分はプールし、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ペプチド溶液は、第1の精製工程において使用したC18 HPLCカラムを使用してさらに精製する。次いで、ペプチド溶液は、アセトニトリルを除去するためにロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥する。
ペプチド16の合成
[00284] ペプチド16は、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)化学を使用して固相支持体上で合成した。C末端イソニペコチニル(isonipecotinyl)残基は、Wang型(Wang type)リンカーを介して樹脂に共有結合した。アミノ酸に使用した保護基は、GluおよびAspに対してt−ブチル基、Lysに対してBoc基、Argに対してPbf基、AsnおよびGlnに対してTrt基とした。
ペプチド16の精製
[00289] 実施例3に従って調製したペプチド16は、水/アセトニトリル勾配(TFA対イオンを有する)を使用し、C18固定相を用いて、分取逆相HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)によって精製した。Prochrom LC110カラムに、新しいまたは専用の固定C18相(グラフトシリカ、15ミクロン粒径、120オングストローム孔径)を充填した。カラムの充填は、プレート数およびテーリング係数についてSSTによって制御した。
ペプチド16の対イオン交換および乾燥
[00293] 実施例4からの純粋なプールは、均質化のために混合し、撹拌した。純粋なペプチド16の濃縮は、精製として役に立つ分取カラム上で逆相HPLCを使用して実行した。Prochrom LC110カラムについて、各実行のために注入した純粋なペプチドの体積は、約5g/Lの濃度の約20Lとした。カラムは、緩衝剤A中の緩衝剤Bの急勾配の勾配を用いて実行した(流速約450mL/分および220nmでUV検出):緩衝剤A=水中0.1%TFA;緩衝剤B=水中アセトニトリル/0.1% TFA(80/20)。
ペプチド16の純度分析
[00295] ペプチド16の純度は、分析逆相HPLC分析を使用して決定した。純度は、すべてのピークの面積の積分によって確立した(面積ノーマライゼーション)。分析は、2重ピストンポンプ、脱気装置、自動注入システム、Peltier調整カラムオーブンから構成されるモジュール2695;UV検出器モジュール2487;およびEmpower Proバージョン5.00ソフトウェアを有するWaters Alliance HPLCシステムを使用して実行した。使用したカラムは、Symmetry C18(5μ)または等価物、250×4.6mmカラムとした。カラム温度は、60℃とした。注入は、1mL/分の流速の勾配プロファイルで溶出した。溶出剤Aは、milli−Q水中0.1%TFA(たとえばAcros 13972)とし、溶出剤Bは、アセトニトリルHPLC勾配グレード(たとえばSD00637G)中0.1%TFAとする。勾配プロファイルを下記に示す。
LC−MSによるApoA−I模倣物の特徴づけ
[00297] 標準的な市販で入手可能なトリプルステージ四重極質量分析計(model TSQ 700; Finnigan MAT、San Jose Calif.、USA)を質量決定のために使用する。気流支援エレクトロスプレー(pneumatically assisted electrospray)(ESI)インターフェースは、質量分析計の大気圧イオン化ソースへの試料導入のために使用する。インターフェース噴霧器は、4.5kv.の陽電位で作動する。スチールキャピラリーの温度は200℃に保持するのに対して、マニホールドは70℃に保持する。このイオン蒸発プロセスによって生成された陽イオンは、質量分析計の分析器に入る。倍増管は、1000Vに調整する。質量分析計の分析器コンパートメントは、4E−6とする。取得はすべて、分解能<1μで実行する。
LC−MSによるペプチド16の特徴づけ
[00300] 質量スペクトル分析は、Thermo−Finnigan LCQ Advantage装置を使用して実行した。ソースは、エレクトロスプレーイオン化(ESI−MS)とした。パラメーターMS:窒素ガスフロー=30任意単位、スプレー電圧=5.2V、キャピラリー温度=270℃、キャピラリー電圧=38V、チューブレンズオフセット=55V。メタノール/水/ギ酸47/47/6 v/v/v中100μg/ml溶液のペプチド16の試験溶液を分析した(500μLシリンジを用いる5μL/分の注入の流速でのMSへの直接的な注入)。デコンボリューションの後に得られた結果は、理論値と一致した。
ApoA−I模倣物のアミノ酸分析
[00301] アミノ酸分析は、ABI(Applied Biosystems)420アミノ酸分析器を使用して実行する。このシステムは、3つのモジュール:加水分解および誘導体化の装置、逆相HPLC、ならびにデータシステムから成る。ペプチド試料は、多孔性ガラススライド上に適用し(3回、3通り)、続いて、気相状態(155℃、90分)下で加水分解する。HClの除去の後に、得られるアミノ酸は、PITC(フェニルイソチオシアネート)を使用してPTC−AA(フェニルチオカルパモイル−アミノ酸)に変換する。HPC試料ループへの移入の後に、得られる混合物は、温度制御の条件下で、勾配モードを使用して、Aquapore C18カラム上で分画する(溶媒A:50mmol酢酸アンモニウム(NH4Ac)、pH5.4、水中;溶媒B:水性アセトニトリル中の32mmolの酢酸ナトリウム(NaOAc)。HPLCデータは、Applied Biosystemsによって提供されるソフトウェアパッケージによって処理する。定量は、Applied Biosystemsによって提供されるペプチド標準物質と対比して実行する。
ペプチド16のアミノ酸分析
[00302] ペプチド16(約700μg)は、20時間110℃で 6N HCl 100μL(たとえばPierce 24308)によって加水分解し、構成するアミノ酸にし、これらは、誘導体化の後に、分離し、アミノ酸の標準混合物(アミノ酸標準物質H、たとえばPierce 20088)に対して定量した。アミノ酸は、o−フタルアルデヒド(OPA試薬、たとえばFluka 5061-3335)および9−フルオレニルメチルクロロギ酸(Fmoc−試薬、たとえばFluka 5061-3337を使用して誘導体化し、次いで、C−18 HPLCカラム上に注入した。UV検出器およびChemstationソフトウェアを有するAgilent 1100 HPLCは、分析のために使用した。使用したカラムは、Hypersil ODSカラム200×2.1mm、5μmとした。使用した勾配は、0.45mL/分の流速で17分間、0〜60% Bから7分間、100% Bとした。緩衝剤A=H2O 1000mL+トリエチルアミン180μL中酢酸ナトリウム2.3g、pHは、2%酢酸溶液+テトラヒドロフラン3.3mlを用いて7.2に調整。緩衝剤B=H2O 200ml中酢酸ナトリウム2.3g、pHは、2%酢酸溶液+アセトニトリル400mL+メタノール400mLを用いて7.2に調整。アミノ酸測定は、368および262nmでのUV吸光度によって検出したアミノ酸を用いて3通り実行した。Pierce標準溶液は、ペプチド試料の3通りの注入の前および後の両方で注入した。
同時凍結乾燥によるペプチド/脂質複合体の調製
[00303] 50mgのApoA−I模倣物を、キャップを有する1mL透明ガラスバイアル中の1mLの氷酢酸中に溶解する。ペプチドの溶解は、室温で10分間にわたって時々ボルテックスすることによって助ける。50mgのジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC;Avanti Polar Lipids、99%純度、製品#850355)および50mgの卵スフィンゴミエリン(NOF)を、1mLの氷酢酸中に溶解する。DPPGは、10mg/mLの濃度で90%氷酢酸10%水混合物(v/v)中で溶解する。DPPG溶解は、37℃でのインキュベーションによって助けられる。ApoA−I模倣物、スフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPG溶液は、混合して、それぞれ、1:1.35:1.35:0.30のApoA−I模倣物:スフィンゴミエリン:DPPC:DPPGの重量比を得る。得られる溶液は、−20℃で凍結し、12時間以上凍結乾燥する。
均質化によるペプチド16/脂質複合体の調製
[00305] リン酸ナトリウム緩衝剤(12mM、pH8.2)は、調製し、50℃まで加熱した。
ペプチド16/脂質複合体の分析
a.複合体のサイズ分布
[00309] 実施例12に従って調製したペプチド16/脂質複合体の識別を確認し、複合体のサイズ分布は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を使用して決定した。東ソーTSKゲルG3000SWXL(7.8mm ID、30cm長)は、分離のために使用した。注入は、150mM NaCl(pH7.4)を含有する6mMリン酸緩衝液および1ml/分の均一濃度の流速を使用して溶出した。試料は、移動相を用いて20×希釈液によって調製し、100μLの注入体積を使用した。カラム性能は、4つの分子量標準物質の注入によって、各実行前にチェックした。複合体は、220nmの波長でUVによって検出した。複合体の識別は、標準試料に対する複合体の保持時間の比較によって確認した。複合体のサイズ分布は、クロマトグラムにおける総ピーク面積のうちのパーセンテージとして報告した。実施例12に従って調製したペプチド16/脂質複合体についての代表的なGPCクロマトグラムを図5中に示す。
[00310] 複合体のペプチド16の識別、純度、および含有量は、215nm波長でのUV検出を用いて超高性能液体クロマトグラフィー(「UPLC」)を使用して決定した。2.1mmのI.D.および1.7μmの粒径を有するAcquity BEH C18 100mmカラムをこの分離のために使用した。注入は、52.5/22.5/22(v/v/v)比のメタノール/アセトニトリル/水中0.1%(v/v)のTFAおよび56/24/20(v/v/v)比のメタノール/アセトニトリル/水中0.1%(v/v)のTFAの2成分の勾配移動相を使用して溶出する。試料は、20×希釈液によって調製し、7.5μL注入体積を使用して注入した。移動相有機溶媒の組み合わせは複合体を溶解し、複合体の脂質からペプチド16を分離した。ペプチド16の識別は、標準試料に対するその保持時間の比較によって確認した。ペプチド16の純度は、クロマトグラムにおける総ピーク面積のうちのパーセンテージとして報告した。ペプチド16の含有量は、ペプチド16標準試料の希釈溶液から構築した検量線を使用して計算した。
[00311] 実施例12に従って調製したペプチド16/脂質複合体の脂質含有量は、DAOS法を利用する酵素アッセイを使用して決定した。アッセイキットは、和光純薬工業株式会社によって製造された(リン脂質Cキット)。試料は、リン酸緩衝液を使用して75×に希釈した。アッセイキット中の酵素は、スフィンゴミエリンおよびDPPCを加水分解して、コリンを放出し、次いで、これは、他のいくつかの酵素と反応して、青色色素を活性化した。青色色素は、分光測定で検出した。試料は、コール酸ナトリウムおよび青色色素の希釈液から作製した検量線から定量した。加水分解されたスフィンゴミエリンおよびDPPCは、共にコリンを含有し、したがってこの方法によって定量する。
ヒトHDLのSuperose 6ゲル濾過クロマトグラフィー
[00312] ヒトHDL2は、以下のように調製する:凍結ヒト血漿300mL(Mannheim Blutspendzentrale#1185190)は、解凍し、固体臭化カリウムを使用して、密度1.25に調整し、20℃でTi45回転子(Beckman)を使用して40,000PRMで45時間遠心分離する。得られた浮遊層は、収集し、蒸留水に対して透析し、固体臭化カリウムを用いて密度1.07に調整し、70時間、上記に記載されるように遠心分離する。底層(チューブ底上の1cmの高さ)を収集し、0.01%アジ化ナトリウムを添加し、層を4日間4℃で保存する。20μLのHDL2は、カラム溶出液として0.9%NaClを使用して、Pharmacia Superose 6 FPLCゲル濾過クロマトグラフィーシステム上に充填する。カラム流速は、0.5mL/分とする。カラム溶出液は、波長254nmの光の吸光度または散乱によってモニターされる。分子量およびストークス径が既知の一連のタンパク質は、粒子のストークス径の計算のために、カラムを較正するために標準物質として使用する(Pharmacia Gel Filtration Calibration Kit Instruction Manua、Pharmacia Laboratory Separation、Piscataway、NJ.、1985年4月に改訂)。
液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析検出(LC−MS/MS)を用いる、タンパク質沈殿を使用するラットおよびサル血漿におけるペプチド16の決定
[00313] ペプチド16の濃度は、ブランクのマトリックスを使用して、1〜500μg/mlの範囲の濃度範囲にわたってラットまたはサル血漿において決定した。同位体標識ペプチド16は、内部標準溶液として使用し、解凍した血漿試料に添加した。次いで、試料は、水:アセトニトリル:TFA(70:20:10 v/v/v)を使用してタンパク質沈殿にかけ、その後に、混合および遠心分離を続けた。上清は、きれいな96ウェルプレートに移し、水:アセトニトリル:TFA(70:30:0.1 v/v/v)を各ウェルに添加し、LC−MS/MS分析の前に混合および遠心分離を続けた。LC条件は、水:アセトニトリル:TFA 0.1%の勾配を実行し、BEH Shield RP 18カラムを使用する、Acquity UPLCおよびTurbo IonSpray(陽イオン)(MS/MS)とした。
ラットにおけるペプチド16/脂質複合体の薬物動態の測定
[00315] ペプチド16/脂質複合体の薬物動態(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、Windstarラットにおいて評価した。
サルにおけるペプチド16/脂質複合体の薬物動態の測定
[00317] ペプチド16/脂質複合体の薬物動態(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、カニクイザルにおいて評価した。
ウサギにおけるコレステロール動員(mobilization)
a.ペプチド16/脂質複合体の調製物
[00319] ペプチド16は、実施例3に従ってF−moc合成によって合成し、実施例4に従って逆相クロマトグラフィーによって精製した。
[00321] 3〜4kgの体重のニュージーランドオスウサギは、ペプチド16/脂質複合体によるコレステロール動員を実証するために使用した。
[00325] 血液試料の収集に先立って、動物は、一晩絶食させた。血液は、ベースライン時に、次いで注入を開始した5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、30時間、および34時間後に収集した。血液試料は、頸静脈または耳の縁の静脈から採取した。血液は、EDTAと共に、針を取り付けたシリンジを使用して、頸静脈から採取した(サンプリング時当たり約1mLの血液)。収集直後に、血液試料は、血液試料の変質を回避するために約4℃で維持した。血液検体は、遠心分離した(約5℃で10分間、3500g)。血漿検体は、分離し、等分し(少なくとも200μLの3つの一定分量(一定分量A、B、C))、約−80℃で保存した。残存する血餅は、廃棄した。
ウサギにおけるコレステロール動員
a.ペプチド16/脂質複合体の調製物
[00329] ペプチド16/脂質複合体は、実施例12に従って調製した。ペプチド16/脂質複合体は、1:1.2125:1.2125:0.075のペプチド16:スフィンゴミエリン:DPPC:DPPGの重量比および1:2.5のペプチド:脂質の重量比を有した。
[00330] 3〜4kgの体重のニュージーランドオスウサギは、ペプチド16/脂質複合体によるウサギにおけるHDLレベルの増加を示すために使用した。
[00334] 血液試料の収集に先立って、動物は、一晩絶食させた。血液は、ベースライン時に、次いで注入を開始した5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、30時間、および34時間後に収集した。血液試料は、頸静脈または耳の縁の静脈から採取した。血液は、EDTAと共に、針を取り付けたシリンジを使用して、頸静脈から採取した(サンプリング時当たり約1mLの血液)。収集直後に、血液試料は、血液試料の変質を回避するために約4℃で維持した。血液検体は、遠心分離した(約5℃で10分間、3500g)。血漿検体は、分離し、等分し(少なくとも200μLの3つの一定分量(一定分量A、B、C))、約−80℃で保存した。残存する血餅は、廃棄した。
ペプチド16/脂質複合体の用量応答
[00339] ペプチド16/脂質複合体の用量応答(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
ペプチド16/脂質複合体の最小有効用量
[00343] ペプチド16/脂質複合体の最小有効用量(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
ペプチド16/脂質複合体の有効性に対する注入速度の効果
[00346] ペプチド16/脂質複合体の有効性に対する注入速度の影響(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
ラットおよびサルにおけるペプチド16/脂質複合体に対する薬物動態試験
[00349] ペプチド16/脂質複合体の薬物動学(脂質は、1:1.2125:1.2125:0.075の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGとし、ペプチド:脂質重量比は、1:2.5とする)は、ラットおよびサルにおいて評価した。
[00350] ラットおよびサル血漿におけるペプチド16/脂質複合体の濃度は、タンデム質量分析(LC−MS/MS)技術を用い、液体クロマトグラフィーを使用して決定した。ペプチド16、ペプチド16/脂質複合体の成分は、アセトニトリルによるタンパク質画分の沈殿後にEDTAを含有する血漿から抽出した。方法により、抽出されたペプチド16および同位体標識ペプチド16の内部標準を測定する。抽出物は、水戻し、ペプチドは、タンデム質量分析計(MS/MS)と組み合わせた超高性能液体クロマトグラフィーによってアッセイした。方法の検量範囲は、25μLの試料量で1〜500μg/mlとする。ペプチド抽出およびLC−MS/MS法は、生物分析法検証についての一般的な推奨に従いGLP(Good Laboratory Practice)に従って検証した。検証データは、方法が、ラットおよびサル血漿におけるペプチド16/脂質複合体の決定に十分感度がよく、特異的で、正確で、厳密なことを示した。
[00351] 群当たり性別当たり9匹のラットを、0日目(初回投与)および26日目の用量投与後のペプチド16/脂質複合体の毒物動態学の評価のために含めた。ビヒクル対照群における動物には、20mL/kgで12mMリン酸緩衝液、pH8.2中130mM塩化ナトリウムが静脈内に投与された。ペプチド16/脂質複合体処理群における動物には、静脈内注入によって2日おきに与えられる15、30、または60mg/kgが投与された。約0.5mLの血液を、イソフルオラン麻酔下で後眼窩洞から取り出し、ベースライン時にならびに0日目および26日目の投与の0.0833、0.5、1、2、6、12、24、および48時間後に群当たり3匹の動物のコホートから抗凝血薬としてNa3EDTAを含有するチューブ中に収集した。したがって、動物の各コホートは、3つの異なる時点で血液を取った。血漿は、遠心分離後に分離し、Covance(UK)で分析するまで−20℃で凍結して保存した。ペプチドレベルは、LC−MS/MSによって分析した。毒物動態パラメーターは、Kinetica 4.4.1を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。
[00357] ペプチド16/脂質複合体の毒物動態学は、0日目(初回投与)および26日目にサルにおいて用量投与後に評価した。ビヒクル対照群における動物には、10mL/kgで12mMリン酸緩衝液、pH8.2中130mM塩化ナトリウムが静脈内に投与された。ペプチド16/脂質複合体処理群における動物には、静脈内注入によって2日おきに与えられる15、30、または60mg/kgが投与された。血液は、ベースライン時に、注入の終了時に、次いで0日目および26日目の投与の1、2、6、12、24、および48時間後に抗凝血薬としてNa3EDTAを含有するチューブの中に収集した。各時点で、約1mLの血液を大腿血管から取り出したが、動物は、麻酔なしで拘束して保持した。血漿は、遠心分離後に分離し、Covance(UK)で分析するまで−20℃で凍結して保存した。ペプチドレベルは、LC−MS/MSによって分析した。毒物動態パラメーターは、Kinetica 4.4.1を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。
マウスにおけるペプチド16およびペプチド16/脂質複合体についての薬物動態試験
[00364] 3つのペプチド製剤形態のうちの1つの注射の後の血漿における総コレステロール、エステル化されなかったコレステロール、およびコレステロールエステル(総コレステロールおよびエステル化されなかったコレステロール値の間の差異として)を測定した。
1.以下の式Iを有する22〜29残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式I
またはその薬学的に許容できる塩
(式中、
X1は、存在しないか、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、もしくは塩基性L−アミノ酸残基であり、
X2は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、または塩基性L−アミノ酸残基であり、
X3は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族D−アミノ酸残基、または脂肪族L−アミノ酸残基であり、
X4は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、または塩基性L−アミノ酸残基であり、
X5は、Gln、Asn、D−Gln、D−Asn、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、もしくは塩基性L−アミノ酸残基であり、
X6は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、または塩基性L−アミノ酸残基であり、
X7は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性D−アミノ酸残基、または疎水性L−アミノ酸残基であり、
X8は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性D−アミノ酸残基、または疎水性L−アミノ酸残基であり、
X9は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性D−アミノ酸残基、または親水性L−アミノ酸残基であり、
X10は、Leu、Trp、Gly、Nal、D−Leu、D−Trp、またはD−Nalであり、
X11は、Glyまたは脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族D−アミノ酸残基、もしくは脂肪族L−アミノ酸残基であり、
X12は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性D−アミノ酸残基、または親水性L−アミノ酸残基であり、
X13は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性D−アミノ酸残基、または親水性L−アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、Leu、Gly、またはD−Leuであり、
X16は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X17は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性D−アミノ酸残基、または親水性L−アミノ酸残基であり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族D−アミノ酸残基、または脂肪族L−アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、D−、またはL−アミノ酸残基であり、
Y2は、存在しないか、または1〜7個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、D−、またはL−アミノ酸残基であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、(a)末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはL−アミノ酸残基である、または(b)末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはD−アミノ酸残基である)。
2.X3が、LeuまたはD−Leuであり、
X7が、Leu、Gly、Nal、D−Leu、またはD−Nalであり、
X8が、Ala、Nal、Trp、Gly、Leu、Phe、D−Ala、D−Nal、D−Trp、D−Leu、またはD−Pheであり、
X11が、Leu、Gly、Aib、またはD−Leuであり、
X22が、Ala、Leu、Val、D−Ala、D−Leu、またはD−Valである、
実施形態1に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
3.X1が、存在しない、Lys、またはD−Lysであり、
X2が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X4が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、Gln、Asn、Lys、Orn、D−Gln、D−Asn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X6が、Gln、Asn、Lys、Orn、D−Gln、D−Asn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X9が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X12が、Glu、Asp、D−Asp、またはD−Gluであり、
X13が、Asn、Gln、D−Asn、またはD−Glnであり、
X16が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X17が、Lys、Arg、Orn、D−Lys、D−Arg、またはD−Ornであり、
X20が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluである、
実施形態1に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
4.X18がPheまたはD−Pheである、実施形態3に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
5.22または23残基のペプチドである、実施形態1に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
6.R1がHであり、R2がOHである、実施形態5に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
7.X1が、存在しない、Lys、またはD−Lysであり、
X2が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X3が、LeuまたはD−Leuであり、
X4が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、Gln、Asn、Lys、Orn、D−Gln、D−Asn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X6が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X7が、Gly、Leu、Nal、D−Leu、またはD−Nalであり、
X8が、Ala、Nal、Trp、Leu、Phe、Gly、D−Ala、D−Nal、D−Trp、D−Leu、またはD−Pheであり、
X9が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X11が、Gly、Leu、Aib、またはD−Leuであり、
X12が、Glu、Asp、D−Glu、またはD−Aspであり、
X13が、Asn、Gln、D−Asn、またはD−Glnであり、
X16が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X17が、Lys、Arg、Orn、D−Lys、D−Arg、またはD−Ornであり、
X20が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X22が、Ala、Val、Leu、D−Ala、D−Val、またはD−Leuである、
実施形態5に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
8.X5がGln、Asn、D−Gln、もしくはD−Asnであり、X6がLys、Orn、D−Lys、もしくはD−Ornである、またはX5がLys、Orn、D−Lys、もしくはD−Ornであり、X6がGln、Asn、D−Gln、もしくはD−Asnである、実施形態7に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
9.X1が存在せず、ペプチドが22残基のペプチドである、実施形態7に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
10.X7、X8、X10、X11、X14、およびX15の各々がGly以外である、実施形態9に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
11.X7、X8、X10、X11、X14、およびX15のうちの1つのみがGlyである実施形態9に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
12.X2およびX4が両方とも、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、Gln、Lys、D−Gln、またはD−Lysであり、
X9が、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X12が、Glu、Asn、Gln、Arg、D−Glu、D−Asn、D−Gln、またはD−Argであり、
X13が、Glu、Asn、Gln、Arg、D−Glu、D−Asn、D−Gln、またはD−Argであり、
X16が、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X17が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X21が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、Ala、Val、Leu、D−Ala、D−Val、またはD−Leuである、
実施形態9に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
13.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号2);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号3);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号4);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号5);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号6);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号7);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号8);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号9);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号10);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号11);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号12);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号13);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号14);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Nal−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号15);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号16);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Aib−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号18);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号19);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号20);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号21);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号22);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号23);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号24);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号25);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Leu−Inp(配列番号26);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Aib−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号28);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号29);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Nal−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号30);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Trp−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号31);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Orn−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号32);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Phe−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号33);
Lys−Leu−Lys−Gln−Arg−Leu−Ala−Asp−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号36);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Inp(配列番号40);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号94);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号95);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号96);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号97);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号98);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号99);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号100);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号101);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号102);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号103);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号104);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号105);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号106);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Nal−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号107);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号108);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Aib−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号110);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号111);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号112);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号113);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号114);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号115);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号116);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号117);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Leu−Nip(配列番号118);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Aib−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号120);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号121);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Nal−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号122);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Trp−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号123);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Orn−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号124);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Phe−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号125);
Lys−Leu−Lys−Gln−Arg−Leu−Ala−Asp−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号128);または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Gln−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Nip(配列番号132)、または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態1に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
14.23残基のペプチドである、実施形態5に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
15.Lys−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号17)または
Lys−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号109)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態14に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
16.X1が存在せず、ペプチドが22残基のペプチドである、実施形態5に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
17.Lys−Leu−Lys−Lys−Gln−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asn−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号34)、
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asn−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号35)、
Lys−Leu−Lys−Lys−Gln−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asn−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号126)もしくは
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asn−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号127)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
18.X9が、Gln、Lys、D−Gln、D−Lys、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X12が、Asn、D−Asn、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X17が、Asn、Glu、D−Asn、D−Glu、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、または塩基性L−アミノ酸残基である、
実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
19.X9が、Gln、Lys、D−Gln、D−Lys、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残基であり、
X12が、Asn、D−Asn、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性D−アミノ酸残基、または酸性L−アミノ酸残であり、
X17が、Asn、Glu、D−Asn、D−Glu、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性D−アミノ酸残基、または塩基性L−アミノ酸残基である、
実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
20.X2が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X3が、LeuまたはD−Leuであり、
X4が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、Lys、Orn、Gln、Asn、D−Lys、D−Orn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X6が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X7が、Leu、Gly、Nal、D−Leu、またはD−Nalであり、
X8が、Ala、Trp、Gly、Leu、Phe、Nal、D−Ala、D−Trp、D−Leu、D−Phe、またはD−Nalであり、
X9が、Asp、Glu、Gln、Lys、D−Asp、D−Glu、D−Gln、またはD−Lysであり、
X11が、Leu、Gly、Aib、またはD−Leuであり、
X12が、Asp、Glu、Asn、D−Asp、D−Glu、またはD−Asnであり、
X13が、Asn、Gln、Glu、Arg、D−Asn、D−Gln、D−Glu、またはD−Argであり、
X16が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X17が、Lys、Arg、Orn、Asn、Glu、D−Lys、D−Arg、D−Orn、D−Asn、またはD−Gluであり、
X20が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X22が、Ala、Val、Leu、D−Ala、D−Val、またはD−Leuである、
実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
21.X9が、GluまたはD−Gluであり、
X12が、GluまたはD−Gluであり、
X13が、Asn、Glu、D−Asn、またはD−Gluであり、
X14が、LeuまたはD−Leuであり、
X15が、LeuまたはD−Leuであり、
X16が、GluまたはD−Gluであり、
X17が、Arg、Lys、D−Arg、またはD−Lysであり、
X18が、PheまたはD−Pheであり、
X19が、LeuまたはD−Leuであり、
X21が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、ValまたはD−Valである、
実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
22.X11がGlyであり、X7、X8、X10、X14、およびX15の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
23.X2が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X3が、LeuまたはD−Leuであり、
X4が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、GlnまたはD−Glnであり、
X6が、Lys、Orn、D−Lys、またはD−Ornであり、
X7が、Leu、Nal、D−Leu、またはD−Nalであり、
X8が、Ala、Trp、D−Ala、またはD−Trpであり、
X9が、GluまたはD−Gluであり、
X10が、LeuまたはD−Leuであり、
X11が、Glyであり、
X12が、GluまたはD−Gluであり、
X13が、AsnまたはD−Asnであり、
X14が、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15が、LeuまたはD−Leuであり、
X16が、GluまたはD−Gluであり、
X17が、ArgまたはD−Argであり、
X18が、PheまたはD−Pheであり、
X19が、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X20が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X21が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、ValまたはD−Valである、
実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
24.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号2);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号3);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号4);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号5);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号6);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号7);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号8);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号9);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号94);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号95);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Nal−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号96);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Trp−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号97);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号98);
Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号99);
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号100);または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Gly−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号101)、または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態20に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
25.X15がGlyであり、X7、X8、X10、X11、およびX14の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
26.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号10)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Gly−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号102)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態25に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
27.X14がGlyであり、X7、X8、X10、X11、およびX15の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
28.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号11)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号103)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態27に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
29.X10がGlyであり、X7、X8、X11、X14、およびX15の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
30.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号12)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Gly−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号104)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態29に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
31.X8がGlyであり、X7、X10、X11、X14、およびX15の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
32.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号13)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Gly−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号105)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態31に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
33.X7がGlyであり、X8、X10、X11、X14、およびX15の各々がGly以外である、実施形態16に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
34.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号14)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Gly−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号106)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態33に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
35.Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号16)または
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号108)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態1に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
36.以下の式IIを有する15〜22残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Y2−R2、
式II
またはその薬学的に許容できる塩
(式中、
X1は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、LeuまたはD−Leuであり、
X3は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X4は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X5は、Leu、D−Leu、またはアキラル、D−、もしくはL−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
X6は、Leu、Trp、Phe、D−Leu、D−Trp、またはD−Pheであり、
X7は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X8は、Asn、D−Asn、またはアキラル、D−、もしくはL−酸性アミノ酸残基であり、
X9は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X10は、Leu、Trp、D−Leu、またはD−Trpであり、
X11は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X12は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X13は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X14は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X15は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X16は、LeuまたはD−Leuであり、
X17は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X18は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜4個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在せず、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基X1〜X17のうちの0〜3個は、存在せず、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
37.X17がAla、Leu、Val、D−Ala、D−Leu、またはD−Valである、実施形態36に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
38.X1が、His、Lys、Arg、D−His、D−Lys、またはD−Argであり、
X3が、Lys、Arg、Orn、D−Lys、D−Arg、またはD−Ornであり、
X5が、Lys、Arg、Orn、D−Lys、D−Arg、またはD−Ornであり、
X7が、GluまたはD−Gluであり、
X8が、Asn、Glu、D−Asn、またはD−Gluであり、
X11が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X12が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X15が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluである、
実施形態36に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
39.X13がPheまたはD−Pheである、実施形態38に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
40.ペプチドが18残基のペプチドである、実施形態36に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
41.R1がHであり、R2がOHである、実施形態40に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
42.X1が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X3が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X5が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X7が、GluまたはD−Gluであり、
X8が、Glu、Asn、D−Glu、またはD−Asnであり、
X11が、Glu、Asp、D−Glu、またはD−Aspであり、
X12が、Arg、Lys、Orn、D−Arg、D−Lys、またはD−Ornであり、
X15が、Asp、Glu、D−Asp、またはD−Gluであり、
X17が、Ala、Val、Leu、D−Ala、D−Val、またはD−Leuである、
実施形態41に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
43.Lys−Leu−Lys−Gln−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号53)、
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号54)、
Lys−Leu−Lys−Gln−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号145)もしくは
Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip(配列番号146)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態36に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
44.H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号65);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号66);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号67);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号68);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号69);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Asn−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号70);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Leu−Inp−NH2(配列番号71);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号72);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Leu−Inp−NH2(配列番号73);
H3C(O)C−Arg−Leu−Lys−Gln−Arg−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Inp−NH2(配列番号74);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号75);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Trp−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号76);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Leu−Inp−NH2(配列番号77);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号78);
H3C(O)C−Lys−Leu−Arg−Gln−Arg−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Inp−NH2(配列番号79);
H3C(O)C−Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号80);
H3C(O)C−Lys−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Orn−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号81);
H3C(O)C−Lys−Leu−Arg−Gln−Arg−Phe−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Inp−NH2(配列番号82);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Trp−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号83);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号84);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Leu−Inp−NH2(配列番号87);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号88);
H3C(O)C−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp−NH2(配列番号89);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号157);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号158);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号159);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号160);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号161);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Asn−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号162);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Leu−Nip−NH2(配列番号163);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Trp−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号164);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Asp−Leu−Leu−Nip−NH2(配列番号165);
H3C(O)C−Arg−Leu−Lys−Gln−Arg−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Nip−NH2(配列番号166);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Phe−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号167);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Leu−Nip−NH2(配列番号168);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Leu−Leu−Glu−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号169);
H3C(O)C−Lys−Leu−Arg−Gln−Arg−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Nip−NH2(配列番号170);
H3C(O)C−Orn−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号171);
H3C(O)C−Lys−Leu−Orn−Gln−Orn−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Orn−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号172);
H3C(O)C−Lys−Leu−Arg−Gln−Arg−Phe−Glu−Glu−Leu−Leu−Asp−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Ala−Nip−NH2(配列番号173);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Trp−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号174);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号175);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Gly−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号176);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Lys−Phe−Leu−Glu−Leu−Leu−Nip−NH2(配列番号179);
H3C(O)C−Lys−Leu−Lys−Gln−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号180);または
H3C(O)C−Lys−Gln−Lys−Leu−Glu−Glu−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Nip−NH2(配列番号181)、
または前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態36に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
45.以下の式IIIを有する22〜29残基のペプチド
R1−Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−Y2−R2
式III
またはその薬学的に許容できる塩
(式中、
X1は、存在しないか、またはアキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X2は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X3は、LeuまたはD−Leuであり、
X4は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X5は、アキラル、D−、またはL−塩基性アミノ酸残基であり、
X6は、Gln、Asn、D−Gln、またはD−Asnであり、
X7は、LeuまたはD−Leuであり、
X8は、AlaまたはD−Alaであり、
X9は、AspまたはD−Aspであり、
X10は、Leu、Phe、Gly、D−Leu、またはD−Pheであり、
X11は、Gly、Leu、またはD−Leuであり、
X12は、ArgまたはD−Argであり、
X13は、アキラル、D−、またはL−酸性アミノ酸残基であり、
X14は、Leu、Trp、Gly、D−Leu、またはD−Trpであり、
X15は、LeuまたはD−Leuであり、
X16は、GlnまたはD−Glnであり、
X17は、Glu、Leu、D−Glu、またはD−Leuであり、
X18は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X19は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X20は、GluまたはD−Gluであり、
X21は、Leu、Phe、D−Leu、またはD−Pheであり、
X22は、アキラル、D−、またはL−脂肪族アミノ酸残基であり、
X23は、Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D−Nip、またはD−Pipであり、
Y1は、存在しないか、または1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Y2は、存在せずまたは1〜7個の残基を有するアミノ酸配列であり、
R1は、Hまたはアミノ保護基であり、
R2は、OHまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
a)各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、
b)各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基であり、
c)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がD−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、L−アミノ酸残基であり、または
d)各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の1つもしくは複数がL−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、D−アミノ酸残基である)。
46.22または23残基のペプチドである、実施形態45に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
47.22残基のペプチドである、実施形態46に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
48.X22がVal、Leu、D−Val、またはD−Leuである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
49.X2が、LysまたはD−Lysであり、
X4が、LysまたはD−Lysであり、
X5が、LysまたはD−Lysであり、
X13が、GluまたはD−Gluであり、
X18が、PheまたはD−Pheであり、
X19が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、Ala、Leu、Val、D−Ala、D−Leu、またはD−Valである、
実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
50.X2が、LysまたはD−Lysであり、
X4が、LysまたはD−Lysであり、
X5が、LysまたはD−Lysであり、
X13が、GluまたはD−Gluであり、
X18が、PheまたはD−Pheであり、
X19が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、Ala、Leu、Val、D−Ala、D−Leu、またはD−Valである、
実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
51.X13およびX17がGluまたはD−Gluである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
52.X1が、存在せず、
X2が、LysまたはD−Lysであり、
X4が、LysまたはD−Lysであり、
X5が、LysまたはD−Lysであり、
X18が、PheまたはD−Pheであり、
X19が、LeuまたはD−Leuであり、
X22が、ValまたはD−Valである、
実施形態46に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
53.X13またはX17がGluまたはD−Gluである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
54.X22がValまたはD−Valであり、X6がGlnまたはD−Glnである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
55.X22がValまたはD−Valであり、またはX6がGlnまたはD−Glnである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
56.X10、X11、およびX14のうちの1つのみがGlyである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
57.Lys−Leu−Lys−Lys−Gln−Leu−Ala−Asp−Leu−Leu−Arg−Glu−Leu−Leu−Gln−Glu−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Inp(配列番号197)または
Lys−Leu−Lys−Lys−Gln−Leu−Ala−Asp−Leu−Leu−Arg−Glu−Leu−Leu−Gln−Glu−Phe−Leu−Glu−Leu−Val−Nip(配列番号211)または
前記ペプチドのうちの1つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態45に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
58.X10がGlyであり、X7がGluまたはD−Gluである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
59.X10、X11、およびX14の各々がGly以外である、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
60.X17がLeuまたはD−Leuである、実施形態47に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
61.X14がTrpまたはD−Trpであり、X10がLeu、Phe、D−Leu、またはD−Pheである、実施形態60に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
62.X14がTrpまたはD−Trpであり、またはX10がLeu、Phe、D−Leu、またはD−Pheである、実施形態60に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
63.R1がHであり、R2がOHである、実施形態45に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
64.薬学的に許容できる塩の形態である、実施形態1〜63のいずれか1つに記載のペプチド。
65.塩が、金属塩または有機アミン塩である、実施形態64に記載のペプチド。
66.金属が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である、実施形態65に記載のペプチド。
67.金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、または亜鉛である、実施形態65に記載のペプチド。
68.有機アミンが、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、またはジベンジルアミンである、実施形態65に記載のペプチド。
69.塩が酸付加塩である、実施形態64に記載のペプチド。
70.酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルイルスルホン酸塩、クエン酸塩、またはマレイン酸塩である、実施形態69に記載のペプチド。
71.R1がアミノ保護基である、実施形態1〜63のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
72.アミノ保護基が、ダンシル;メトキシカルボニル;エトキシカルボニル;9−フルオレニルメトキシカルボニル;2−クロロエトキシカルボニル;2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル;2−フェニルエトキシカルボニル;t−ブトキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル;p−メトキシベンジルオキシカルボニル;p−ニトロベンジルオキシカルボニル;o−ニトロベンジルオキシカルボニル;p−ブロモベンジルオキシカルボニル;p−クロロベンジルオキシカルボニル;p−ヨードベンジルオキシカルボニル;2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル;ジフェニルメトキシカルボニル;3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル;フェノキシカルボニル;2,4,6−トリ−t−ブチルペノキシカルボニル;2,4,6−トリメチルベンジルオキシカルボニル;ホルミル;アセチル;クロロアセチル;トリクロロアセチル;トリフルオロアセチル;フェニルアセチル;ピコリノイル;ベンゾイル;p−フェニルベンゾイル;フタロイル;メチル;t−ブチル;アリル;[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル;2,4−ジメトキシベンジル;2,4−ジニトロフェニル;ベンジル;;4−メトキシベンジル;ジフェニルメチル;トリフェニルメチル;ベンゼンスルフェニル;o−ニトロベンゼンスルフェニル;2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル;p−トルエンスルホニル;ベンゼンスルホニル;2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル;2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル;2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル;ペンタメチルベンゼンスルホニル;4−メトキシベンゼンスルホニル;2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル;またはベンジルスルホニルである、請求項71に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
73.R2がカルボキシル保護基である、実施形態1〜63のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
74.カルボキシル保護基が、メトキシ;エトキシ;9−フルオレニルメトキシ;メトキシメトキシ;メチルチオメトキシ;テトラヒドロピラノキシ;テトラヒドロフラノキシ;メトキシエトキシメトキシ;ベンジルオキシメトキシ;フェナシルオキシ;p−ブロモフェナシルオキシ;α−メチルフェナシルオキシ;p−メトキシフェナシルオキシ;デシルオキシ;2−クロロエトキシ;2,2,2−トリクロロエトキシ、2−メチルチオエトキシ;2−(p−トルエンスルホニル)メトキシ;t−ブトキシ;シクロペントキシ;シクロヘキソキシ;アリルオキシ;メタリルオキシ;シンナモキシ;α−メチルシンナモキシ;フェノキシ;2,6−ジメチルフェノキシ;2,6−ジイソプロピルフェノキシ;ベンジルオキシ;トリフェニルメトキシ;ジフェニルメトキシ;2,4,6−トリメチルベンジルオキシ;p−ブロモベンジルオキシ;o−ニトロベンジルオキシ;N,N−ジメチルアミド;ピロリジニル;またはピペリジニルである、請求項73に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
75.ペプチドの−NH2基または−COOH基のうちの1つまたは複数が、保護基で保護される、実施形態1〜63のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
76.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
77.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
78.脂質異常症が、高タンパク血症、高低密度リポタンパク血清濃度、高超低密度リポタンパク血清濃度、高脂血症、低高密度リポタンパク血清濃度、低コレステロール血症、無βリポタンパク血症、ApoA−I欠乏症、またはタンジール病である、実施形態77に記載の方法。
79.脂質異常症が、高脂血症、高コレステロール血症、ApoA−I欠乏症、または高トリグリセリド血症である、実施形態77に記載の方法。
80.治療が、血清高密度リポタンパク濃度を増加させることを含む、実施形態77に記載の方法。
81.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
82.心血管疾患が、メタボリック症候群、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、内毒血症、うっ血性心不全、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、不整脈、上室頻拍症、心房粗動、発作性心房頻拍症、動脈瘤、アンギナ、脳血管障害、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、急性膵炎、または冠動脈疾患である、請求項81に記載の方法。
83.心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、またはメタボリック症候群である、請求項81に記載の方法。
84.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
85.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
86.大血管障害が、一過性脳虚血発作、脳卒中、アンギナ、心筋梗塞、心不全、または末梢血管疾患である、請求項85に記載の方法。
87.有効量の実施形態1〜75のいずれか1つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
88.微小血管障害が、糖尿病性網膜症、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿、末期腎臓疾患、勃起障害、自律神経ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、骨髄炎、または下肢虚血である、請求項87に記載の方法。
89.哺乳動物がヒトである、実施形態77〜88のいずれか1つに記載の方法。
90.投与が、経口的に、静脈内に、筋肉内に、鞘内に、皮下に、舌下に、経鼻的に、皮膚に、経皮で、経眼的に、または吸入によって行われる、実施形態77〜89のいずれか1つに記載の方法。
Claims (19)
- Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号16)(Inpはイソニペコチン酸である)である、ペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記ペプチドは、脂質と複合体を形成している、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記脂質は、リン脂質である、請求項2に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記リン脂質は、スフィンゴミエリン、(C1〜C10)アルキル鎖ホスホリピド、ホスファチジルコリン(PC)、卵ホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン1−ミリストイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−ステアロイルホスファチジルコリン、1−ステアロイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン、1−オレオイル−2−パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロールホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、スフィンゴリピド、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ジラウリルホスファチジルコリン、(1,3)−D−マンノシル−(1,3)ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、3−コレステリル−6'−(グリコシルチオ)ヘキシルエーテルグリコリピド、およびコレステロールならびにそれらの組み合わせを含む、請求項3に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記脂質は、スフィンゴミエリンおよびDPPCまたはDPPGの混合物である、請求項4に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記脂質は、スフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGの混合物である、請求項4に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 総ペプチドと脂質との比率は、重量あたり1:1〜1:5である、請求項5または6に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 前記ペプチド:スフィンゴミエリン:DPPC:DPPGの比率は、重量あたり1:1.2125:1.2125:0.075である、請求項6に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩
- ペプチドが脂質と複合体を形成し、
前記ペプチドは、Lys−Leu−Lys−Gln−Lys−Leu−Ala−Glu−Leu−Leu−Glu−Asn−Leu−Leu−Glu−Arg−Phe−Leu−Asp−Leu−Val−Inp(配列番号16)(Inpはイソニペコチン酸である)であり;
前記脂質は、スフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGの混合物であり;
前記ペプチド:スフィンゴミエリン:DPPC:DPPG比率は、重量あたり1:1.2125:1.2125:0.075であり;
前記ペプチドと前記脂質との比率は、重量あたり1:2.5である、
ペプチド脂質複合体またはその薬学的に許容できる塩。 - 有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド、請求項9に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、脂質異常症の治療または予防のための組成物。
- 有効量の前記請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド、請求項9に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、心疾患の治療または予防のための組成物。
- 有効量の前記請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド、請求項9に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、内皮機能不全の治療または予防のための組成物。
- 有効量の前記請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド、請求項9に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、大血管障害の治療または予防のための組成物。
- 有効量の前記請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド、請求項9に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、微小血管障害の治療または予防のための組成物。
- 脂質異常症の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドの使用、または請求項9に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 心疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドの使用、または請求項9に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 内皮機能不全の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドの使用、または請求項9に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 大血管障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドの使用、または請求項9に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 微小血管障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドの使用、または請求項9に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
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