CN104530223A - 载脂蛋白a-i模拟物 - Google Patents

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CN104530223A CN201410745103.0A CN201410745103A CN104530223A CN 104530223 A CN104530223 A CN 104530223A CN 201410745103 A CN201410745103 A CN 201410745103A CN 104530223 A CN104530223 A CN 104530223A
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J.达索瓦
A.S.施温德曼
L.朱
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Cerenis Therapeutics Holding SA
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Abstract

本发明涉及载脂蛋白A-I 模拟物，提供了肽、其组合物，以及它们用于治疗或预防血脂异常、心血管病、内皮功能障碍、大血管障碍或微血管障碍的方法。

Description

载脂蛋白A-I模拟物
本申请为申请号为201080016764.X的分案申请，要求2009年2月16日的优先权。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月16日提交的美国临时申请系列号61/152,962、2009年2月16日提交的美国临时申请系列号61/152,966和2009年2月16日提交的美国临时申请系列号61/152,960的优先权利益，它们各自通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供了肽、其组合物以及用于治疗或预防血脂异常、心血管病、内皮功能障碍、大血管障碍或微血管障碍的方法。
背景技术
在人体中循环的胆固醇由血浆脂蛋白携带，所述血浆脂蛋白是复合脂和蛋白组合物的颗粒，其在血液中运输脂类。两类携带胆固醇的血浆脂蛋白是低密度脂蛋白(“LDL”)和高密度脂蛋白(“HDL”)。认为LDL颗粒负责在体内将胆固醇从肝脏（合成或从饮食来源获得胆固醇的场所）运输到肝外组织。另一方面，认为HDL颗粒辅助将胆固醇从肝外组织运输到肝脏，在肝脏中分解和消除胆固醇。这样的胆固醇从肝外组织向肝脏的运输被称作“反向胆固醇运输”。
反向胆固醇运输(“RCT”)途径具有3个主要步骤：(i) 胆固醇流出，即从各种外周细胞库初步去除胆固醇；(ii) 通过卵磷脂:胆固醇酰基转移酶 (“LCAT”)的作用，进行胆固醇酯化，由此防止流出的胆固醇重新进入细胞；和(iii) 由HDL摄取胆固醇酯，并将HDL-胆固醇酯复合物递送至肝细胞。
RCT途径由HDL颗粒介导。每个HDL颗粒具有脂组分和蛋白组分。HDL的脂组分可以是磷脂、胆固醇(或胆固醇酯)或甘油三酯。HDL的蛋白组分主要由ApoA-I构成。ApoA-I由肝脏和小肠合成为前载脂蛋白原，其分泌为前蛋白，该前蛋白被迅速切割，产生具有243个氨基酸残基的成熟多肽。ApoA-I主要由6-8个不同的重复单元构成，所述重复单元由22个氨基酸残基构成，彼此被连接物部分隔开，所述连接物部分经常是脯氨酸，在某些情况下是由几个残基组成的部分。ApoA-I会与脂类形成三类稳定的复合物：低脂小复合物，称为前-β-1 HDL；含有极性脂类（磷脂和胆固醇）的扁平盘状颗粒，称为前-β-2 HDL；和含有极性和非极性脂类的球形颗粒，称为球形HDL或成熟的HDL（HDL3和HDL2）。
已经尝试重组地生产ApoA-I，并将ApoA-I施用给患者，以保护免于动脉粥样硬化疾病。但是，ApoA-I的生产和使用伴随有许多缺陷，使其不足以成为理想的药物；例如，ApoA-I是一种难于生产并且造价昂贵的大蛋白；就储存过程中的稳定性、活性产物的递送和在体内的半衰期而言，必须克服重要的生产和再现性问题。
鉴于这些缺点，已经尝试制备可以在体内模拟ApoA-I的活性的肽。本领域需要开发可以在体内模拟ApoA-I的活性的、生产简便且节省成本的其它肽。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了具有下式I 的22至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式II的15至22个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是Leu或D-Leu；
X3是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X4是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X5是Leu、D-Leu或非手性的、D-或L-碱性氨基酸氨基酸残基；
X6是Leu、Trp、Phe、D-Leu、D-Trp或D-Phe；
X7是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X8是Asn、D-Asn或非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X9是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X10是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X11是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X13是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X14是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X15是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X16是Leu或D-Leu；
X17是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
Y2不存在；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中0-3个残基X1至X17不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式III的22至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
XI不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是Leu或D-Leu；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X7是Leu或D-Leu；
X8是Ala或D-Ala；
X9是Asp或D-Asp；
X10是Leu、Phe、Gly、D-Leu或D-Phe；
X11是Gly、Leu或D-Leu；
X12是Arg或D-Arg；
X13是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu或D-Leu；
X16是Gln或D-Gln；
X17是Glu、Leu、D-Glu或D-Leu；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X20是Glu或D-Glu；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
式I、II或III的肽、或其药学上可接受的盐(“ApoA-I模拟物”)可以用于治疗或预防血脂异常、心血管病、内皮功能障碍、大血管障碍或微血管障碍 (各自是一种“病症”)。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含有效量的ApoA-I模拟物和药学上可接受的载体或媒介物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防病症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的ApoA-I模拟物。
附图说明
图1Ａ是理想化的两亲的α-螺旋的Schiffer-Edmundson螺旋轮状示意图，其中空心圆圈代表亲水氨基酸残基，加阴影的圆圈代表疏水氨基酸残基。
图1B是图1A的理想化的两亲性螺旋的螺旋网状示意图。
图1C是图1A的理想化的两亲性螺旋的螺旋圆柱状示意图。
图2是Segrest共有（consensus）22-聚体肽(SEQ ID NO. 1)的Schiffer-Edmundson螺旋轮状示意图。
图3A 解释了ApoA-I模拟物的三级分支网络。
图3B 解释了ApoA-I模拟物的四级分支网络。
图3C 解释了ApoA-I模拟物的混合级分支网络。
图3D 解释了ApoA-I模拟物的示例性的“Lys-树”分支网络。
图4A的草图描绘了使用本发明的ApoA-I模拟物可以得到的各种聚集状态和肽-脂复合物。左图：由若干肽螺旋的相互作用引起的肽多聚化过程，该过程在确定的肽浓度、pH和离子强度条件下导致寡聚体的形成。中图：ApoA-I模拟物（在任一种这样的聚集状态下）与脂类实体(诸如小型单层囊泡 (“SUV”))的相互作用会导致脂重组。右图：通过改变脂:肽摩尔比，可以获得不同类型的肽-脂复合物，在低脂-肽比率可获得脂-肽共胶束（comicelle），随着脂:肽比率逐渐提高,可获得盘状颗粒以及最终的多层大复合物。
图4B 解释了在确定的脂:ApoA-I模拟物比率范围内形成的盘状 ApoA-I模拟物-脂复合物的普遍接受的模型。环绕圆盘边缘的每个ApoA-I模拟物都与它的两个最近的邻近ApoA-I模拟物紧密接触。
图5是肽16/脂复合物(所述脂是鞘磷脂、DPPC和DPPG)的代表性的凝胶渗透色谱图。
图6是给兔施用肽16/脂复合物(所述脂是鞘磷脂、DPPC和DPPG，且所述组分以1:1.35:1.35:0.30的肽16:鞘磷脂:DPPC:DPPG重量比存在)以后，总胆固醇的HDL 级分的基线增加的图。
图7是给兔施用肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，游离胆固醇的HDL 级分的增加的图。
图8是在基线(黑线)时和在给兔施用2.5 mg/kg的肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后20 min时，凝胶渗透色谱洗脱图。
图9是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5) 输注进禁食的兔以后，血浆磷脂的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆磷脂水平。减去基线值 (对于4组，范围为0.96-1.18 g/L)，以测定血浆磷脂水平的增加。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图10A是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆总胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆总胆固醇水平。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线值范围为0.59-0.77g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图10B是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆游离胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆游离胆固醇水平。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线值范围为0.21-0.27 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图10C是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆酯化胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆酯化胆固醇水平。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线值范围为0.39-0.52 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11A是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆HDL总胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆HDL总胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线HDL总胆固醇范围为0.33-0.38 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11B是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆HDL游离胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆HDL游离胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线HDL游离胆固醇范围为0.11-0.13 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11C是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆LDL总胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆LDL总胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线LDL总胆固醇范围为0.17-0.33 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11D是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆LDL游离胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆LDL游离胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线LDL游离胆固醇范围为0.06-0.11 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11E是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆VLDL总胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆VLDL总胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线VLDL总胆固醇范围为0.04-0.11 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图11F是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆VLDL游离胆固醇的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆VLDL游离胆固醇。减去基线值，以测定胆固醇水平的增加。基线VLDL游离胆固醇范围为0.02-0.04 g/L。每组3只动物。在给药后30-34小时之前，所述值已经恢复到基线或低于基线的值。
图12是以0 (正方形)、10 (三角形)、20 (圆形)或30 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆甘油三酯水平的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆甘油三酯水平。减去基线值(对于4组，范围是0.40-0.80 g/L)，以测定血浆甘油三酯水平的增加。每组3只动物。
图13是以0 (正方形)、2.5 (三角形)、5 (圆形)或10 (菱形) mg/kg的剂量将肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)输注进禁食的兔以后，血浆HDL游离胆固醇水平的增加的图。在基线时和在开始输注后5、20、40、60、90和120分钟，测量血浆HDL游离胆固醇水平。减去基线值，以测定血浆HDL游离胆固醇水平的增加。每组4只动物。
图14A是在基线(黑线)时和在输注2.5 mg/kg的肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后20 min时，HPLC凝胶渗透色谱洗脱图。在Y-轴上显示了从HPLC凝胶渗透色谱法洗脱的脂蛋白级分的在线（inline）游离胆固醇测定的吸光度。从左向右的峰对应着VLDL、LDL和HDL级分。
图14B是在基线(黑线)时和在输注5.0 mg/kg的肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后20 min时，HPLC凝胶渗透色谱洗脱图。在Y-轴上显示了从HPLC凝胶渗透色谱法洗脱的脂蛋白级分的在线游离胆固醇测定的吸光度。从左向右的峰对应着VLDL、LDL和HDL 级分。
图15是在以20 mg/kg的剂量、以1 mL/min (三角形)或0.2 mL/min (菱形)的速率给禁食的兔输注肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，血浆HDL游离胆固醇水平的增加的图。在给药后的不同时间，测量血浆HDL游离胆固醇水平。减去基线值，以测定血浆HDL游离胆固醇水平的增加。每个肽16/脂复合物治疗组存在4只动物，而每个媒介物治疗组存在2只动物。
图16 图释了在第0天第一次施用肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，雄性和雌性大鼠中的肽16 (上图)、游离胆固醇(中图)和磷脂(下图) 的动力学曲线图。血浆中肽16和磷脂水平随时间的降低指示肽16/脂复合物的清除。显示了游离胆固醇的动力学。每个数据点代表平均值 ± SD (N=3只大鼠/组)。
图17 图释了在第26天多剂量施用肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，雄性和雌性大鼠中的肽16 (上图)、游离胆固醇(中图)和磷脂(下图)的动力学曲线图。这些动物每2天接受肽16/脂复合物，持续4周。血浆中肽16和磷脂水平随时间的降低指示肽16/脂复合物的清除。显示了游离胆固醇的动力学。每个数据点代表平均值 ± SD (N=3只大鼠/组)。
图18 图释了在第0天第一次施用肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，雄性和雌性食蟹猴中的肽16 (上图)、游离胆固醇(中图)和磷脂(下图) 的动力学曲线图。血浆中肽16和磷脂水平随时间的降低指示肽16/脂复合物的清除。显示了游离胆固醇的动力学。每个数据点代表平均值 ± SD (N=3只猴/组)。
图19 解释了在第26天多剂量施用肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)以后，雄性和雌性食蟹猴中的肽16 (上图)、游离胆固醇(中图)和磷脂(下图)的动力学曲线图。这些动物每2天接受肽16/脂复合物，持续4周。血浆中肽16和磷脂水平随时间的降低，指示肽16/脂复合物的清除。显示了游离胆固醇的动力学。每个数据点代表平均值 ± SD (N=3只猴/组)。
图20A是在用制剂 A、B或C治疗以后，C57B1/6J小鼠中的血浆总胆固醇相对于给药前值的增加百分比的图。按顺序在不同的时间点，对6只动物/组取样。
图20B是在用制剂 A、B或C治疗以后，C57B1/6J小鼠中的血浆总胆固醇的增加的图。按顺序在不同的时间点，对6只动物/组取样。
图21A是在用制剂 A、B或C治疗以后，C57B1/6J小鼠中的血浆酯化胆固醇相对于给药前值的增加百分比的图。按顺序在不同的时间点，对6只动物/组取样。
图21B是在用制剂 A、B或C治疗以后，C57B1/6J小鼠中的血浆酯化胆固醇的增加的图。按顺序在不同的时间点，对6只动物/组取样。
具体实施方式
I. 定义
当在数字或数字范围前面且紧邻时，“约”是指，该数字或数字范围±10%。例如，“约1:1”是指0.9:1至1.1:1的范围。
除非另有定义，本文使用的“烷基”表示任选地取代的饱和的支链的、直链的或环状的烃基。典型的烷基是(C1-C6)烷基，其包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在有些实施方案中，所述烷基是(C1-C4)烷基。除非另有说明，所述烷基是未取代的。
除非另有定义，本文使用的“烯基”表示不饱和的支链的、直链的或环状的具有一个或多个碳-碳双键的非芳族烃基。所述一个或多个双键可以是顺式或反式构象。典型的烯基包括、但不限于：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等。在有些实施方案中，所述烯基是(C2-C6)烯基。
除非另有定义，本文使用的“炔基”表示不饱和的支链的或直链的具有至少一个碳-碳三键的烃基。典型的炔基包括、但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。在有些实施方案中，所述炔基是(C2-C6)炔基。
除非另有定义，本文使用的“芳基”表示任选地取代的芳族环系统，其中在环内的每个原子是C、O、N或S，因而包括杂环的芳族环。典型的芳基包括，但不限于：苄基、苯基、萘基、蒽基、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、噻唑和噻吩。在有些实施方案中，所述芳基是(C5-C26芳基)。在有些实施方案中，杂芳基是5-20元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基是5-10元杂芳基。除非另有说明，芳基是未取代的。
除非另有定义，本文使用的“芳烷基”表示被芳基取代的烷基。
除非另有定义，本文使用的“取代的烷基或芳基”表示这样的烷基或芳基，其中它的氢原子中的一个或多个被其它取代基替换。典型的取代基包括-ORa、-SRa、-NRaRa、-NO2、-CN、卤素、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRa，其中每个Ra独立地是氢、烷基或芳基。
除非另有定义，本文使用的“亲水面”表示具有总净亲水性状的螺旋面。
除非另有定义，本文使用的“疏水面”表示具有总净疏水性状的肽面。
如本文所使用的，当表示ApoA-I模拟物时，在R1是氨基保护基的情况下，末端-NH2基团的数目是0，在R1是H的情况下，末端-NH2基团的数目是1。
如本文所使用的，当表示ApoA-I模拟物时，在R2是羧基保护基的情况下，末端-COOH基团的数目是0，在R2是OH的情况下，末端-COOH基团的数目是1。
除非另有定义，本文使用的“哺乳动物”表示人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物（诸如猴、黑猩猩或狒狒）。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
当与ApoA-I模拟物联合使用时，“有效量”是可以有效地治疗或预防病症的量。
本文使用的“HDL游离胆固醇”是指在血清中的HDL颗粒所含有的具有游离羟基的胆固醇(“游离胆固醇”)的量。HDL颗粒可以由ApoA-I模拟物/脂复合物形成。
本文使用的“HDL总胆固醇” 是指游离胆固醇的量+在血清中的HDL颗粒所含有的具有已经被酯化的羟基的胆固醇(“酯化胆固醇”)的量。HDL颗粒可以由ApoA-I模拟物/脂复合物形成。
除非另有定义，本文使用的“氨基酸残基”包括遗传编码的氨基酸残基和非遗传编码的氨基酸残基。
本文使用的遗传编码的氨基酸残基的缩写如下面表1所示。
表1
非遗传编码的氨基酸残基包括、但不限于：β-丙氨酸 (β-Ala)；2,3-二氨基丙酸 (Dpr)；3-哌啶甲酸 (Nip)；2-哌啶甲酸 (Pip)；鸟氨酸 (Orn)；瓜氨酸 (Cit)；叔丁基丙氨酸 (t-BuA)；2-叔丁基甘氨酸 (t-BuG)；N-甲基异亮氨酸 (MeIle)；苯基甘氨酸 (PhG)；环己基丙氨酸 (ChA)；正亮氨酸 (Nle)；萘基丙氨酸 (Nal)；4-氯苯丙氨酸 (Phe(4-Cl))；2-氟苯丙氨酸 (Phe(2-F))；3-氟苯丙氨酸 (Phe(3-F))；4-氟苯丙氨酸 (Phe(4-F))；青霉胺 (Pen)；l,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸 (Tic)；β-2-噻吩基丙氨酸 (Thi)；甲硫氨酸亚砜 (MSO)；高精氨酸 (hArg)；N-乙酰基赖氨酸 (AcLys)；2,4-二氨基丁酸 (Dbu)；2,3-二氨基丁酸 (Dab)；对氨基苯丙氨酸 (Phe (pNH2))；N-甲基缬氨酸 (MeVal)；高半胱氨酸 (hCys), 高苯丙氨酸 (hPhe)；高丝氨酸 (hSer)；羟脯氨酸 (Hyp)；高脯氨酸 (hPro)；和前述每一种的对应的D-对映异构体，例如，D-β-Ala、D-Dpr、D-Nip、D-Orn、D-Cit、D-t-BuA、D-t-BuG、D-MeIle、D-PhG、D-ChA、D-Nle、D-Nal、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(2-F)、D-Phe(3-F)、D-Phe(4-F)、D-Pen、D-Tic、D-TM、D-MSO、D-hArg、D-AcLys、D-Dbu、D-Dab、D-Phe(pNH2)、D-MeVal、D-hCys、D-hPhe、D-hSer、D-Hyp和D-hPro。其它非遗传编码的氨基酸残基包括：3-氨基丙酸；4-氨基丁酸；4-哌啶甲酸 (Inp)；氮杂-2-哌啶甲酸 (azPip)；氮杂-脯氨酸 (azPro)；α-氨基异丁酸 (Aib)；ε-氨基己酸 (Aha)；δ-氨基戊酸 (Ava)；N-甲基甘氨酸 (MeGly)。
当表示氨基酸残基时，本文使用的“手性”是指具有至少一个手性中心的氨基酸残基。在一个实施方案中，所述手性氨基酸残基是L-氨基酸残基。L-氨基酸残基的实例包括、但不限于：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val、β-Ala、Dpr、Nip、Orn、Cit、t-BuA、t-BuG、MeIle、PhG、ChA、Nle、Nal、Phe(4-Cl)、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)、Pen、Tic、Thi、MSO、hArg、AcLys、Dbu、Dab、Phe(pNH2)、MeVal、hCys、hPhe、hSer、Hyp和hPro。在一个实施方案中，所述手性氨基酸残基是D-氨基酸残基。D-氨基酸残基的实例包括，但不限于：D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Gln、D-Glu、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、D-β-Ala、D-Dpr、D-Nip、D-Pip、D-Orn、D-Cit、D-t-BuA、D-t-BuG、D-MeIle、D-PhG、D-ChA、D-Nle、D-Nal、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(2-F)、D-Phe(3-F)、D-Phe(4-F)、D-Pen、D-Tic、D-Thi、D-MSO、D-hArg、D-AcLys、D-Dbu、D-Dab、D-Phe (pNH2)、D-MeVal、D-hCys、D-hPhe、D-hSer、D-Hyp和D-hPro。
当表示氨基酸残基时，本文使用的“非手性”是指不具有手性中心的氨基酸残基。非手性氨基酸残基的实例包括、但不限于：Gly、Inp、Aib、Aha、Ava、MeGly、azPip和azPro。
除非另有定义，本文使用的“脂族氨基酸残基”表示具有脂族烃侧链的氨基酸残基。脂族氨基酸残基包括、但不限于：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、Ile (I)、Pro (P)、azPro、Pip、azPip、β-Ala、Aib、t-BuA、t-BuG、MeIle、ChA、Nle、MeVal、Inp、Nip、hPro、D-Ala、D-Val、D-Leu、D-Ile、D-Pro、D-β-Ala、D-t-BuA、D-t-BuG、D-MeIle、D-Nle、D-MeVal、D-Nip、D-Pip、D-ChA和D-hPro。在一个实施方案中，所述脂族氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述脂族氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述脂族氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“亲水氨基酸残基”表示，根据Eisenberg 等人, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142的标准化的共有疏水性量级，表现出小于0的疏水性的氨基酸残基。亲水氨基酸残基包括、但不限于：Pro (P)、Gly (G)、Thr (T)、Ser (S)、His (H)、Glu (E)、Asn (N)、Gln (Q)、Asp (D)、Lys (K) Arg (R)、Dpr、Orn、Cit、Pen、MSO、hArg、AcLys、Dbu、Dab、Phe(p-NH2)、hCys、hSer、Hyp、D-Pro、D-Thr、D-Ser、D-His、D-Glu、D-Asn、D-Gln、D-Asp、D-Lys、D-Arg、D-Dpr、D-Orn、D-Cit、D-Pen、D-MSO、D-hArg、D-AcLys、D-Dbu、D-Dab、D-Phe(p-NH2)、D-hCys、D-hSer和D-Hyp。其它亲水氨基酸残基包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述亲水氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述亲水氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述亲水氨基酸残基是非手性氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述亲水氨基酸残基是酸性L-氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性非手性氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述亲水氨基酸残基是碱性L-氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“疏水氨基酸残基”表示，根据Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142的标准化的共有疏水性量级，表现出大于0的疏水性的氨基酸残基。疏水氨基酸残基包括、但不限于：Ile (I)、Phe (F)、Val (V)、Leu (L)、Trp (W)、Met (M)、Ala (A)、Gly (G)、Tyr (Y)、β-Ala、Nip、t-BuA、t-BuG、MeIle、PhG、ChA、Nle、Nal、Phe(4-Cl)、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)、Tic、Thi、MeVal、hPhe、hPro、3-氨基丙酸、4 氨基丁酸、Inp、Aib、Aha、Ava、MeGly、D-Pro、D-Ile、D-Phe、D-Val、D-Leu、D-Trp、D-Met、D-Ala、D-Tyr、D-β-Ala、D-Nip、D-t-BuA、D-t-BuG、D-MeIle、D-PhG、D-ChA、D-Nle、D-Nal、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(2-F)、D-Phe(3-F)、D-Phe(4-F)、D-Tic、D-Thi、D-MeVal、D-hPhe和D-hPro。其它疏水氨基酸包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述疏水氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述疏水氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述疏水氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“极性氨基酸残基”表示这样的亲水氨基酸残基，其具有在生理pH时不带电荷的侧链，但是其具有至少一个这样的键，其中被2个原子共享的电子对更靠近所述原子之一。极性氨基酸残基包括、但不限于：Asn (N)、Gln (Q)、Ser (S)、Thr (T)、Cit、Pen、MSO、AcLys、hCys、hSer、Hyp、D-Asn、D-Gln、D-Ser、D-Thr、D-Cit、D-Pen、D-MSO、D-AcLys、D-hCys、D-hSer和D-Hyp。其它极性氨基酸包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述极性氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述极性氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述极性氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“酸性氨基酸残基”表示具有小于7的侧链 pK值的亲水氨基酸残基。酸性氨基酸残基通常具有在生理pH时带负电荷的侧链（由于氢离子丢失）。酸性氨基酸残基包括、但不限于：Glu (E)、Asp (D)、D-Glu和D-Asp。其它酸性氨基酸包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述酸性氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述酸性氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述酸性氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“碱性氨基酸残基”表示具有大于7的侧链 pK值的亲水氨基酸残基。碱性氨基酸残基通常具有在生理pH时带正电荷的侧链（由于与水合氢离子结合）。碱性氨基酸残基包括、但不限于：His (H)、Arg (R)、Lys (K)、Dpr、Orn、hArg、Dbu、Dab、Phe(p-NH2)、D-His、D-Arg、D-Lys、D-Dpr、D-Orn、D-hArg、D-Dbu、D-Dab和D-Phe(p-NH2)。其它碱性氨基酸残基包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述碱性氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述碱性氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述碱性氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“非极性氨基酸残基”表示这样的疏水氨基酸残基，其具有在生理pH时不带电荷的侧链，且其具有这样的键，其中被2个原子共享的电子对基本上同样地靠近2个原子中的每一个(即，侧链不是极性的)。非极性氨基酸残基包括、但不限于：Leu (L)、Val (V)、Ile (I)、Met (M)、Gly (G)、Ala (A)、Pro (P)、azPro、Pip、azPip、β-Ala、Nip、t-BuG、MeIle、ChA、Nle、MeVal、hPro、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、Inp、Aib、Aha、Ava、MeGly、D-Leu、D-Val、D-Ile、D-Met、D-Ala、D-Pro、D-β-Ala、D-Inp、D-t-BuG、D-MeIle、D-ChA、D-Nle、D-MeVal、D-Nip、D-Pip和D-hPro。其它非极性氨基酸残基包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述非极性氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述非极性氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述非极性氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
除非另有定义，本文使用的“芳族氨基酸残基”表示这样的疏水氨基酸残基，其具有含有至少一个芳族或杂芳族环的侧链。所述芳族或杂芳族环可以含有一个或多个取代基，诸如-OH、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NO、-NH2、-NHR、-NRR、-C(O)R、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR，其中每个R独立地是(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、5-26元芳基和取代的5-26元芳基。芳族氨基酸残基包括、但不限于：Phe (F)、Tyr (Y)、Trp (W)、PhG、Nal、Phe(4-Cl)、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)、Tic、Thi、hPhe、D-Phe、D-Tyr和D-Trp、D-PhG、D-Nal、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(2-F)、D-Phe(3-F)、D-Phe(4-F)、D-Tic、D-Thi和D-hPhe。其它芳族氨基酸残基包括、但不限于：具有下式的C1-4侧链类似物：
其中n是1-4的整数。在一个实施方案中，所述芳族氨基酸残基是L-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述芳族氨基酸残基是D-氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述芳族氨基酸残基是非手性氨基酸残基。
在下表中总结了根据上面定义的分类对遗传编码的和非遗传编码的氨基酸残基的分类。应当理解，下表仅为了例证目的而包括，不构成在本文所述的ApoA-I模拟物中可以使用的氨基酸残基的穷尽列表。基于它们的观察到的物理和化学性质，考虑本文提供的定义，可以容易地对在本文中没有特别公开的其它氨基酸残基分类。在下面的表2中，包括了一些氨基酸残基的分类。
表2
本领域技术人员会意识到，上文定义的分类并不互相排斥。因此，具有显示出两种或更多种物理-化学性质的侧链的氨基酸残基可被包括在多个分类内。例如，侧链含有芳族部分，而该芳族部分又被极性取代基进一步取代的氨基酸，诸如Tyr (Y)或它的对应的D-对映异构体，可以显示出芳族疏水的性质和极性或亲水的性质，因此可以被包括在芳族和极性分类内。任何氨基酸残基的适当分类，对本领域技术人员而言都是显而易见的，尤其是考虑到本文提供的公开内容。
另外，氨基酸残基Cys (C)或它的对应的D-对映异构体可以与其它Cys (C)残基或它们的对应D-对映异构体或与其它含有硫烷基的氨基酸形成二硫键。Cys (C)残基(和具有含有-SH的侧链的其它氨基酸)以还原的游离-SH或氧化的二硫键形式在肽中存在的能力，会影响Cys (C)残基或它们的对应D-对映异构体是否为肽贡献净的疏水或亲水性状。尽管根据Eisenberg的标准化的共有量级 (Eisenberg, 1984, 同上)，Cys (C)或它的对应的D-对映异构体会表现出0.29的疏水性，应当理解，为了本发明的目的，Cys (C)和它的对应的D-对映异构体被归类为极性亲水氨基酸，尽管存在上面定义的一般分类。
II. ApoA-I模拟物
A. 式I的肽
在一个实施方案中，本发明提供了具有下式I的15至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中0-8个残基X2-X22不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式I的22至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有具有下式I的15至21残基肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中1-8个残基X2-X22不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，式I的肽或其药学上可接受的盐的长度是22个氨基酸残基，且X1不存在。
下面的实施方案涉及式I的ApoA-I模拟物，除非另外指出。
在一个实施方案中，X2和X4均是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn。在另一个实施方案中，X5是Gln、Lys、D-Gln或D-Lys。在另一个实施方案中，X9是酸性氨基酸残基。在另一个实施方案中，X12是Glu、Asn、Gln、Arg、D-Glu、D-Asn、D-Gln或D-Arg。在另一个实施方案中，X13是Glu、Asn、Gln、Arg、D-Glu、D-Asn、D-Gln或D-Arg。在另一个实施方案中，X16是酸性氨基酸残基。在另一个实施方案中，X17是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn。在另一个实施方案中，X21是Leu或D-Leu。在另一个实施方案中，X22是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu。
在另一个实施方案中，X1不存在；X13是酸性氨基酸残基、Arg或D-Arg；X14是碱性氨基酸残基、Asn、Glu、D-Asn或D-Glu；且X2-X12和X15-X23如上面在式I中所定义。
在另一个实施方案中，X1不存在；X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X3是Leu或D-Leu；X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X5是Lys、Orn、Gln、Asn、D-Lys、D-Orn、D-Gln或D-Asn；X6是Lys、Orn、Gln、Asn、D-Lys、D-Orn、D-Gln或D-Asn；X7是Leu、Gly、Nal、D-Leu或D-Nal；X8是Ala、Trp、Gly、Leu、Phe、Nal、D-Ala、D-Trp、D-Leu、D-Phe或D-Nal；X9是Asp、Glu、Gln、Lys、D-Asp、D-Glu、D-Gln或D-Lys；X11是Leu、Gly、D-Leu或Aib；X12是Asp、Glu、Asn、D-Asp、D-Glu或D-Asn；X13是Asn、Gln、Glu、Arg、D-Asn、D-Gln、D-Glu或D-Arg；X16是Asp、Arg、Glu、D-Asp、D-Arg或D-Glu；X17是Lys、Arg、Orn、Asn、Glu、D-Lys、D-Arg、D-Orn、D-Asn或D-Glu；X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；且/或X22是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu；且X10、X14、X15、X18、X19、X21和X23如上面在式I中所定义。
在另一个实施方案中，X1不存在；X9是Glu或D-Glu；X12是Glu或D-Glu；X13是Asn、Glu、D-Asn或D-Glu；X14是Leu或D-Leu；X15是Leu或D-Leu；X16是Glu或D-Glu；X17是Arg、Lys、D-Arg或D-Lys；X18是Phe或D-Phe；X19是Leu或D-Leu；X21是Leu或D-Leu；且/或X22是Val或D-Val；且X2-X8、X10、X11、X20和X23如上面在式I中所定义。
在另一个实施方案中，X1不存在；X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X3是Leu或D-Leu；X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X5是Lys、Orn、Gln、Asn、D-Lys、D-Orn、D-Gln或D-Asn；X6是Lys、Orn、Gln、Asn、D-Lys、D-Orn、D-Gln或D-Asn；X7是Leu、Gly、Nal、D-Leu或D-Nal；X8是Ala、Trp、Gly、Leu、Phe、Nal、D-Ala、D-Trp、D-Leu、D-Phe或D-Nal；X9是Glu或D-Glu；X11是Leu、D-Leu、Gly或Aib；X12是Glu或D-Glu；X13是Asn、Glu、D-Asn或D-Glu；X14是Leu或D-Leu；X15是Leu或D-Leu；X16是Glu或D-Glu；X17是Arg、Lys、D-Arg或D-Lys；X18是Phe或D-Phe；X19是Leu或D-Leu；X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；X21是Leu或D-Leu；且/或X22是Val或D-Val；且X10和X23如上面在式I中所定义。
在另一个实施方案中，X1不存在，X5和X6中仅一个是碱性氨基酸残基，且X5和X6中的另一个是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn。
在另一个实施方案中，Y1或Y2不存在，或是具有1-7个氨基酸残基的序列。在另一个实施方案中，氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基是酸性氨基酸残基。在另一个实施方案中，氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基是碱性氨基酸残基。
在另一个实施方案中，X5和X6之一是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn，且X5和X6中的另一个是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn。
在另一个实施方案中，每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，X1不存在；X7、X8、X10、X11、X14和X15之一是Gly；且X1-X6、X9、X12、X13和X16-X23不是Gly。
在另一个实施方案中，X1不存在；X11是Gly；且X7、X8、X10、X14和X15每一个不是Gly。
在另一个实施方案中，X1不存在；X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X3是Leu或D-Leu；X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X5是Gln或D-Gln；X6是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X7是Leu、Nal、D-Leu或D-Nal；X8是Ala、Trp、D-Ala或D-Trp；X9是Glu或D-Glu；X10是Leu或D-Leu；X11是Gly；X12是Glu或D-Glu；X13是Asn或D-Asn；X14是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；X15是Leu或D-Leu；X16是Glu或D-Glu；X17是Arg或D-Arg；X18是Phe或D-Phe；X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；X21是Leu或D-Leu；X22是Val或D-Val；且X23是Inp。在一个实施方案中，式I的肽是下面表3所述的肽：
表3.
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；X15是Gly；且X7、X8、X10、X11和X14每一个不是Gly。在一个实施方案中，式I的肽是：
肽10 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 10)；或
肽102 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 102)
肽222 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPro (SEQ. ID. NO. 222)
肽314 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Pip (SEQ. ID. NO. 314)
肽406 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPip (SEQ. ID. NO. 406)
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；X14是Gly；且X7、X8、X10、X11和X15每一个不是Gly。在一个实施方案中，式I的肽是：
肽11 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 11)；或
肽103 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 103)
肽223 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPro (SEQ. ID. NO. 223)
肽315 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Pip (SEQ. ID. NO. 315)
肽407 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPip (SEQ. ID. NO. 407)
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；X10是Gly；且X7、X8、X11、X14和X15每一个不是Gly。在一个实施方案中，式I的肽是：
肽12 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 12)；或
肽104 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 104)
肽224 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPro (SEQ. ID. NO. 224)
肽316 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Pip (SEQ. ID. NO. 316)
肽408 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPip (SEQ. ID. NO. 408)
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；X8是Gly；且X7、X10、X11、X14和X15每一个不是Gly。在一个实施方案中，式I的肽是：
肽13 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 13)；或
肽105 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 105)
肽225 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPro (SEQ. ID. NO. 225)
肽317 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Pip (SEQ. ID. NO. 317)
肽409 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPip (SEQ. ID. NO. 409)
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；X7是Gly；且X8、X10、X11、X14和X15每一个不是Gly。在一个实施方案中，式I的肽是：
肽14 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 14)；或
肽106 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 106)
肽226 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPro (SEQ. ID. NO. 226)
肽318 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Pip (SEQ. ID. NO. 318)
肽410 Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-azPip (SEQ. ID. NO. 410)
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，X1不存在；且X7、X8、X10、X11、X14和X15每一个不是Gly。
在另一个实施方案中，X1不存在；X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X3是Leu或D-Leu；X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn； X5或X6之一是Gln或D-Gln和X5或X6中的另一个是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；X7是Leu、Nal、D-Leu或D-Nal；X8是Ala、Leu、Trp、Nal、D-Ala、D-Leu、D-Trp或D-Nal；X9是Glu或D-Glu；X10是Leu、Trp、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；X11是Leu、D-Leu或Aib；X12是Glu或D-Glu；X13是Asn、Gln、D-Asn或D-Gln；X14是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；X15是Leu或D-Leu；X16是Glu或D-Glu；X17是Arg、Lys、D-Arg或D-Lys；X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；X21是Leu或D-Leu；X22是Val、Leu、D-Val或D-Leu；且X23是Inp。
在另一个实施方案中，X1不存在；X2是Lys或D-Lys；X3是Leu或D-Leu；X4是Lys或D-Lys；X5是Gln或D-Gln；X6是Lys或D-Lys；X7是Leu或D-Leu；X8是Ala或D-Ala；X9是Glu或D-Glu；X10是Leu或D-Leu；X11是Leu或D-Leu；X12是Glu或D-Glu；X13是Asn或D-Asn；X14是Leu或D-Leu；X15是Leu或D-Leu；X16是Glu或D-Glu；X17是Arg或D-Arg；X18是Phe或D-Phe；X19是Leu或D-Leu；X20是Asp或D-Asp；X21是Leu或D-Leu；X22是Val或D-Val；且/或X23是Inp。
在另一个实施方案中，X3不是Lys或D-Lys；X9不是Trp或D-Trp；X11不是Glu、Trp、D-Glu或D-Trp；X12不是Trp、Leu、D-Trp或D-Leu；X13不是Trp或D-Trp；X15不是Lys、Trp、D-Lys或D-Trp；X16不是Trp或D-Trp；X17不是Trp、Leu、D-Trp或D-Leu；X18不是Trp或D-Trp；X19不是Lys、Glu、Trp、Nal、D-Lys、D-Glu、D-Trp或D-Nal；且/或X不是Val或D-Val。
在另一个实施方案中，式I的肽是下面表4中所述的肽之一：
表4
或其药学上可接受的盐。
B. 式II的肽
在一个实施方案中，本发明包括具有下式II的14至22个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是Leu或D-Leu；
X3是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X4是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X5是Leu、D-Leu或非手性的、D-或L-碱性氨基酸氨基酸残基；
X6是Leu、Trp、Phe、D-Leu、D-Trp或D-Phe；
X7是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X8是Asn、D-Asn或非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X9是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X10是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X11是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X13是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X14是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X15是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X16是Leu或D-Leu；
X17是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X18是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中0-8个残基X1至X17不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明包括具有下式II的15至22个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是Leu或D-Leu；
X3是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X4是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X5是Leu、D-Leu或非手性的、D-或L-碱性氨基酸氨基酸残基；
X6是Leu、Trp、Phe、D-Leu、D-Trp或D-Phe；
X7是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X8是Asn、D-Asn或非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X9是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X10是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X11是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X13是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X14是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X15是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X16是Leu或D-Leu；
X17是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X18是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
Y2不存在；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中0-3个残基X1至X17不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明包括具有下式II的14-残基肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是Leu或D-Leu；
X3是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X4是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X5是Leu、D-Leu或非手性的、D-或L-碱性氨基酸氨基酸残基；
X6是Leu、Trp、Phe、D-Leu、D-Trp或D-Phe；
X7是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X8是Asn、D-Asn或非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X9是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X10是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X11是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X13是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X14是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X15是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X16是Leu或D-Leu；
X17是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X18是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
Y2不存在；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中4-8个残基X1至X17不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在一个实施方案中，式II的肽是18-残基肽。
在一个实施方案中，式II的肽是下面表5所述的肽。
表5
或其药学上可接受的盐。
C.  式III的肽
在一个实施方案中，本发明提供了具有下式III的15至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中0-8个残基X2至X22不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式III的22至29个残基的肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式III的15至21残基肽：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X7是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X8是非手性的、D-或L-疏水氨基酸残基；
X9是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X13是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X17是非手性的、D-或L-亲水氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中1-8个残基X2至X22不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
在另一个实施方案中，式III的肽的长度是22个氨基酸残基，且X1不存在。
在一个实施方案中，式III的肽是下面表6所述的肽。
表6
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明包括ApoA-I模拟物，其中它的酰胺键中的一个或多个任选地被酰胺以外的键替代，包括，但不限于：取代的酰胺或酰胺的电子等排体。因此，尽管以氨基酸的形式描述了在式I、II和III内的不同的X1至X23、Y1和Y2残基，在本发明的具体实施方案中，存在替代一个或多个酰胺键的非酰胺键。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物的一个或多个酰胺键的氮原子被取代，使得取代的酰胺键具有式-C(O)NR'-，其中R'是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基。在另一个实施方案中，R'被下述取代基取代：-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、-SO2R、-C(O)R、-C(O)OR和-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基或芳基。
在另一个实施方案中，非酰胺键替代ApoA-I模拟物的一个或多个酰胺键，且包括、但不限于：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-(顺式和反式)、-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。具有这样的非酰胺键的化合物和制备这样的化合物的方法是本领域众所周知的(参见，例如，Spatola, March 1983, Vega Data Vol. 1, Issue 3; Spatola, 1983, “Peptide Backbone Modifications” 见: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins, Weinstein编, Marcel Dekker, New York, 第267页 (一般综述)；Morley, 1980, Trends Pharm. Sci. 1:463-468; Hudson 等人, 1979, Int. J. Prot. Res. 14:177-185 (-CH2NH-、-CH2CH2-)；Spatola 等人, 1986, Life Sci. 38:1243-1249 (-CH2-S)；Hann, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1:307-314 (-CH=CH-，顺式和反式)；Almquist 等人, 1980, J. Med. Chem. 23:1392-1398 (-COCH2-)；Jennings-White 等人, Tetrahedron. Lett. 23:2533 (-COCH2-)；欧洲专利申请 EP 45665 (1982) CA 97:39405 (-CH(OH)CH2-)；Holladay 等人, 1983, Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 (-C(OH)CH2-)；和Hruby, 1982, Life Sci. 31:189-199 (-CH2-S-)。
另外，可以用一个或多个不会显著干扰肽的结构或活性的肽模拟物或酰胺模拟部分，替换ApoA-I模拟物的一个或多个酰胺键。合适的酰胺模拟部分描述在，例如，Olson 等人, 1993, J. Med. Chem. 36:3039-3049。
在有些实施方案中，所述ApoA-I模拟物是药学上可接受的盐的形式。所述盐可以形成在C-端或N-端处，或在酸性或碱性氨基酸残基侧链处。
在有些实施方案中，所述药学上可接受的盐是金属盐、有机胺盐或酸加成盐。
金属盐可以源自无机碱向式I、II或III的肽的添加。无机碱包括与碱性抗衡离子（例如，氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐）配对的金属阳离子。所述金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在有些实施方案中，所述金属是锂、钠、钾、铈、镁、锰、铁、钙、铝或锌。
有机胺盐可以源自有机胺向式I、II或III的肽的添加。在有些实施方案中，所述有机胺是三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪（piperazine）、吡啶、吡嗪或pipyrazine。
酸加成盐源自酸向式I、II或III的肽的加成。在有些实施方案中，所述酸是有机酸。在有些实施方案中，所述酸是无机酸。在其它实施方案中，所述酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸或马来酸。在其它实施方案中，所述酸加成盐是氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯酰基磺酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。
在有些实施方案中，R1是氨基保护基。在有些实施方案中，所述氨基保护基是：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C26)芳基、(C6-C26芳烷基)、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基；-C(O)R；-C(O)OR；-SO2R；或-SR，其中R是H或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C26)芳基、(C6-C26芳烷基)、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基。在其它实施方案中，所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C26)芳基、(C6-C26芳烷基)、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基被下述取代基中的一个或多个取代：-ORa、-SRa、-NRaRa、-NO2、-CN、卤素、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRa，其中每个Ra独立地是氢、烷基或芳基。当R1是H时，ApoA-I模拟物中氨基保护基的数目是0；且当R1是氨基保护基时，ApoA-I模拟物中氨基保护基的数目是1。
在其它实施方案中，所述氨基保护基是：丹磺酰基；甲氧基羰基；乙氧基羰基；9-芴基甲氧基羰基；2-氯乙氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基；2-苯基乙氧基羰基；叔丁氧基羰基；苄氧基羰基；对甲氧基苄氧基羰基；对硝基苄氧基羰基；邻硝基苄氧基羰基；对溴苄氧基羰基；对氯苄氧基羰基；对碘苄氧基羰基；2,4-二氯苄氧基羰基；二苯基甲氧基羰基；3,5-二甲氧基苄氧基羰基；苯氧基羰基；2,4,6-三叔丁基苯氧基羰基；2,4,6-三甲基苄氧基羰基；甲酰基；乙酰基；氯乙酰基；三氯乙酰基；三氟乙酰基；苯基乙酰基；吡啶甲酰基；苯甲酰基；对苯基苯甲酰基；邻苯二甲酰基；甲基；叔丁基；烯丙基；[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基；2,4-二甲氧基苄基；2,4-二硝基苯基；苄基；4-甲氧基苄基；二苯基甲基；三苯基甲基；苯硫基；邻硝基苯硫基；2,4-二硝基苯硫基；对甲苯磺酰基；苯磺酰基；2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基；2,4,6-三甲氧基苯磺酰基；2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基；五甲基苯磺酰基；4-甲氧基苯磺酰基；2,4,6-三甲基苯磺酰基；或苄基磺酰基。在其它实施方案中，所述氨基保护基是乙酰基、甲酰基或丹磺酰基。
在有些实施方案中，R2是羧基保护基。在有些实施方案中，所述羧基保护基是：O-(C1-C6)烷基、O-(C2-C6)烯基、O-(C2-C6)炔基、O-(C5-C26)芳基、O-(C6-C26芳烷基)、O-(5-20元杂芳基)或O-(6-26元烷杂芳基);或-NRR，其中R是H或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C26)芳基、(C6-C26芳烷基)、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基。在其它实施方案中，所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C26)芳基、(C6-C26芳烷基)、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基被下述取代基中的一个或多个取代：-ORa、-SRa、-NRaRa、-NO2、-CN、卤素、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRa，其中每个Ra独立地是氢、烷基或芳基。当R1是H时，ApoA-I模拟物中羧基保护基的数目是0；且当R1是羧基保护基时，ApoA-I模拟物中羧基保护基的数目是1。
在其它实施方案中，所述羧基保护基是甲氧基；乙氧基；9-芴基甲氧基；甲氧基甲氧基；甲基硫代甲氧基；四氢吡喃氧基；四氢呋喃氧基；甲氧基乙氧基甲氧基；苄氧基甲氧基；苯酰氧基；对溴苯酰氧基；α-甲基苯酰氧基；对甲氧基苯酰氧基；二苯乙酮氧基；2-氯乙氧基；2,2,2-三氯乙氧基, 2-甲基硫代乙氧基；2-(对甲苯磺酰基)甲氧基；叔丁氧基；环戊氧基；环己氧基；烯丙氧基；甲代烯丙氧基；肉桂氧基；α-甲基肉桂氧基；苯氧基；2,6-二甲基苯氧基；2,6-二异丙基苯氧基；苄氧基；三苯基甲氧基；二苯基甲氧基；2,4,6-三甲基苄氧基；对溴苄氧基；邻硝基苄氧基；N,N-二甲基酰氨基；吡咯烷基；或哌啶基。
在本发明的范围内也包括ApoA-I模拟物的受保护形式，即这样的ApoA-I模拟物形式，其中它的-NH2或-COOH基团中的一个或多个被保护基保护。在一个实施方案中，一个或多个-NH2基团被上述的氨基保护基保护。在另一个实施方案中，一个或多个-COOH基团被上述的羧基保护基保护。
在一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物具有在一种或多种脂类存在下形成两亲的α螺旋的能力。“两亲的”是指α-螺旋具有沿其长轴方向朝向的相对的亲水和疏水面，也就是说，螺旋的一个面主要伸出亲水的侧链，而对面主要伸出疏水的侧链。图1A和1B给出的两个示意图显示了示例性的理想化的两亲的α-螺旋的相对的亲水和疏水面。图1A是Schiffer-Edmundson螺旋轮状示意图 (Schiffer和Edmundson, 1967, Biophys. J. 7:121-135)。在轮中，螺旋的长轴垂直于纸面。从N-端开始，连续的氨基酸残基（用圆圈表示）以100°的间隔绕着圆周呈放射状分布。因此，氨基酸残基n+1的位置与残基n呈100°，残基n+2的位置与残基n+1呈100°，以此类推。100°布局可解释在理想化的α-螺旋中通常观察到的每圈3.6个氨基酸残基。在图1A中，可明显看出螺旋的相对的亲水和疏水面；亲水氨基酸残基以空心圆圈表示，疏水氨基酸残基以加阴影的圆圈表示。
图1B显示了图1A的理想化的两亲性螺旋的螺旋网状示意图(Lim, 1978, FEBS Lett. 89:10-14)。在一个典型的螺旋网状示意图中，将α-螺旋显示为圆柱，其已经沿着亲水面中心切开并压平。因此，由螺旋疏水力矩(Eisenberg 等人, 1982, Nature 299:371-374)决定的疏水面中心位于该图的中心，并且其朝向为伸出纸平面。螺旋状圆柱在切开并压平之前的图示如图1C所示。通过沿着不同平面切割圆柱，可以观察同一两亲性螺旋的不同视图，并获得关于螺旋性质的不同信息。
尽管不希望受到任何特定理论的约束，据信，由ApoA-I模拟物形成的两亲性螺旋的特定结构性质和/或物理性质对活性而言是重要的。这些性质包括两亲性程度、总疏水性、平均疏水性、疏水角和亲水角、疏水力矩、平均疏水力矩，以及α-螺旋的净电荷。
通过计算螺旋的疏水力矩（μH），可以方便地定量由ApoA-I模拟物形成的两亲性螺旋的两亲性程度（疏水性的不对称程度）。计算特定肽序列的μH的方法是本领域众所周知的，例如在Eisenberg, 1984, Ann. Rev. Biochem. 53:595-623中有所描述。为特定肽得到的实际μH取决于构成该肽的氨基酸残基的总数。因此，直接比较不同长度的肽的μH通常不会提供什么信息。
通过平均疏水力矩（<μH>），可以直接比较不同长度的肽的两亲性。通过将μH除以螺旋中的残基数，可以得到平均疏水力矩（即，<μH> =μH /N）。通常，使用Eisenberg的标准化的共有疏水性量级 (Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142)测得表现出在0.45-0.65范围内的<μH>的ApoA-I模拟物，被认为在本发明的范围内。在一个实施方案中，<μH>是在0.50-0.60的范围内。
可以如下方便地计算肽的总疏水性（H 0 ）：求肽中每个氨基酸残基的疏水性的代数和（即，），其中N为肽中氨基酸残基的数目，Hi为第i个氨基酸残基的疏水性）。平均疏水性 (<H 0 >)是将该疏水性除以氨基酸残基的数目(即，<H 0 >=H 0 /N)。通常，使用Eisenberg的标准化的共有疏水性量级(Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142)测得表现出在-0.050 至-0.070范围内的平均疏水性的ApoA-I模拟物，被认为在本发明的范围内。在一个实施方案中，所述平均疏水性是在-0.030至-0.055的范围内。
可以如下得到两亲性螺旋的疏水面的总疏水性（H0 pho）：求处于如下文所定义的疏水角内的疏水氨基酸残基的疏水性总和（即，，其中Hi如前面所定义，NH为疏水面内疏水氨基酸残基的总数）。疏水面的平均疏水性（< H0 pho>）为H0 pho /NH，其中NH如上面所定义。通常，使用Eisenberg的共有疏水性量级(Eisenberg, 1984, 同上; Eisenberg 等人, 1982, 同上)测得表现出在0.90-1.20范围内的<H0 pho>的ApoA-I模拟物，被认为在本发明的范围内。在一个实施方案中，所述<H0 pho>是在0.94-1.10的范围内。
疏水角（pho角）通常被定义为，当以Schiffer-Edmundson螺旋轮状表示法排列肽时，疏水氨基酸残基的最长连续区段所覆盖的角度或弧度（即，轮上的连续疏水残基的数目乘以20°）。亲水角（phi角）是360°与pho角的差值（即，360°－pho角）。本领域技术人员会认识到，pho角和phi角部分地取决于肽中氨基酸残基的数目。例如，参考图2可以看出，对于Segrest的共有22-聚体肽Pro-Val-Leu-Asp-Glu-Phe-Arg-Glu-Lys-Leu-Asn-Glu-Glu-Leu-Glu-Ala-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO. 1)，只有18个氨基酸残基才恰好形成Schiffer-Edmundson螺旋轮的一圈。更少的氨基酸残基会在轮中留下一个缺口；更多的氨基酸残基会造成轮的某些位置被超过一个氨基酸残基占据。
在肽具有15或更多个氨基酸残基的情况下，诸如具有15-29个残基的ApoA-I模拟物，疏水氨基酸残基的“连续”区段意味着处在轮上含有2个或更多个氨基酸残基的位置处的至少一个氨基酸残基是疏水氨基酸残基。因此，参考图2，尽管在位置20处存在一个亲水残基，pho角是残基16、2、6、17、10、3和14所覆盖的弧度，因为在轮上共用相同位置的第2位残基是疏水残基。通常，具有在160°-220°范围内的pho角的ApoA-I模拟物被认为在本发明的范围内。在有些实施方案中，所述pho角是在180°-200°范围内。
在肽16 (Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 16))或其药学上可接受的盐（一种例证性的ApoA-I模拟物）中，带正电荷的氨基酸残基在螺旋的N-端最后一圈处簇集。尽管不希望受到任何特定理论的约束，据信，在N-端处的碱性残基簇可以稳定化螺旋，这通过电荷(NH3 +)-螺旋偶极子静电相互作用来实现。还认为，赖氨酸侧链与螺旋核心之间的疏水相互作用也会产生稳定作用(参见，Groebke 等人, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:4025-4029; Esposito 等人, 1997, Biopolymers 41:27-35)。
除带正电荷的N-端簇之外，肽16或其药学上可接受的盐中的负电荷分布在亲水面的其它部分上，且每圈有至少一个带负电荷的（酸性的）氨基酸残基，产生沿着螺旋亲水面的负电荷连续段。一个正电荷位于残基16处，它可能通过与螺旋上隔一圈的酸性残基形成盐键，有助于螺旋稳定性。
据信，肽16或其药学上可接受的盐的NMR研究指示，该肽的氨基酸残基13、14、17和20在螺旋的C-端附近形成一个疏水簇。Phe-17位于该簇的中心，并被认为在稳定化疏水簇中发挥重要作用。
尽管不希望受到任何特定理论的约束，据信，由肽16或其药学上可接受的盐的残基13、14、17和20形成的疏水簇在实现脂类结合和LCAT激活方面具有重要意义。预期两亲的肽能够通过将它们的疏水面指向脂类部分的烷基链而结合磷脂。因此，据信，该强疏水簇会促进观察到的本发明的ApoA-I模拟物的强脂类亲和力。由于脂类结合是LCAT激活的先决条件，据信，该疏水簇对LCAT激活也是必不可少的。
芳族残基可以在肽和蛋白与脂类的锚定中起重要作用(De Kruijff, 1990, Biosci. Rep. 10:127-130; O'Neil和De Grado, 1990, Science 250:645-651; Blondelle 等人, 1993, Biochim. Biophys. Acta 1202:331-336)。因此，可进一步认为，位于疏水簇中心的Phe-17可能也在肽16或其药学上可接受的盐与脂类的锚定中发挥关键作用。
由ApoA-I模拟物形成的α-螺旋的长轴通常具有总体上弯曲的形状。在典型的两亲性螺旋中，已经发现，亲水面和疏水面的氢键的长度存在变化，使得螺旋的疏水侧呈凹形(Barlow和Thornton, 1988, J. Mol. Biol. 201:601-619; Zhou 等人, 1992, J. Am. Chem. Soc. 33:11174-11183; Gesell 等人, 1997, J. Biomol. NMR 9:127-135)。尽管不希望受到理论的约束，据信，螺旋的疏水面的总曲率可能在结合盘状复合物中是重要的——弯曲的螺旋允许肽更好地“拟合”盘状颗粒的边缘，从而增加肽-盘复合物的稳定性。
在普遍接受的ApoA-I结构模型中，两亲的α-螺旋绕着盘状HDL的边缘进行组装(参见，图4B)。在该模型中，推测螺旋排列成它们的疏水面指向脂类酰基链(Brasseur 等人, 1990, Biochim. Biophys. Acta 1043:245-252)。螺旋以反向平行反式排列，且认为螺旋之间的协同效应有助于盘状HDL复合物的稳定性(Brasseur 等人, 同上)。已经提出，有助于HDL盘状复合物的稳定性的一个因素是，在酸性和碱性残基之间存在的离子相互作用，其导致在邻近的反向平行螺旋上的残基之间形成分子间盐键或氢键。在此模型中，该肽并未被视作一个单一实体，而是处于与至少两个其它邻近的肽分子的相互作用中(图4B)。
还被普遍接受的是在酸性和碱性残基（分别位于螺旋的第i和第i+3位）之间形成的分子内氢键或盐键会稳定化螺旋结构(Marqusee等人, 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84(24):8898-8902)。
因此，当以反向平行方式排列且它们的疏水面指向相同方向时，ApoA-I模拟物具有彼此形成分子间氢键的能力，这也适用于当肽结合脂类时的情况。ApoA-I模拟物也具有在螺旋的N-和C-端附近形成分子内氢键或盐键的能力。
此外，当以此反向平行方式排列时，螺旋被紧密地组装；不存在妨碍螺旋之间紧密接触的位阻。当以反向平行方式与脂类结合时，ApoA-I模拟物具有紧密组装并产生离子相互作用以形成分子内和/或分子间盐键和/或氢键的能力。
ApoA-I模拟物可以自结合。自结合现象取决于pH、肽浓度和离子强度等条件，并可以产生从单体到几种多聚体形式的几种结合状态（图4A）。肽聚集体的疏水核心有利于与脂类的疏水相互作用。所述肽甚至在非常低浓度下也可聚集的能力可能有利于它们与脂类的结合。认为，在肽聚集体的核心内也发生肽-肽相互作用，并且可能与脂-肽相互作用相竞争。
ApoA-I模拟物的聚集体的疏水核心有利于与脂类的疏水相互作用。ApoA-I模拟物甚至在非常低浓度下也可聚集的能力，有利于它们与脂类的结合。ApoA-I模拟物和脂类之间的相互作用会导致肽-脂复合物的形成。如图4A所示，得到的复合物的类型(共胶束、盘、囊泡或多层)可以取决于脂:肽摩尔比，在低脂:肽摩尔比通常形成共胶束，随着脂:肽摩尔比递增，形成盘状和囊泡或多层复合物。在约2摩尔脂:约1摩尔ApoA-I或约2摩尔脂:约6至约10摩尔 ApoA-I模拟物的比率，通常形成胶束。在约50-100摩尔脂:约1摩尔ApoA-I或约6至约10摩尔 ApoA-I模拟物的比率，通常形成盘状复合物。在约200至约300摩尔脂:约1摩尔ApoA-I或约6至约10摩尔 ApoA-I模拟物的比率，通常形成囊泡复合物。已经描述了两亲肽 (Epand, The Amphipathic Helix, 1993)和ApoA-I (Jones, 1992, Structure and Function of Apolipoproteins, 第8章,第217-250页)的特征。脂:肽摩尔比也决定了复合物的大小和组成。
D. 式I、II和III的肽的改变形式及其药学上可接受的盐
在其它实施方案中，所述ApoA-I模拟物具有22个或更少的氨基酸残基。实际上，基本上保留了由ApoA-I模拟物形成的两亲性螺旋的总特征和性质的、含有21、20、19、18、17、16或甚至15个氨基酸残基的截短的或内部删除的式I、II或III形式，被认为在本发明的范围内。
在本发明的一个实施方案中，通过从N-和/或C-端删除一个或多个氨基酸残基，得到ApoA-I模拟物的截短形式。通过从ApoA-I模拟物内的内部位置删除一个或多个氨基酸残基，得到ApoA-I模拟物的内部删除形式。删除的内部氨基酸残基可以是连续的残基或不连续的残基。
本领域技术人员会认识到，从ApoA-I模拟物删除内部氨基酸残基，可以造成螺旋的亲水-疏水界面的平面在删除点处旋转100°。由于这种旋转可以显著改变得到的螺旋的两亲性质，在本发明的一个实施方案中，删除一个或多个氨基酸残基，使得基本上保持亲水-疏水界面的平面沿螺旋的整个长轴的排列。
这可以如下方便地实现：通过删除足够数目的连续的或不连续的氨基酸残基，使得一整圈螺旋被删除。理想化的α-螺旋每圈包含3.6个残基。因此，在一个实施方案中，3-4个连续的或不连续的氨基酸残基被成组地删除。删除3 个氨基酸残基还是4 个氨基酸残基，取决于要删除的第一个残基在螺旋中的位置。本领域技术人员均能够很好地确定，从两亲性螺旋内的任意特定起点开始构成一整圈螺旋的连续的或不连续的氨基酸残基的适当数目。
使用额外的氨基酸残基，也可在一端或两端或在内部延长ApoA-I模拟物，所述氨基酸残基基本上不妨碍（在某些实施方案中，甚至会增强）肽的结构和/或功能性质。事实上，含有多达23、24、25、26、27、28或29个氨基酸残基的延长的ApoA-I模拟物也在本发明的范围内。这样的延长的ApoA-I模拟物可以基本上保持ApoA-I模拟物的净两亲性和其它性质。当然，应当认识到，在内部添加氨基酸残基以类似于上面关于内部删除所述的方式，在插入点处旋转亲水-疏水界面的平面。因此，上面关于内部删除所讨论的考虑事项也适用于内部添加。
在一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物在它们的N-和/或C-端延长了具有1-7个残基的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物在它们的N-和/或C-端延长了至少一圈螺旋。在有脂类存在下，这样的延长会稳定化螺旋二级结构，诸如前文所述的封端氨基酸残基和区段。
在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物在N-端处延长了单个碱性氨基酸残基，诸如Lys (K)。在一个实施方案中，X1是Lys，X2是Lys，X3是Leu，X4是Lys，X5是Gln，X6是Lys，X7是Leu，X8是Ala，X9是Glu，X10是Leu，X11是Leu，X12是Glu，X13是Asn，X14是Leu，X15是Leu，X16是Glu，X17是Arg，X18是Phe，X19是Leu，X20是Asp，X21是Leu，X22是Val，和X23是Inp。
在本发明的范围内也包括ApoA-I模拟物的“受保护的”形式，即，其中R1是氨基保护基和/或R2是羧基保护基的ApoA-I模拟物形式。据信，去除具有18个或更少氨基酸残基的ApoA-I模拟物的N-和/或C-端电荷(通过合成N-酰化的肽酰胺/酯/酰肼/醇和它们的替代物)，可以产生这样的模拟物，其接近（且在某些实施方案中甚至超过）模拟物的未保护形式的活性。在具有22个或更多氨基酸残基的某些实施方案中，据信，封闭N-或C-端可以产生这样的ApoA-I模拟物，其表现出比未封闭形式更低的活性。但是，保护具有22个或更多氨基酸残基的ApoA-I模拟物的N-和C-端可以恢复活性。因此，在本发明的一个实施方案中，保护具有18个或更少氨基酸残基的ApoA-I模拟物的任一个N-和/或C-端 (在另一个实施方案中，两端)，而具有22个或更多氨基酸残基的肽的N-和C-端则都被保护或都未保护。典型的N-端封闭基团包括RC(O)-，其中R是-H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基。具体的N-端封闭基团包括乙酰基、甲酰基和丹磺酰基。典型的C-端封闭基团包括-C(O)NRR和-C(O)OR，其中每个R独立地如上面所定义。具体的C-端封闭基团包括其中每个R独立地是甲基的那些。尽管不希望受到任何特定理论的约束，据信，在有脂类存在下，这样的末端封闭基团会稳定化α-螺旋(参见，例如，Venkatachelapathi 等人, 1993, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 15:349-359)。
E. 式I、II或III的肽的二聚体、三聚体、四聚体和多聚体及其药学上可接受的盐
天然ApoA-I的结构含有八个螺旋单元，认为它们协同地参与结合脂类(Nakagawa 等人, 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092; AnantharamAlah 等人, 1985, J. Biol. Chem. 260:10248-10262; Vanloo 等人, 1991, J. Lipid Res. 32:1253-1264; Mendez 等人, 1994, J. Clin. Invest. 94:1698-1705; Palgunari 等人, 1996, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 16:328-338; Demoor 等人, 1996, Eur. J. Biochem. 239:74-84)。因此，本发明也包括ApoA-I模拟物的二聚体、三聚体、四聚体以及甚至更高级聚合物（“多聚体”）。这些多聚体可以是串联重复、分支网络或其组合的形式。ApoA-I模拟物可以彼此直接相连，或被一个或多个连接物隔开。
构成多聚体的ApoA-I模拟物可以是式I、II或III的肽、式I、II或III的类似物、式I、II或III的变异形式、式I、II或III的截短或内部删除形式、式I、II或III的延长形式和/或其组合。可以以头至尾式（即，N-端至C-端）、头至头式（即，N-端至N-端）、尾至尾式（即，C-端至C-端）或其组合，连接ApoA-I模拟物，及其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，多聚体是两个、三个、四个以及多至大约十个ApoA-I模拟物的串联重复。在一个实施方案中，多聚体是2-8个肽的串联重复。因此，在一个实施方案中，本发明提供了具有下述结构式的多聚体：
其中：
每个m独立地是0-1的整数，在一个实施方案中，m是1；
n是0-10的整数，在一个实施方案中，n是0-8的整数；
每个“HH”独立地是从ApoA-I模拟物衍生出的基团；且
每个“LL”独立地代表一种连接物。
在结构 (IV)中，连接物LL可以是能够使两个肽相互共价连接的任意双功能分子。因此，合适的连接物是这样的双功能分子，其中官能团能够与肽的N-和/或C-端共价连接。适合与肽的N-端或C-端相连接的官能团是本领域众所周知的，适用于实现这种共价键形成的化学试剂也是本领域众所周知的。
连接物可以是柔性的、刚性的或半刚性的，取决于多聚体的希望的性质。适当的连接物包括，例如，诸如Pro、azPro、Pip、azPip或Gly等氨基酸残基，或含有约2至约5、10、15或20或甚至更多氨基酸残基的肽段，双功能的有机化合物诸如H2N(CH2)nCOOH、HO(CH2)nCOOH和HO(CH2CH2O)nCH2CH2COOH，其中n是1-12的整数，等等。这类连接物的实例，以及制备这类连接物和含有这类连接物的化合物的方法是本领域众所周知的(参见，例如，Hunig 等人, 1974, Chem. Ber. 100:3039-3044; Basak 等人, 1994, Bioconjug. Chem. 5(4):301-305)。
在本发明的一个实施方案中，串联重复从内部被单个脯氨酸残基打断。在其中ApoA-I模拟物不含有N-或C-端脯氨酸残基的那些实例中，LL可以是Pro、D-Pro、azPro、Pip、D-Pip或azPip，且m是1。
在本发明的某些实施方案中，可能希望采用裂解型连接物，其允许在某些条件下释放一个或多个螺旋段（HH）。适当的裂解型连接物包括：具有蛋白酶可识别的氨基酸残基序列的肽，可被内切核酸酶切断的寡核苷酸，和可通过化学方法（如在酸性、碱性或其它条件下）被切断的有机化合物。通常，裂解条件是相对温和的，因而不会造成构成多聚体的螺旋段和/或非裂解型连接物变性或以其它方式降解。
可选择性裂解的肽和寡核苷酸连接物以及裂解连接物的方法，已为本领域技术人员所熟知，且可容易地理解，可选择性裂解的合适的有机化合物连接物已为本领域技术人员所熟知，包括例如在WO 94/08051以及其中引用的参考文献中描述的那些。
在一个实施方案中，所采用的连接物是可作为内源循环酶的底物的肽，从而允许多聚体在体内被选择性裂解。适用于裂解连接物的内源酶是，例如，原载脂蛋白A-I前肽酶。适当的酶以及充当这类酶的底物的肽段是本领域众所周知的(参见，例如，Edelstein 等人, 1983, J. Biol. Chem. 258:11430-11433; Zanis, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2574-2578)。
在一个实施方案中，采用具有足够长度和柔性的连接物，以允许结构（II）的螺旋段（HH）以反向平行方式排列，并在有脂类存在下形成分子间氢键或盐键。具有足够长度和柔性的连接物包括、但不限于下述的残基或基团：Pro、D-Pro、azPro、Pip、D-Pip、azPip、Gly、Cys-Cys、H2N(CH2)nCOOH、HO(CH2)nCOOH或HO(CH2CH2O)nCH2CH2COOH（其中n是1-12或4-6）；H2N-芳基-COOH和碳水化合物。
或者，由于天然载脂蛋白允许在反向平行螺旋段之间协同结合，在一级序列上与连接天然载脂蛋白的邻近螺旋的肽段相对应的肽连接物可以方便地用于连接式I的ApoA-I模拟物，所述天然载脂蛋白包括、例如：ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、ApoD、ApoE和ApoJ。这些序列是本领域众所周知的(参见，例如，Rosseneu 等人, “Analysis of the Primary and of the Secondary Structure of the Apolipoproteins”见: Structure and Function of Lipoproteins, 第6章, 159-183, CRC Press, Inc., 1992)。
允许在反向平行螺旋段的串联重复之间形成分子间氢键或盐键的其它连接物包括：肽反向转角，如β-转角和γ-转角，以及模拟肽β-转角和/或γ-转角的结构的有机分子。通常，反向转角是这样的肽段，其将多肽链的方向反转，从而使单条多肽链采用反向平行的β-折叠或反向平行的α-螺旋结构的区域。β-转角通常由4个氨基酸残基组成，γ-转角通常由3个氨基酸残基组成。
本领域已对多种肽β-转角的构象和序列进行了详细描述，包括，作为实例且不限于此：I型、I’型、II型、II’型、III型、III’型、IV型、V型、V’型、VIa型、VIb型、VII型和VIII型(参见，Richardson, 1981, Adv. Protein Chem. 34:167-339; Rose 等人, 1985, Adv. Protein Chem. 37:1-109; Wilmot 等人, 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232; Sibanda 等人, 1989, J. Mol. Biol. 206:759-777; Tramontano 等人, 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394)。
诸如β-转角等短肽转角的具体构象主要取决于某些氨基酸残基（通常为Gly、Asn或Pro）在转角中的位置。通常，除Pro不能出现在第3位以外，I型β-转角与在转角的第1-4位的任意氨基酸残基相容。I型和II型转角的第4位主要为Gly，第2位主要为Pro。Asp、Asn、Ser和Cys残基经常出现在第1位，它们的侧链经常在此位置与第3位残基的NH形成氢键。
在II型转角中，Gly和Asn最常出现在第3位，因为它们最容易采取所需的主链角度。在理想情况下，I’型转角具有在第2和第3位的Gly，II’型转角具有在第2位的Gly。III型转角通常可以具有大多数氨基酸残基，但III’型转角经常需要在第2和第3位的Gly。VIa型和VIb型转角通常具有一个顺式肽键，并且具有Pro作为内部残基。关于蛋白和肽中β-转角的不同类型和序列的综述，参见Wilmot 等人, 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232。
本领域还对多种肽γ-转角的构象和序列进行了详细描述(参见，例如，Rose 等人, 1985, Adv. Protein Chem. 37:1-109; Wilmer-White 等人, 1987, Trends Biochem. Sci. 12:189-192; Wilmot 等人, 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232; Sibanda 等人, 1989, J. Mol. Biol. 206:759-777; Tramontano 等人, 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394)。本发明特别地包括：所有这些类型的β-转角和γ-转角结构和它们的对应序列，以及后来发现的肽β-转角和γ-转角结构和序列。
或者，连接物（LL）可以包含有机分子或部分，其模拟肽β-转角或γ-转角的结构。这种β-转角和/或γ-转角模拟部分，以及合成含有这类部分的肽的方法，是本领域众所周知的，除了别的以外，包括在Giannis和Kolter, 1993 Angew. Chem. Intl. Ed. Eng. 32:1244-1267; Kahn 等人, 1988, J. Molecular Recognition 1:75-79；和Kahn 等人, 1987, Tetrahedron Lett. 28:1623-1626中描述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，多聚体是分支网络形式(参见，例如图3)。利用能使超过2个螺旋单元连接到单个连接部分上的多功能连接部分，可方便地获得这类网络。因此，分支网络采用具有三个、四个甚至更多个官能团的分子，所述官能团能够共价结合肽的N-端和/或C-端。适当的连接部分包括，例如：在侧链中含有羟基、硫烷基、氨基、羧基、酰胺和/或酯官能团的氨基酸残基，例如Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gln (Q)、Lys (K)、Arg (R)、Orn、Asp (D)和Glu (E)；以及前述每一个的对应的D-对映异构体；或含有这类官能团的其它有机分子的残基。
与单个连接部分相连的螺旋段无需通过相似的末端来连接。事实上，在某些实施方案中，螺旋段与单个连接部分相连，从而按反向平行方式排列，即一些螺旋通过它们的N-端连接，其它则通过它们的C-端连接。
螺旋段可以与连接部分直接相连，或与连接部分被一个或多个双功能连接物（LL）隔开，如前所述。
参考图3A和3B，可以看出，可以以包含该网络的“结点”的数目的方式来描述分支网络，其中每个多功能连接部分构成一个结点。在图3A和3B中，螺旋段(即，ApoA-I模拟物)以圆柱表示，多功能连接部分（或结点）以圆（●）表示，其中从圆发射出的线的数目指示多功能连接部分的“级数”（或官能团的数目）。
网络中结点的数目通常取决于螺旋段的预期总数，通常为约1-2。当然，应当认识到，对于特定数目的预期螺旋段而言，具有更高级数连接部分的网络会具有更少的结点。例如，参考图3A和3B，具有7个螺旋单元的三级网络（即，具有三功能连接部分的网络）含有3个结点(图3A)，而具有7个螺旋单元的四级网络（即，具有四功能连接部分的网络）仅含有两个结点(图3B)。
所述网络可以具有一致的级数（即这样的网络，其中所有结点均为，例如，三功能连接部分或四功能连接部分），或可以具有混合的级数（例如这样的网络，其中结点为，例如，三功能连接部分和四功能连接部分的混合物）。当然，应当理解，即使在一致级数的网络中，连接部分也不必相同。三级网络可以采用例如，两种、三种、四种或甚至更多种不同的三功能连接部分。
与线性多聚体一样，包含分支网络的螺旋段可以相同，但并非必须相同。
图3C显示了这种混合级数分支网络的一个实例。在图3C中，螺旋段 (即，ApoA-I模拟物)以圆柱表示，多功能连接部分以圆（●）表示，其中从圆发射出的线的数目指示多功能连接部分的“级数”（或官能团的数目）。连接螺旋段的线条代表前文所述的双功能连接物LL。如前文所述，包含分支网络的螺旋段可以是ApoA-I模拟物的串联重复。
在一个例证性的实施方案中，用下式描述本发明的分支网络：
其中：
每个X独立地是从下式多聚体衍生出的基团:
其中：
每个HH独立地是从ApoA-I模拟物衍生出的基团；
每个LL独立地是双功能连接物；
每个m独立地是0-1的整数；
每个n独立地是0-8的整数；
Nya和Nyb各自独立地是多功能连接部分，其中ya和yb分别代表Nya和Nyb上的官能团的数目；
每个ya和yb独立地是3-8的整数；且
p是0-7的整数。
在一个实施方案中，分支网络包含“Lys树”，即其中多功能连接部分是一个或多个Lys (K)残基的网络(参见，例如，图3D)。
在一个例证性的实施方案中，用下式描述本发明的“Lys树”分支网络：
其中：
每个X独立地是从下式多聚体衍生出的基团:
每个HH独立地是从式I 的ApoA-I模拟物衍生出的基团；
每个LL独立地是双功能连接物；
每个n独立地是0-8的整数；
每个m独立地是0-1的整数；
R1是-OR或-NRR；且
每个R独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C5-C26)芳基。
一些其它的例证性的ApoA-I模拟物如下面的表7所示:
表7
或其药学上可接受的盐。
一些具有乙酰化的N-端和酰胺化的C-端的例证性的ApoA-I模拟物如下面的表8和9所示:
表8
或其药学上可接受的盐。
表9
或其药学上可接受的盐。
III. ApoA-I模拟物的合成
使用实际上任意的本领域已知的肽制备技术，可以制备ApoA-I模拟物。例如，使用常规的逐步溶液或固相肽合成或重组DNA技术，可以制备ApoA-I模拟物。
A. 化学合成
使用常规的逐步溶液或固相合成(参见，例如，Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams 等人, 编, 1997, CRC Press, Boca Raton FIa.,和其中引用的参考文献; Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton & Sheppard, 编, 1989, IRL Press, Oxford, England,和其中引用的参考文献)，可以制备ApoA-I模拟物。
或者，ApoA-I模拟物可采用片段缩合法加以制备，这描述在例如，Liu 等人, 1996, Tetrahedron Lett. 37(7):933-936; Baca, 等人, 1995, J. Am. Chem. Soc. 117:1881-1887; Tarn 等人, 1995, Int. J. Peptide Protein Res. 45:209-216; Schnolzer和Kent, 1992, Science 256:221-225; Liu和Tarn, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116(10):4149-4153; Liu和Tarn, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:6584-6588; Yamashiro和Li, 1988, Int. J. Peptide Protein Res. 31:322-334中。这特别适用于具有甘氨酸残基的肽的情况。可用于合成ApoA-I模拟物的其它方法描述在Nakagawa 等人, 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092中。
使用有机化学的标准技术，可以制备具有N-端和/或C-端封闭基团的ApoA-I模拟物。例如，酰化肽的N-端或酰胺化或酯化肽的C-端的方法是本领域众所周知的。在N-端和/或C-端施加其它修饰的方法，对本领域技术人员而言是显而易见的，保护连接末端封闭基团所必需的任意侧链官能团的方法也是如此。
通过离子交换色谱法或本领域众所周知的其它方法，可以方便地制备药学上可接受的盐（抗衡离子）。
通过在适当的合成步骤中将连接物添加到肽链上，可以方便地合成串联多聚体形式的ApoA-I模拟物。或者，可以合成螺旋段，并使每段都与连接物反应。当然，实际的合成方法取决于连接物的组成。适当的保护方案和化学试剂是众所周知的，且是本领域技术人员显而易见的。
使用三聚体树脂和四聚体树脂以及在Tarn, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5409-5413和Demoor 等人, 1996, Eur. J. Biochem. 239:74-84中描述的化学试剂，可以方便地合成分支网络形式的ApoA-I模拟物。合成树脂的修饰，以及合成更高级数或更低级数的分支网络、或含有不同ApoA-I模拟物螺旋段的组合的分支网络的策略，均在肽化学和/或有机化学领域的技术人员的能力范围之内。
如果需要，可以在有温和氧化剂存在下形成二硫键。可以使用化学氧化剂，或可以简单地将ApoA-I模拟物暴露于大气氧，以形成这些键。各种方法是本领域已知的，包括，例如在下述文献中描述的那些：Tarn 等人, 1979, Synthesis 955-957; Stewart 等人, 1984, Solid Phase Peptide Synthesis, 第2版, Pierce Chemical Company Rockford, 111.; Ahmed 等人, 1975, J. Biol. Chem. 250:8477-8482；和Pennington 等人, 1991 Peptides 1990 164-166, Giralt和Andreu, 编, ESCOM Leiden, The Netherlands。在Kamber 等人, 1980, HeIv. Chim. Acta 63:899-915中，描述了另一种替代方法。Albericio, 1985, Int. J. Peptide Protein Res. 26:92-97描述了在固体支持物上进行的一种方法。这些方法中的任一种可以用于形成本发明的肽中的二硫键。
通过片段缩合，可以在相对高的产率合成具有一个或多个内部甘氨酸残基的ApoA-I模拟物，从而为大规模生产提供优点。片段缩合（即将小组分肽链连接到一起形成更大的肽链）已经被用于制备多种生物活性肽，包括ApoA-I的44-氨基酸残基模拟物(参见，例如，Nakagawa 等人, 1985, J. Am Chem. Soc. 107:7087-7083; Nokihara 等人, 1989, Peptides 1988:166-168; Kneib-CordonNler 等人, 1990, Int. J. Pept. Protein Res.  35:527-538)。
通过片段缩合进行合成的优点包括：能够在液相中浓缩预形成的片段，且终产物易于纯化。该方法的缺点包括：在缩合步骤中的低偶联效率和产率，以及某些肽序列的低溶解度。通过增加偶联时间，可以提高缩合步骤的偶联效率。增加偶联时间通常会导致产物的外消旋作用提高(Sieber 等人, 1970, HeIv. Chim. Acta 53:2135-2150)。但是，由于甘氨酸缺乏手性中心，它不会产生外消旋作用（由于位阻，脯氨酸残基在长偶联时间内也不会或很少产生外消旋作用）。因此，利用甘氨酸不产生外消旋作用的事实而合成组成片段，通过片段缩合，可以以高产率大批量合成含有内部甘氨酸残基的实施方案。因此，具有一个或多个内部甘氨酸残基的ApoA-I模拟物为大规模批量制备提供了合成优点。
B. 重组合成
如果ApoA-I模拟物完全由遗传编码的氨基酸残基组成，或它的一部分这样组成，则使用常规的重组遗传工程技术，也可以合成ApoA-I模拟物或有关的部分。
为了重组生产，将编码肽的多核苷酸序列插入适当的表达载体中，所述表达载体即含有转录和翻译插入的编码序列所必需的元件的载体，或在RNA病毒载体的情况下，是含有复制和翻译所必需的元件的载体。然后将表达载体转染到表达所述肽的适当靶细胞中。根据所使用的表达系统，然后通过本领域非常确定的方法，分离表达的肽。重组蛋白和肽的生产方法是本领域众所周知的(参见，例如，Sambrook 等人, 1989, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N. Y.；和Ausubel 等人, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N. Y.，它们各自通过引用整体并入本文)。
为了提高生产效率，可将多核苷酸设计成编码多个肽单位，其间由酶切位点隔开——用这种方法既可设计同聚物（重复的肽单位）也可设计杂聚物（不同的肽串接在一起）。为了回收肽单位，可以裂解得到的多肽（例如，通过用适当的酶处理）。这可以增加由单个启动子驱动的肽的产量。在一个实施方案中，可以设计多顺反子的多核苷酸，使得转录出的单条mRNA编码多个肽（即，同聚物或杂聚物），每个编码区可操作地连接到独立于帽的翻译控制序列上；例如，内部核糖体进入位点（IRES）。当在适当的病毒表达系统中使用时，在转录物内部指导由mRNA编码的每个肽的翻译；例如通过IRES。因此，多顺反子构建体会指导单个大多顺反子mRNA的转录，进而指导多个单肽的翻译。这种方法省去了多聚蛋白的生产和酶处理步骤，且可以显著提高由单个启动子驱动的肽的产量。
多种宿主表达载体系统可以用于表达ApoA-I模拟物。这些包括、但不限于：微生物，诸如用含有适当编码序列的重组噬菌体DNA或质粒DNA表达载体转化的细菌；用含有适当编码序列的重组酵母或真菌表达载体转化的酵母或丝状真菌；用含有适当编码序列的重组病毒表达载体（例如，杆状病毒）感染的昆虫细胞系统；用含有适当编码序列的重组病毒表达载体（例如，花椰菜花叶病毒或烟草花叶病毒）感染的、或用含有适当编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或动物细胞系统。
表达系统的表达元件在它们的强度与特异性方面可以存在差异。根据所采用的宿主/载体系统，可以在表达载体中使用多种适当的转录和翻译元件中的任一种，包括组成型和诱导型启动子。例如，当在细菌系统中克隆时，可使用诸如λ噬菌体的pL、plac、ptrp、ptac （ptrp-lac杂交启动子）等诱导型启动子；当在昆虫细胞系统中克隆时，可使用诸如杆状病毒多角体启动子等启动子；当在植物细胞系统中克隆时，可使用来源于植物细胞基因组的启动子（例如，热休克启动子； RUBISCO的小亚基的启动子；叶绿素a/b结合蛋白的启动子）或来源于植物病毒的启动子（例如，CaMV的35S RNA启动子；TMV的外壳蛋白启动子）；当在哺乳动物细胞系统中克隆时，可使用来源于哺乳动物细胞基因组的启动子（例如，金属硫蛋白启动子）或来源于哺乳动物病毒的启动子（例如，腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子）；当制备含有有多拷贝表达产物的细胞系时，可使用具有适当选择标记的基于SV40、BPV和EBV的载体。
在使用植物表达载体的情况下，编码ApoA-I模拟物的序列的表达可以由多种启动子中的任一种来驱动。例如，可使用病毒启动子，诸如CaMV的35S RNA和19S RNA启动子(Brisson 等人, 1984, Nature 310:511-514)或TMV的外壳蛋白启动子(Takamatsu 等人, 1987, EMBO J. 6:307-311)；或者，可使用植物启动子，诸如RUBISCO的小亚基(Coruzzi 等人, 1984, EMBO J. 3:1671-1680; BrogIle 等人, 1984, Science 224:838-843)或热休克启动子，例如，大豆 hspl7.5-E或hspl7.3-B(Gurley 等人, 1986, Mol. Cell. Biol. 6:559-565)。使用Ti质粒、Ri质粒、植物病毒载体、直接DNA转化、显微注射、电穿孔等，可以将这些构建体导入植物细胞中。关于这些技术的综述，参见，例如，Weissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII, 第421-463页；以及Grierson & Corey, 1988, Plant Molecular Biology, 第2版, Blackie, London, 第7-9章。
在可以用于生产ApoA-I模拟物的一种昆虫表达系统中，可将核型多角体病毒（AcNPV）Autographa Californica用作载体，以表达外源基因。病毒在Spodoptera frugiperda细胞中增殖。可以将编码序列克隆到病毒的非必需区域（如多角体基因）内，并置于AcNPV启动子（例如，多角体启动子）控制下。编码序列的成功插入，会导致多角体基因的失活和非包含型重组病毒（即，缺乏由多角体基因编码的蛋白外壳的病毒）的产生。然后用这些重组病毒感染Spodoptera frugiperda细胞，插入的基因在所述细胞内表达(例如，参见Smith 等人, 1983, J. Virol. 46:584; Smith, 美国专利号 4,215,051)。在Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Ausubel等人, 编, Greene Publish. Assoc. & Wiley Interscience中，可找到该表达系统的其它实例。
在哺乳动物宿主细胞中，可使用多种基于病毒的表达系统。在以腺病毒作为表达载体的情况下，可将编码序列连接到腺病毒转录/翻译调控复合物（如晚期启动子和分为三部分的前导序列）上。然后可以通过体外或体内重组，将该嵌合基因插入腺病毒基因组中。在病毒基因组非必需区（例如，E1区或E3区）内的插入，会产生活的且能够在感染的宿主中表达肽的重组病毒(例如，参见Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 81:3655-3659)。或者，可使用痘苗病毒7.5K启动子(参见，例如，Mackett 等人, 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 79:7415-7419; Mackett 等人, 1984, J. Virol. 49:857-864; Panicali 等人, 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. 79:4927-4931)。
用于生产ApoA-I模拟物的其它表达系统对本领域技术人员而言是显而易见的。
C. 纯化
通过诸如反相色谱法、高效液相色谱法、离子交换色谱法、凝胶电泳、亲和色谱法等本领域众所周知的技术，可以纯化ApoA-I模拟物。用于纯化特定ApoA-I模拟物的实际条件部分地取决于合成策略以及诸如净电荷、疏水性、亲水性等因素，且是本领域技术人员显而易见的。通过例如离子交换或尺寸排阻色谱法，可以纯化多聚的分支肽。
就亲和色谱法纯化而言，可使用能够特异地结合ApoA-I模拟物的任何抗体。至于抗体的生产，可以通过注射肽，免疫不同的宿主动物，包括但不限于兔、小鼠、大鼠等。借助于侧链官能团或与侧链官能团相连的连接物，可将肽连接到诸如BSA等适当媒介物上。根据宿主种类，可采用不同的佐剂来提高免疫应答，包括但不限于弗氏（完全的和不完全的）佐剂、诸如氢氧化铝等矿物凝胶、诸如溶血卵磷脂等表面活性物质、复合多元醇、多聚阴离子、肽、油乳剂、钥孔戚血蓝素、二硝基苯酚，以及可能有用的人佐剂如BCG（卡介苗）和小棒杆菌（Corynebacterium parvum）。
使用通过连续培养细胞系来生产抗体分子的任意技术，可以制备ApoA-I模拟物的单克隆抗体。这些包括、但不限于：在Kohler和Milstein, 1975, Nature 256:495-497，或Kaprowski, 美国专利号 4,376,110（它们通过引用并入本文；人B-细胞杂交瘤技术);Kosbor 等人, 1983, Immunology Today 4:72; Cote 等人, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-2030 中描述的杂交瘤技术；和EBV-杂交瘤技术 (Cole 等人, 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc.,第77-96页 (1985))。此外，也可采用为“嵌合抗体”的生产而开发的技术（Morrison 等人, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855; Neuberger 等人, 1984, Nature 312:604-608; Takeda 等人, 1985, Nature 314:452-454, Boss, 美国专利号 4,816,397; Cabilly, 美国专利号 4,816,567; 它们通过引用并入本文)，其中将具有适当抗原特异性的小鼠抗体分子的基因与具有适当生物活性的人抗体分子的基因拼接在一起。或者，可以制备“人源化的”抗体(参见，例如，Queen, 美国专利号 5,585,089，它通过引用并入本文)。或者，可以改进关于单链抗体的生产所述的技术(美国专利号 4,946,778)，以生产肽-特异性的单链抗体。
通过已知的技术，可以制备含有特异性结合位点删除的抗体片段。例如，这样的片段包括、但不限于：可以通过用胃蛋白酶消化抗体分子而产生的F(ab’)2片段，以及通过还原F(ab')2片段的二硫键而产生的Fab 片段。或者，可构建Fab表达文库(Huse 等人, 1989, Science 246:1275-1281)，以允许快速且容易地鉴别出对目标肽具有希望的特异性的单克隆Fab片段。
可将对希望的ApoA-I模拟物特异性的抗体或抗体片段连接到例如琼脂糖上，并将该抗体-琼脂糖复合物用于免疫色谱法，以纯化本发明的肽。参见Scopes, 1984, Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag New York, Inc., NY, Livingstone, 1974, Methods In Enzymology: Immunoaffinity Chromatography of Proteins 34:723-731。
IV. 组合物
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含有效量的ApoA-I模拟物和药学上可接受的载体或媒介物。
可以将组合物配制成通过注射施用给哺乳动物。注射制剂包括活性成分在水性或油性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳剂。组合物也可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。注射制剂可以以单位剂量形式呈现，如在安瓿或多剂量容器中，并且可以含有添加的防腐剂。或者，可以以粉末形式提供注射制剂，在使用前用适当的媒介物（包括、但不限于无菌的无热原的水、缓冲液、葡萄糖溶液等）进行重构。为此，可将ApoA-I模拟物冻干，或可以制备一起冻干的肽-脂复合物。可以以单位剂量形式提供储存制剂，并在体内使用前重构。
就延长的递送而言，可将组合物配制成长效制剂，用于植入给药；例如，皮下注射、皮内注射或肌内注射。因此，例如，可采用适当的聚合材料或疏水材料（例如，作为在可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂来配制ApoA-I模拟物，或将其制成微溶的衍生物；例如，作为ApoA-I模拟物的微溶盐形式。
在其它实施方案中，可以静脉内地施用组合物。或者，可使用透皮递送系统，该系统被制成缓慢释放活性成分用于经皮吸收的粘着盘片或贴片。为此，可使用渗透促进剂来促进ApoA-I模拟物的经皮透入。通过将ApoA-I模拟物掺入硝酸甘油片中，用于具有诸如缺血性心脏病或高胆固醇血症等病症的哺乳动物，可获得独特的益处。
就口服给药而言，组合物可以采取例如片剂或胶囊等形式，它们由药学上可接受的赋形剂经常规方法制备，所述赋形剂例如：粘合剂（例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填充剂（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠）；或湿润剂（例如，月桂基硫酸钠）。通过本领域熟知的方法，可将片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液等形式，或它们可以呈现为干制品，在使用前用水或其它适当的媒介物配制。这些液体制剂可由药学上可接受的添加剂通过常规方法制备，所述添加剂例如：助悬剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂）；乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯胶）；非水性的媒介物（例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏的植物油）；以及防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸）。制剂还可以含有适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。口服给药的制剂可经适当配制，使ApoA-I模拟物受控释放。
就经颊给药而言，组合物可以采用按传统方式配制的片剂或锭剂的形式。就直肠和阴道途径给药而言，活性成分可被制成溶液（用于保留灌肠）、栓剂或软膏剂。
就吸入给药而言，可以利用合适的推进剂（如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体），以从加压的包装或喷雾器喷射的气雾剂形式，方便地递送ApoA-I模拟物。在加压的气雾剂的情况下，通过提供能够递送计量的量的阀门，可以确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒（如明胶）中，其含有ApoA-I模拟物和合适的粉末基质（诸如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，后者可以含有一个或多个单位剂型，所述剂型含有ApoA-I模拟物。该包装可以例如包含金属薄片或塑料薄片，诸如泡罩包。该包装或分配器装置可附有给药说明书。
在有些实施方案中，可以配制或施用ApoA-I模拟物，作为与脂类的复合物。因此，本发明包括ApoA-I模拟物/脂复合物、其组合物和它们的施用方法。所述复合物可以具有若干优点，因为它们在循环中具有增加的半衰期，尤其当复合物具有与HDL（特别是前-β-1或前-β-2 HDL群体）相似的大小和密度时。使用下述多种方法中的任一种，可以方便地制备复合物。通过冻干法（下文所述的联合冻干法是一个实施方案），可以制备具有相对长贮存期限的稳定制品。冻干的复合物可以用于制备用于药物重配的散装剂，或用于制备单个的等分试样或剂量单位，其可以在施用给受试者之前，通过用无菌水或适当的缓冲液再水合，进行重构。
本领域技术人员熟知的多种方法可以用于制备复合物。例如，可使用多种用于制备脂质体或脂蛋白体的技术。例如，可将ApoA-I模拟物与适当的脂共同声处理（利用浴或探头超声破碎器），以形成复合物。或者，可将ApoA-I模拟物与预形成的脂囊泡混合，以自发形成肽-脂复合物。在另一个替代方法中，通过去污剂透析法，可以形成复合物；例如，将ApoA-I模拟物、脂和去污剂的混合物透析，以去除去污剂，并重构或形成复合物(参见，例如，Jonas 等人, 1986, Methods in Enzymol. 128:553-582）。
或者，通过在美国专利号6,004,925 ( “925专利”)中公开的方法，可以制备复合物，该专利的整个公开内容通过引用并入本文。在925‘专利的方法中，在溶剂系统中混合ApoA-I模拟物和脂类，所述溶剂系统能使各成分共溶，并可通过冻干法完全去除。为此，选择溶剂对，以确保ApoA-I模拟物和脂类的共溶。在一个实施方案中，可把复合物的ApoA-I模拟物溶解于水性溶剂或有机溶剂或混合溶剂（溶剂1）中。将脂类（诸如磷脂）组分溶解于能够与溶剂1混溶的水性溶剂或有机溶剂或混合溶剂（溶剂2）中，并将两种溶液混合。或者，可将ApoA-I模拟物和脂类掺入共溶剂系统（即可混溶的溶剂的混合物）中。或者，可将ApoA-I模拟物和脂类悬浮于一种溶剂或溶剂混合物中。在一个实施方案中，溶剂混合物是有机溶剂和水的混合物。有机溶剂的实例包括、但不限于：醋酸、二甲苯、环己烷和甲醇。溶剂混合物的实例包括、但不限于：醋酸和二甲苯、醋酸和环己烷、和甲醇和二甲苯。首先以经验为主地确定ApoA-I模拟物与脂的适当比率，以使所得复合物具有适当的物理和化学特性；即在大小上通常（而非必须）与HDL相似。将所得混合物冻结，并冻干至干燥。有时，向混合物中加入额外的溶剂，以促进冻干。该冻干的产物可长期保存，并通常保持稳定。
或者，通过使ApoA-I模拟物与肽在溶液或悬浮液中联合冻干，可以制备复合物。可以冻干肽和选择的磷脂在有机溶剂或有机溶剂混合物中的均匀溶液，并通过用水性缓冲液水合冻干的粉末，可以自发地形成肽/磷脂复合物。
可以重构冻干的产物，以便得到复合物的溶液或悬浮液。为此，用水溶液将冻干的粉末重新水合至适当体积（通常为5-20 mg 肽/mL，以便于静脉注射）。在一个实施方案中，用磷酸盐缓冲盐水、碳酸氢盐盐水或生理盐水溶液，将冻干的粉末重新水合。可以将混合物的pH 调至7.5-8.5。为了促进水合，可以搅拌或涡旋混合物，在大多数情况下，可以在等于或高于复合物的脂组分的相变温度的温度，进行重构步骤。在几分钟内，得到澄清的重构的脂-蛋白复合物制剂。
可以表征所得重构制剂的等分试样，以证实制剂中的复合物具有希望的粒度分布；例如，HDL的粒度分布。使用本领域已知的任意方法，可以表征重构的制剂，所述方法包括，但不限于、尺寸排阻过滤色谱法、凝胶过滤色谱法、柱过滤色谱法、凝胶渗透色谱法和天然page 电泳。在一个实施方案中，通过凝胶过滤色谱法表征重构的制剂。得到的复合物的尺寸可以决定它们的效力。在下文所述的实施例中，采用Pharmacia Superose 6 FPLC凝胶过滤色谱法系统。所使用的缓冲液为含有150 mM NaCl的50 mM磷酸盐缓冲液，pH为约7.0至约9。在一个实施方案中，pH为7.5-8.5, 在另一个实施方案中，pH为7.4。典型的样品体积是20-200微升复合物，其中含有5 mg 肽/mL。柱流速为是0.5 mL/min。一系列已知分子量和Stokes直径的蛋白以及人HDL被用作标准品，用于校准柱。通过254或280 nm波长的光的吸收或散射，监测蛋白和脂蛋白复合物。
也可以表征重构的制剂，以测定得到的溶液的浓度、最终pH和渗透压，以及肽和单个脂的浓度和完整性。通过本领域已知的任意方法，可以测量复合物的ApoA-I模拟物和脂类浓度，所述方法包括，但不限于：蛋白和磷脂测定法，和色谱法诸如高效液相色谱法 (“HPLC”)、凝胶过滤色谱法、气相色谱法(“GC”)。可以给色谱仪连接各种检测器，包括，但不限于：质谱仪、UV或二极管阵列、发荧光的和弹性的光散射检测器。通过上述的色谱技术，以及通过氨基酸分析、薄层色谱法和标准的测定法，可以测定复合物中ApoA-I模拟物和脂类的完整性，以确定脂类的脂氧化。
ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类可以是多种脂类中的一种或多种，包括，但不限于：饱和脂类、不饱和脂类、天然脂类和合成脂类和磷脂及其药学上可接受的盐。典型的盐包括、但不限于：钠、钙、镁和钾盐。
ApoA-I模拟物/脂复合物的合适的脂类包括、但不限于：(C1-C6)烷基链磷脂、磷脂酰胆碱(PC)、卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-油酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、鞘脂类、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、脑鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、磷脂酸、半乳糖脑苷脂、神经节苷脂、脑苷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱、(1,3)-D-甘露糖基-(1,3)二甘油酯、氨苯基糖苷、3-胆甾醇基-6’-(硫代糖基)己基醚糖脂、以及胆固醇和其衍生物。
在一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是中性磷脂。所述中性磷脂可以是在生理pH时具有约0的净电荷的任意磷脂。在有些实施方案中，所述中性磷脂是在生理pH时具有约0的净电荷的两性离子。
在另一个实施方案中，所述中性磷脂是卵磷脂(也称作磷脂酰胆碱)。在有些实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约5至约100重量%的卵磷脂。在其它实施方案中，中性磷脂的混合物包含约100重量%的卵磷脂。在有些实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约5至约100摩尔%的卵磷脂。在其它实施方案中，中性磷脂的混合物包含约100摩尔%的卵磷脂。
在另一个实施方案中，所述中性磷脂是鞘磷脂。在有些实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约5至约100重量%的鞘磷脂。在其它实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约100重量%的鞘磷脂。在有些实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约5至约100摩尔%的鞘磷脂。在其它实施方案中，所述中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含约100摩尔%的鞘磷脂。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含卵磷脂和鞘磷脂。卵磷脂与鞘磷脂的摩尔比可以变化，但是范围通常是约20:约1至约1:约20。在有些实施方案中，卵磷脂:鞘磷脂摩尔比范围是约10:约3至约10:约6。在其它实施方案中，卵磷脂:鞘磷脂摩尔比范围是约1:约20至约3:约10。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的中性磷脂是中性磷脂的混合物，其包含卵磷脂、鞘磷脂和一种或多种其它的中性磷脂。通常，其它的中性磷脂占混合物的约5至约100重量%。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是带电荷的磷脂。合适的带电荷的磷脂包括、但不限于：磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸。
在一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是至少一种中性磷脂和至少一种带电荷的磷脂的混合物。在脂类混合物中的带电荷的磷脂的总量可以变化，但是范围通常是脂类混合物的约0.2至约10重量%。在有些实施方案中，在脂类混合物中的带电荷的磷脂的总量是脂类混合物的约0.2至约2重量%、约0.2至约3重量%、约0.2至约4重量%、约0.2至约5重量%、约0.2至约6重量%、约0.2至约7重量%、约0.2至约8重量%或约0.2至约9重量%。在有些实施方案中，在脂类混合物中的带电荷的磷脂的总量是脂类混合物的约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3.0、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10重量%。在脂类混合物中的中性磷脂的总量也可以变化，且取决于带电荷的磷脂和包含的任意其它脂类的量。在一个实施方案中，在脂类混合物中的中性磷脂的总量是脂类混合物的约90-99.8重量%。在一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂和带电荷的磷脂的混合物。在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(“DPPC”)和带电荷的磷脂的混合物。
在一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂。在另一个实施方案中，所述鞘磷脂是从乳、卵或脑得到，或合成地制备。在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂类似物或衍生物。合适的鞘磷脂类似物或衍生物包括、但不限于：棕榈酰鞘磷脂、硬脂酰鞘磷脂、D-赤藓糖-鞘磷脂、和D-赤藓糖-二氢鞘磷脂。
在另一个实施方案中，所述鞘磷脂被人工地富集一种特定的饱和的或不饱和的酰基链。例如，乳鞘磷脂(Avanti Phospholipid, Alabaster, Ala.)具有饱和的长酰基链。乳鞘磷脂包含约20%的C16:0 (16碳，饱和的)酰基链，与此相比，卵鞘磷脂包含80%的C16:0。使用溶剂 萃取，可以使乳鞘磷脂富集一种特定的酰基链，以得到这样的组合物，其具有与例如卵鞘磷脂相当的酰基链浓度。本发明可以使用的酰基链包括，但不限于：饱和的酰基链(诸如二棕榈酰、二硬脂酰、二花生四烯酰和二苯甲酰基酰基链)、不饱和的链(诸如二油酰链)、饱和的和不饱和的酰基链的混合链(诸如棕榈酰或油酰链)、混合长度的饱和的和/或不饱和的链、以及饱和的和不饱和的酰基链的醚类似物。
鞘磷脂可以是半合成的，使得它具有特殊的酰基链。例如，可以首先从乳中纯化乳鞘磷脂，然后裂解一种特定的酰基链（例如，C16:0 酰基链），并用另一种酰基链 (诸如棕榈酸或油酸)替换。
也可以完全合成鞘磷脂，例如通过大规模合成。参见，例如，Dong 等人, 美国专利号 5,220,043; Weis, 1999, Chem. Phys. Lipids 102(l-2):3-12。在一个实施方案中，为合成的鞘磷脂选择预定的饱和水平和脂肪酸组成。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂和另一种脂的混合物。在该实施方案中，鞘磷脂通常占混合物的约25至约75重量%。
在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂和DPPC的混合物。在另一个实施方案中，ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂、DPPC和二棕榈酰磷脂酰甘油 (“DPPG”)的混合物。在一个实施方案中，DPPG占混合物的约0至约10摩尔%或重量%。在另一个实施方案中，DPPG占混合物的约2至约4 摩尔或重量%。在另一个实施方案中，鞘磷脂和DPPG以约1:约1的重量或摩尔比存在于混合物中。在另一个实施方案中，所述鞘磷脂、DPPC和DPPG分别以约1:约1:约0.06的重量或摩尔比存在。在另一个实施方案中，所述鞘磷脂、DPPC和DPPG分别以1.04:1:0.061的摩尔比存在。在另一个实施方案中，所述鞘磷脂、DPPC和DPPG分别以1:1:0.062的重量比存在。在另一个实施方案中，所述混合物是约48.5 摩尔或重量%的鞘磷脂、约48.5 摩尔或重量%的DPPC、和约3 摩尔或重量%的DPPG。
在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物/脂复合物包含一种或多种其它的肽。在一个实施方案中，所述其它的肽是ApoA-I。
在一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的重量比是约1:约0.5至约1:约5。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的重量比是约1:约1至约1:约5。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的重量比是约1:约2至约1:约5。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的重量比是约1:约2.5。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的重量比是约1:约3至1:约5。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的摩尔比是约1:约2.5至约1:约20。在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物中总肽与脂的摩尔比是约1:约9.2。
在ApoA-I模拟物/脂复合物的脂类是鞘磷脂、DPPC和DPPG的混合物的情况下，肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG 重量比通常分别是约1:约1:约1:约0.08。在一个实施方案中，肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG 重量比分别是1:1.2125:1.2125:0.075。肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG 摩尔比通常分别是约1:约4:约4:约0.03。在一个实施方案中，肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG 摩尔比分别是1:4.55:4.36:0.27。
在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物/脂复合物包含约40至约85重量%的脂类和约15至约60重量%的肽。
在另一个实施方案中，每种ApoA-I模拟物/脂复合物的直径是约2至约12 nm。
V. 治疗或预防病症的方法
尽管不希望受到任何特定理论的约束，据信，由本发明的ApoA-I模拟物形成的螺旋近似地模拟天然ApoA-I的两亲螺旋区域（其对于实现脂结合、胆固醇流出和/或LCAT激活而言是重要的）的结构和功能性质，由此产生表现出高ApoA-I-样活性的肽。在一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物通过形成两亲性螺旋 (在有脂类存在下)、结合脂类、形成前-β-样或HDL-样复合物、激活LCAT、增加血清HDL浓度和促进胆固醇流出来起作用。
在一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物会激活LCAT。在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物不会激活LCAT。在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物会激活LCAT，但是仅达到不会导致胆固醇酯化加速的程度。在另一个实施方案中，所述ApoA-I模拟物会激活LCAT，并从而加速胆固醇酯化，但是其中仅（without more）由LCAT激活导致的胆固醇酯化加速不足以治疗或预防病症。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防病症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的ApoA-I模拟物。
血脂异常的实例包括会从增加血清HDL浓度、激活LCAT和促进胆固醇流出和RCT受益的任意障碍。这样的障碍包括、但不限于：高蛋白血症(诸如高乳縻微粒血症)、高低密度脂蛋白血清浓度、高非常低密度脂蛋白血清浓度、高脂血症 (诸如高胆固醇血症或高甘油酯血症 (诸如高甘油三酯血症))、低高密度脂蛋白血清浓度、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、ApoA-I缺乏和丹吉尔病。
心血管病的实例包括、但不限于：代谢综合征、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、再狭窄(例如，预防或治疗由诸如气囊血管成形术等医学操作引起的粥样硬化斑块)、内毒素血症(其经常导致脓毒性休克)、充血性心力衰竭(诸如慢性或急性心力衰竭)、循环休克、心肌病、心脏移植、心肌梗塞、心律紊乱(诸如心房颤动)、室上性心动过速、心房扑动、阵发性房性心动过速、动脉瘤、咽峡炎、脑血管意外(中风)、周围血管疾病、脑血管疾病、肾病、动脉粥样化形成、动脉粥样硬化、急性胰腺炎和冠状动脉病。
内皮功能障碍是由内皮生成的血管舒张因子和血管收缩因子之间以及生长抑制因子和生长促进因子之间的任何失衡。内皮功能障碍通常会损害血管的膨胀能力。
大血管障碍的实例包括大血管的任意障碍。这样的障碍包括、但不限于：短暂性缺血发作、中风、咽峡炎、心肌梗塞、心力衰竭和周围血管疾病。
微血管障碍的实例包括小血管的任意障碍。这样的障碍包括、但不限于：糖尿病性视网膜病变(非增生性的、增生性的黄班水肿)、微白蛋白尿、巨白蛋白尿、晚期肾病、勃起功能障碍、自主神经病、周围神经病、骨髓炎和下肢缺血。
ApoA-I模拟物可以单独施用，或与一种或多种可用于治疗病症的其它药物联合施用。这样的治疗包括、但不限于：同时或按顺序施用涉及的药物。
在一个实施方案中，治疗或预防病症的方法可以另外包括，施用一种或多种来自一个或多个下述类别的药物：ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、β阻滞剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂、利尿剂、血栓溶解剂和血液胆固醇降低剂。在另一个实施方案中，治疗或预防病症的方法另外包括，施用下述的一种或多种：考来烯胺、考来替泊、考来维仑、吉非贝齐、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、依折麦布、雷米普利、维拉帕米、尼卡地平、地尔硫卓、卡维地洛、纳多洛尔、单硝酸异山梨酯、普萘洛尔、硝酸异山梨酯、地高辛、呋塞米、酒石酸美托洛尔、群多普利、硝酸甘油、苯磺酸氨氯地平、羟考酮、氯吡格雷、硝苯地平、阿替洛尔、赖诺普利、阿司匹林和拉诺辛（lanoxin）。
在另一个实施方案中，治疗或预防病症的方法可以另外包括：施用一种或多种本领域技术人员已知的降低胆固醇的药物；例如、胆汁酸树脂、尼克酸和/或他汀类药物，诸如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。这样的方案可能产生特别有益的治疗效果，因为每种药物作用于胆固醇合成和运输中的不同靶标；即，胆汁酸树脂会影响胆固醇循环、乳糜微粒和LDL群体；尼克酸主要影响VLDL和LDL群体；他汀类药物会抑制胆固醇合成，减少LDL群体（并可能增加LDL受体表达）；而ApoA-I模拟物影响RCT、增加HDL、增加LCAT活性并促进胆固醇流出。
在另一个实施方案中，治疗或预防病症的方法可以另外包括：施用贝特类药物、诸如克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特和苯扎贝特。
在另一个实施方案中，治疗或预防病症的方法可以另外包括：施用抗微生物剂和/或抗炎药，例如，其可以用于治疗由内毒素诱发的脓毒性休克。
可以通过确保在循环中的生物利用度的任意合适的途径，施用ApoA-I模拟物。这可以通过肠胃外给药途径实现，包括静脉内的(IV)、肌肉内的(IM)、真皮内的、皮下的(SC)和腹膜内的(IP)注射。但是，可以采用其它给药途径。例如，如果采用适当制剂（例如，肠溶衣）来使肽的降解（例如，在口腔粘膜、胃和/或小肠等粗糙环境下）得以避免或最小化，则通过口服给药途径（包括、但不限于食入、经颊和舌下途径），可以实现胃肠道吸收。或者，可以使用通过粘膜组织给药（诸如阴道和直肠给药模式），避免在胃肠道中的降解或使之最小化。在另一个替代方案中，本发明的制剂可以经皮（如透皮）、经眼或通过吸入来给药。应该意识到，选择的给药途径可以随受体的状况、年龄和顺应性而变化。
使用的ApoA-I模拟物的实际剂量可以随给药途径而变化，并且可以调节至达到100 mg/L-2 g/L的ApoA-I模拟物循环血浆浓度。在一个实施方案中，调节ApoA-I模拟物的剂量，以达到游离的或络合的ApoA-I模拟物的血清水平，并持续至给药后至少24小时，所述水平是在比给药前的基线(最初)水平高约10 mg/dL-300 mg/dL的范围内。
可以在多种不同的治疗方案中施用ApoA-I模拟物。在一个实施方案中，通过在0.5 mg/kg-100 mg/kg的剂量进行注射，每周1次地施用ApoA-I模拟物。在另一个实施方案中，通过连续输注或通过间歇输注，可以维持希望的血清水平，提供约0.5 mg/kg/小时至100 mg/kg/小时的ApoA-I模拟物。在一个实施方案中，在约20 mg/kg 的剂量，施用ApoA-I模拟物。
在另一个实施方案中，通过静脉内注射，每天1次或多次地施用ApoA-I模拟物。在另一个实施方案中，通过每3-15天注射1次、每5-10天注射1次或每10天注射1次，施用ApoA-I模拟物。在另一个实施方案中，在维持注射系列中施用ApoA-I模拟物，其中每6个月至1年施用1次所述维持注射系列。维持注射系列的施用可以持续例如1天(输注，以维持复合物的特定血浆水平)、几天(例如，在8天的时间段中注射4次)或几周(例如，在4周的时间段中注射4次)。
在另一个实施方案中，可以施用递增剂量的ApoA-I模拟物，在开始时，以每次施用约50 mg至约200 mg的量，给药约1-5次，然后继之以每次施用约200 mg至约1 g的重复给药。根据患者的需要，给药可以是通过：持续时间超过1小时的缓慢输注，1小时或更短的快速输注，或单次快速推注。
使用标准的药学规程，通过在细胞培养物或实验动物中测定LD50（使50%群体致死的剂量）和ED50（在50%群体中有治疗效果的剂量），可以确定ApoA-I模拟物的毒性和疗效。毒性与疗效之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比率LD50/ED50。在一个实施方案中，ApoA-I模拟物表现出大治疗指数。
VI. 测定方法
可以测定ApoA-I模拟物的在有脂类存在下形成α-螺旋的能力、结合脂类的能力、与脂类形成复合物的能力、激活LCAT的能力、促进胆固醇流出的能力等。
用于分析ApoA-I模拟物的结构和/或功能的方法和试验是本领域众所周知的。下面提供了几种方法。例如，在下面的实施例中描述的圆二色性(CD)和核磁共振(NMR)试验可以用于分析ApoA-I模拟物的结构，尤其是在有脂类存在下的螺旋度。使用在下面的实施例中描述的荧光光谱法试验，可以测定结合脂类的能力。使用在下面的实施例中描述的LCAT激活，可以容易地测定肽和/或肽类似物的激活LCAT的能力。在下面的实施例中描述的体外和体内试验，可以用于评价半衰期、分布、胆固醇流出和对RCT的影响。
通常，表现出在下面表10中列出的性质的根据本发明的ApoA-I模拟物被认为是特别有用的。
表10
Ri是脂：肽摩尔比。
使用下述的CD试验，可以证实ApoA-I模拟物在有脂类存在下形成α-螺旋的能力。使用下述的荧光试验，可以鉴别出具有至少40%螺旋度(含有18个或更少氨基酸残基的未封闭的肽)或60%螺旋度(含有18个或更少氨基酸残基的封闭的肽；含有22个或更多氨基酸残基的未封闭的肽)并结合脂类(在约5 μM的浓度和约30的脂:肽摩尔比)的那些肽，尤其是含有荧光Trp (W)或Nal残基的那些ApoA-I模拟物。但是，对于不含有荧光残基的ApoA-I模拟物，在有脂类存在下，当螺旋度增加时，观察到与脂类的结合。
在本发明的一个实施方案中，筛选ApoA-I模拟物（特别是在有SUV存在下(0.5-10 μM 肽；脂:肽摩尔比在1-50范围内)表现出脂类结合的那些）的激活LCAT的能力，因为激活LCAT的肽在本文所述的方法中是特别有用的。在一个实施方案中，与天然人ApoA-I相比，ApoA-I模拟物表现出至少约38% LCAT激活 (使用本文所述的LCAT激活试验来测定)。在另一个实施方案中，与天然人ApoA-I相比，ApoA-I模拟物表现出50%、60%、70%、80%或甚至90% LCAT激活。
VII. 其它用途
ApoA-I模拟物可以用于体外试验中，用于测量血清HDL，例如，用于诊断目的。因为ApoA-I模拟物通常结合血清中的HDL组分，可将所述模拟物用作HDL群体的“标志物”。因此，本发明也涉及测量血清HDL浓度的方法，该方法包括：使血清HDL接触一定量的会与血清HDL结合的ApoA-I模拟物；并定量ApoA-I-结合的HDL的量。此外，可将ApoA-I模拟物用作在反向胆固醇运输 (“RCT”)中发挥效用的HDL亚群体的标志物。为此，可将ApoA-I模拟物加入包含HDL的哺乳动物血清样品中或与之混合；温育适当时间后，通过检测掺入的ApoA-I模拟物，可以测定HDL组分。这可以如下实现：使用标记的ApoA-I模拟物（例如，放射性标记、荧光标记、酶标记、染料等），或通过使用对ApoA-I模拟物特异性的抗体（或抗体片段）的免疫测定。
或者，可将标记的ApoA-I模拟物用于成像操作（例如，CAT扫描、MRI扫描），以使循环系统显影，或监测RCT，或使HDL在脂肪纹、动脉粥样硬化性病变等中的积累显影（其中HDL在胆固醇外流方面起积极作用）。
本发明另外包括下述的非限制性的、例证性的实施例。
实施例
实施例1: ApoA-I模拟物的合成
使用Fmoc (9-芴基甲氧基羰基)化学法，通过固相肽合成(SPPS)，制备ApoA-I模拟物。使C-端残基共价地结合到4-甲基二苯甲胺 (MBHA)树脂上。然后通过重复去除Fmoc保护基和偶联受保护的氨基酸，掺入其它氨基酸残基。固相装配肽以后，使用三氟醋酸 (TFA)，从树脂切割下肽。通过沉淀，回收粗肽，并干燥。通过MS 分析和氨基酸分析，确认粗肽的身份。
实施例2: ApoA-I模拟物的纯化
使用C18 固定相 (接枝的二氧化硅, 15 μm 粒度, 120 ? 孔径)，使用水/乙腈梯度(含有0.1% TFA 抗衡离子)，通过制备型反相HPLC，纯化根据实施例1制备的ApoA-I模拟物。通过在220 nm的紫外吸光度，检测洗脱级分。每次运行处理大约15 g粗肽，合并纯的级分，并在旋转蒸发器上浓缩。使用在第一个纯化步骤中使用的C18 HPLC柱，进一步纯化肽溶液。然后在旋转蒸发器上浓缩肽溶液，以去除乙腈，并冷冻干燥。
接着，将冻干的肽粉末重新溶解于90%水/10%乙腈中，并通过离子交换色谱法(Dowex树脂, 90%水/10%乙腈洗脱介质)将抗衡离子交换为乙酸盐。通过无菌的0.22 微米膜，过滤纯化的含有乙酸盐抗衡离子的肽，并冷冻干燥。
实施例3 : 肽16的合成
使用Fmoc (9-芴基甲氧基羰基)化学法，在固相支持物上合成肽16。通过Wang型连接物，将C-端异烟肼残基共价地结合到树脂上。用于氨基酸的保护基是：叔丁基（用于Glu和Asp），Boc基团（用于Lys），Pbf基团（用于Arg），Trt基团（用于Asn和Gln）。
在配有烧结盘、机械搅拌和氮鼓泡的601 反应器中，手工地进行肽的固相装配。溶胀树脂（对甲基-二苯甲胺树脂 (聚苯乙烯-1%-二乙烯基苯)），并用二氯甲烷 (DCM)/二甲基甲酰胺 (DMF) (95/5)洗涤。通过将酯化的C-端4-哌啶甲酸偶联到MPPA 连接物 (Wang型连接物)上，掺入C-端残基。使用1.35当量的Fmoc-Inp-MPPA-连接物、1.35当量的N-羟基苯并三唑 (HOBt)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐 (PyBOP)和4.05当量的在DMF/DCM (50/50)中的二异丙基乙胺 (DIEA)，进行偶联反应。偶联后，用DMF洗涤树脂3次。
通过重复去除Fmoc保护基和偶联受保护的氨基酸，在树脂上装配肽链。按照相同的循环，偶联所有氨基酸：首先，通过3个重复的循环，在哌啶 (35%在DMF中)中去除Fmoc保护基 (Fmoc 脱保护反应进行约16 min)。去除Fmoc保护基以后，在 9个重复的循环中用DMF洗涤树脂。然后在DMF和DCM的混合物 (50/50)中，使Fmoc保护的氨基酸残基(2当量)与2当量的N,N'-二异丙基碳二亚胺 (DIC)/HOBt偶联(偶联步骤需要约1小时至过夜)。使用茚三酮试验来测定偶联反应是否结束。如果茚三酮试验指示偶联反应不完全，则用更低过量(0.5-1当量)的氨基酸、PYBOP、在DMF/DCM中的HOBt和DIEA，重复偶联。偶联步骤后，在3个重复的循环中，用DMF洗涤树脂。
然后从树脂切割下肽，并去保护。从树脂切割和去保护如下分批进行：在室温，在5ml/g（肽/树脂）的浓度，在TFA/水/茴香醚(90/5/5 v/v/v)的混合物中，持续2.5小时。在将树脂逐渐加入试剂混合物中的过程中，调节温度保持低于25℃。所述肽溶于TFA中，并通过烧结盘过滤，从树脂中提取。在旋转蒸发器上浓缩后，在冷的甲基-叔丁基醚(MTBE) (0℃±5℃)中沉淀出肽，并过滤。用MTBE洗涤粗肽，并在减压下在烘箱中在30℃干燥。
去除最后的Fmoc保护基以后，用TFA/H2O处理肽，进行侧链保护基的切割和去除。然后从冷的醚中沉淀出粗肽，并通过过滤进行收集。
实施例4: 肽16的纯化
通过制备型反相HPLC(高压液相色谱法)，使用C18固定相，使用水/乙腈梯度(含有TFA抗衡离子)，纯化根据实施例3制备的肽16。给Prochrom LC110柱填充新的或专用的C18固定相(接枝的二氧化硅，15微米粒度，120 埃孔径)。通过SST，控制柱的填充的平板数目和拖尾因子。
在Prochrom LC110柱上，每次运行所注射的肽的量是约15g粗肽，其溶解在水/乙腈 (80/20)中，浓度为大约75g/L。在下述条件下，使用缓冲液B在缓冲液A中的梯度(流速大约450mL/min，并在220nm紫外检测)（缓冲液A= 0.1% TFA的水溶液; 缓冲液B= 乙腈/0.1% TFA 的水溶液(80/20)），运行柱：
通过分析型HPLC，分析洗脱级分，并根据预设的规格，合并成4类：废物、前杂质、纯品和后杂质。用于将级分分类成库的过程中HPLC纯度规格是：
为了确保更好地恢复产物的产率，对邻近纯品的杂质级分(前杂质和后杂质)在相同柱上进行再循环运行。在旋转蒸发器上浓缩“纯品库” ，以去除乙腈。
实施例5 :肽16的抗衡离子交换和干燥
混合来自实施例4的纯品库，并搅拌至均匀化。在用于纯化的制备型柱上，使用反相HPLC，浓缩纯肽16。在Prochrom LC110柱上，每次运行所注射的纯肽的体积是约20L，浓度为大约5g/L。使用缓冲液B在缓冲液A中的陡峭梯度(流速大约450ml/min，并在220nm紫外检测)（缓冲液A= 0.1% TFA的水溶液; 缓冲液B= 乙腈/0.1% TFA的水溶液 (80/20)），运行柱。
收集整个峰的溶剂体积，在旋转蒸发器上浓缩，以去除乙腈，并在瓶式冷冻干燥器上冷冻干燥。在80 g/L的浓度，在水/乙腈 (90/10)中混合得到的冷冻干燥的纯化的肽库，并搅拌，以完全溶解，然后在Dowex 乙酸盐、强碱性的50-100目树脂(如下得到Dowex 乙酸盐：用1N NaOH处理Dowex Cl树脂，然后用纯化的水冲洗，并用AcOH/H2O (25/75)处理，再用纯化的水冲洗)上进行离子交换色谱法。用水/乙腈 (90/10)洗脱样品。收集整个峰的溶剂体积，如果洗脱体积太大，则在旋转蒸发器上浓缩。通过无菌的过滤器(0.22 微米)，过滤纯化的肽溶液，并在架式冷冻干燥器上冻干。
实施例6: 肽16的纯度分析
使用分析型反相HPLC 分析，测定肽16的纯度。通过积分所有峰的面积(面积归一化)，建立纯度。使用Waters Alliance HPLC 系统进行分析：由双活塞泵、脱气器、自动注射系统、Peltier调节的柱加热器组成的模块2695；紫外检测器模块2487；和Empower Pro 5.00版软件。使用的柱是对称C18 (5μ)或等效的250 x 4.6mm柱。柱温度是60℃。以梯度方式洗脱注射物，流速为1mL/min。洗脱液 A是在milli-Q 水中的0.1% TFA (例如 Acros 13972)，而洗脱液 B是在HPLC梯度级乙腈 (例如 SDS 00637G)中的0.1% TFA。梯度分布显示如下：
通过在210 nm的紫外吸光度，检测肽16。运行时间是45 min，在注射之间延迟22 min，进行柱洗出。在HPLC瓶中称量肽16，并溶解在纯化的水中，得到大约1.2 mg/mL的浓度。注射20μL肽溶液。
实施例7: 通过LC-MS 表征ApoA-I模拟物
使用标准的可商业得到的三级四极质谱仪（TSQ 700型；Finnigan MAT, San Jose Calif., USA），进行质量测定。通过气压辅助的电喷雾 (ESI)接口（interface），将样品引入质谱仪的大气压离子化源。接口喷射器在4.5 kV正电位运行。钢制毛细管的温度保持在200℃，而歧管（manifold）是在70℃。由该离子蒸发过程产生的阳离子进入质谱仪的分析器。调节倍增器至1000V。质谱仪的分析器室处于4E-6。在分辨率＜1u的情况下，进行所有探测。
使用由注射泵（140B型）、紫外检测器（785A型）和恒温器（oven）/注射器（112A型）组成的ABI（AppIled Biosystems）微孔系统，直接输注纯化的ApoA-I模拟物，从而分析ApoA-I模拟物。溶剂系统由水（溶剂A）和乙腈（溶剂B）组成，各自含有0.1% TFA。使用梯度条件或等度条件，输注ApoA-I模拟物，然后从Aquapore Cl8柱洗脱。流速通常是300 μL/min。每个ApoA-I模拟物的浓度是约0.03 mg/mL，取20μl进行注射（例如，30 pmol）。
通过从m/z 500-1500扫描四极1，时间为4秒，进行全扫描MS实验。使用Alpha DEC工作站，采集数据，并使用由Finnigan MAT（BIOWORKS）提供的软件包进行处理。
实施例8: 通过LC-MS 表征肽16
使用Thermo-Finnigan LCQ Advantage仪器，进行质谱分析。源是电喷雾离子化(ESI-MS)。MS参数：氮气流= 30任意单位，喷雾电压 = 5.2V，毛细管温度 = 270℃，毛细管电压= 38V，管透镜偏移= 55V。分析肽16在甲醇/水/甲酸（47/47/6，v/v/v）中的100μg/mL溶液的测试溶液(直接输注进MS中，流速为5 μL/min，用500μL注射器注射)。解卷积后得到的结果与理论值相一致。
实施例9: ApoA-I模拟物的氨基酸分析
使用ABI（Applied Biosystems）420氨基酸分析仪，进行氨基酸分析。该系统由三个模块组成：水解和衍生化装置、反相HPLC以及数据系统。将肽样品施加于多孔载玻片上（一式三份地3次），然后在气相条件下水解（155℃，90分钟）。去除HCl后，使用PITC（异硫氰酸苯酯），将得到的氨基酸转化成PTC-AA（苯氨基硫甲酰基-氨基酸）。转移到HPC样品环后，在温控条件下，使用梯度模式（溶剂A：50 mmol醋酸铵（NH4Ac）水溶液，pH5.4；溶剂B：32 mmol醋酸钠（NaOAc）的水性乙腈溶液），将所得混合物在Aquapore C18柱上分离。使用由Applied Biosystems提供的软件包，处理HPLC数据。相对于由AppIled Biosystems提供的肽标准品，进行量化。
实施例10: 肽16的氨基酸分析
使用100 μL 6N HCl (例如 Pierce 24308)，将肽16 (约700 μg)水解（110℃，20小时）成组分氨基酸，在衍生化它们以后，进行分离，并相对于标准的氨基酸混合物(氨基酸标准品H，例如 Pierce 20088)进行定量。使用邻苯二醛 (OPA-试剂，例如 Fluka 5061-3335)和9-芴基甲基氯甲酸酯 (Fmoc-试剂，例如Fluka 5061-3337)，衍生化氨基酸，然后注射到C-18 HPLC-柱上。使用Agilent 1100 HPLC（具有紫外检测器和Chemstation 软件）进行分析。使用的柱是Hypersil ODS柱 200 x 2.1 mm, 5 μm。使用的梯度是：在17 min内0-60% B，升高至100%B 7 min，流速为0.45 mL/min。缓冲液A = 在1000mL H2O中的2.3g醋酸钠 + 180μL 三乙胺，用2% 醋酸溶液 + 3.3 ml 四氢呋喃调节pH至7.2。缓冲液B = 在200ml H2O中的2.3g 醋酸钠，用2% 醋酸溶液 + 400 mL 乙腈 + 400mL 甲醇调节pH至7.2。一式三份地测量氨基酸，通过在368和262 nm的紫外吸光度，检测氨基酸。在一式三份地注射肽样品之前和之后，注射Pierce标准溶液。
实施例11: 通过联合冻干法（co-lyophilization）制备肽/脂复合物
在1 mL具有帽的透明玻璃瓶中，将50 mg ApoA-I模拟物溶解于1 mL 冰醋酸中。通过在室温间歇涡旋10分钟，辅助肽的溶解。将50 mg 二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC; Avanti Polar Lipids, 99%纯度，产品号850355)和50 mg 卵鞘磷脂(NOF)溶解于1 mL 冰醋酸中。在10 mg/mL的浓度，将DPPG溶解于90%冰醋酸10%水混合物(v/v)中。通过在37℃温育，辅助DPPG溶解。混合ApoA-I模拟物、鞘磷脂、DPPC和DPPG溶液，得到ApoA-I模拟物:鞘磷脂:DPPC:DPPG分别为1:1.35:1.35:0.30的重量比。在-20℃冷冻得到的溶液，并冻干超过12h。
在碳酸氢盐的盐水缓冲液(20 mM 碳酸氢钠, 130 mM NaCl, pH 8.2)中水合冻干的粉末，得到10 mg/mL的ApoA-I模拟物终浓度。搅拌混合物，以促进再水合。水合后，用1N NaOH溶液调节pH至pH 7.4。为了辅助复合物形成，在50℃水浴中温育水合的粉末15分钟，然后在室温保持15 min。重复加热和冷却，直到得到ApoA-I模拟物/磷脂复合物的透明至半透明溶液。
实施例12:通过匀浆化制备肽16/脂复合物
制备磷酸钠缓冲液(12mM, pH 8.2)，并加热至50℃。
通过以45 mg/mL的浓度将DPPG分散在缓冲液中，制备DPPG分散系。通过以30 mg/ml的浓度将肽16溶解在缓冲液中，制备肽溶液。通过加入NaOH，将肽溶液的pH调至约8.2。然后将肽溶液与DPPG分散系相混合，并在50℃温育，直到观察到透明溶液，形成肽/DPPG溶液。
通过以鞘磷脂和DPPC各自38.3 mg/mL的浓度将鞘磷脂和DPPC分散在缓冲液中，制备鞘磷脂/DPPC分散系。然后，使用高剪切混合，混合鞘磷脂/DPPC分散系。
使用高压匀浆器 (Avestin C3)，混合并匀浆化肽/DPPG溶液和鞘磷脂/DPPC溶液，直到溶液变成半透明，并形成复合物。匀浆化以后，加入等渗剂(130 mM NaCl)。然后无菌过滤溶液，并装入玻璃瓶中。肽16在溶液中的终浓度是15 mg/mL。
实施例13: 肽16/脂复合物的分析
a. 复合物的粒度分布
验证根据实施例12制备的肽16/脂复合物的身份（identity），并使用凝胶渗透色谱法 (GPC)，测定复合物的粒度分布。使用Tosoh TSK-GEL G3000SWXL (7.8 mm ID, 30 cm长度)进行分离。使用含有150mM NaCl的6mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，洗脱注射物，等度流速为1 ml/min。通过用流动相稀释20倍，制备样品，并使用100 μL的注射体积。在每次运行之前，通过注射4种分子量标准品，检查柱性能。通过220 nm 波长的紫外线，检测复合物。通过对比复合物和参照标准品的保留时间，证实复合物的身份。将复合物的粒度分布报告为总峰面积在色谱图中的百分比。在图5中，显示了根据实施例12制备的肽16/脂复合物的一种代表性的GPC色谱图。
b. 复合物的肽16的身份、纯度和含量
使用超高效液相色谱法 (“UPLC”)，通过在215 nm 波长的紫外检测，测定复合物的肽16的身份、纯度和含量。将Acquity BEH C18 100 mm柱（内径为2.1 mm，粒度为1.7 μm）用于该分离。使用二元梯度流动相（在52.5/22.5/22 (v/v/v)比的甲醇/乙腈/水中的0.1% (v/v) TFA，和在56/24/20 (v/v/v)比的甲醇/乙腈/水中的0.1% (v/v) TFA），洗脱注射物。 通过20倍稀释，制备样品，并使用7.5 μL 注射体积进行注射。移动相有机溶剂的组合溶解复合物，并使肽16与复合物的脂类分离。通过对比其和参照标准品的保留时间，证实肽16的身份。将肽16的纯度报告为总峰面积在色谱图中的百分比。使用从肽16参照标准品的稀释溶液构建出的校正曲线，计算肽16的含量。
c.  复合物中脂含量的测定
使用DAOS 方法，使用酶试验，测定根据实施例12制备的肽16/脂复合物的脂含量。试验试剂盒由Wako Pure Chemical Industries, Ltd 生产(磷脂C试剂盒)。使用磷酸盐缓冲液，将样品稀释75倍。试验试剂盒中的酶水解鞘磷脂和DPPC，以释放出胆碱，其然后与几种其它的酶反应，以激活蓝色色素。通过分光光度计测量来检测蓝色色素。从由胆酸钠和蓝色色素的稀释液制备的校正曲线，定量样品。水解的鞘磷脂和DPPC都含有胆碱，并因而通过该方法定量。
实施例14: 人HDL的Superose 6凝胶过滤色谱法
如下制备人HDL2：将300 mL冻结的人血浆（Mannheim Blutspendzentrale #1185190）解冻，用固体溴化钾将其密度调至1.25，然后用Ti45转子 (Beckman)，在40,000 RPM在20℃离心45小时。收集得到的浮层，在蒸馏水中透析，用固体溴化钾将其密度调至1.07，然后如上所述离心70小时。收集底层（在离心管底部以上1 cm的水平），加入0.01% 叠氮化钠，将该层于4℃保存4天。将20μl HDL2装载到Pharmacia Superose 6 FPLC凝胶过滤色谱系统上，使用0.9% NaCl作为柱洗脱液。柱流速是0.5 mL/min。通过波长 254 nm的光的吸收或散射，监测柱洗脱液。一系列已知分子量和Stokes直径的蛋白被用作标准品，用于校准柱，以计算颗粒的Stokes直径(Pharmacia凝胶过滤校准试剂盒指导手册, Pharmacia Laboratory Separation, Piscataway, NJ. , 1985年4月修订)。
实施例15: 使用液相色谱法和串联质谱检测 (LC-MS/MS)，使用蛋白沉淀法测定大鼠和猴血浆中的肽16
使用空白基质，在1-500 μg/mL的浓度范围内，测定大鼠或猴血浆中肽16的浓度。使用同位素标记的肽16作为内部标准品溶液，并加入解冻的血浆样品中。然后使用水:乙腈:TFA (70:20:10 v/v/v)，对样品进行蛋白沉淀，随后混合和离心。将上清液转移至清洁的96孔板，并将水:乙腈:TFA (70:30:0.1 v/v/v)加入每个孔中，随后混合和离心，然后进行LC-MS/MS 分析。LC条件是：Acquity UPLC和Turbo IonSpray (阳离子) (MS/MS)，使用BEH Shield RP 18柱，运行水:乙腈:TFA 0.1%的梯度。
使用最小二乘法线性回归，用浓度的倒数(1/x)作为加权，测定校准标准品和QC 样品中肽16的浓度。
实施例16: 肽16/脂复合物在大鼠中的药代动力学测量
在Windstar 大鼠中，评价了肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的药代动力学。
每组包括每个性别9只动物，用于评价药代动力学。在媒介物对照组中的动物静脉内地以20 mL/Kg接受130 mM 氯化钠（在12 mM 磷酸盐缓冲液pH 8.2中）。在肽16/脂复合物治疗组中的动物通过静脉内输注接受每隔1天施用的15、30或60 mg/kg的肽16/脂复合物。在基线时和在第0天和第26天给药后的0.0833、0.5、1、2、6、12、24和48小时，在异氟烷麻醉下，从每组3只动物队列（cohort）的眶后窦抽取大约0.5 mL血液，并收集在含有Na3EDTA作为抗凝血剂的试管中。因此，每个动物队列具有在3个不同时间点抽取的血液。在离心后，分离血浆，并在-20℃冷冻储存，以备分析。通过在实施例8中描述的LC-MS/MS，分析肽水平。使用Kinetica 4.4.1，通过无隔分析，从各个血浆浓度测定药代动力学参数。在以15和30 mg/kg剂量施用肽16/脂复合物的动物中，肽16的血浆水平在给药后快速增加，然后可以定量直至输注结束后6小时。
在用60 mg/kg治疗的两种性别的动物中，观察到肽16的可检测水平直到12小时。如关于静脉内施用的药物所预期的，在给药后马上出现Tmax。在两种性别的大鼠中，肽16的循环水平的估测半衰期是在0.5至5小时之间，它看起来以剂量-依赖性的方式增加。清除率和分布容量随剂量递增而降低。基于分布容量，可以推断出肽16/脂复合物在血浆中普遍分布。
实施例17: 肽16/脂复合物在猴中的药代动力学测量
在食蟹猴中，评价了肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的药代动力学。
在媒介物对照组中的动物静脉内地以10 mL/Kg接受130 mM 氯化钠（在12 mM 磷酸盐缓冲液pH 8.2中）。在肽16/脂复合物治疗组中的动物通过静脉内输注接受每隔1天施用的15、30或60 mg/kg的肽16/脂复合物。在基线时，在输注结束时，然后在给药后1、2、6、12、24和48小时，收集血液到含有Na3EDTA作为抗凝血剂的试管中。在每个时间点，在没有任何麻醉下，从股动脉血管抽取大约1 mL血液，同时限制动物。在离心后，分离血浆，并在-20℃冷冻储存，以备分析。通过在实施例8中描述的LC-MS/MS，分析肽16水平。使用Kinetica 4.4.1，通过无隔分析，从各个血浆浓度测定药代动力学参数。在以15 mg/kg施用肽16/脂复合物的两种性别的动物中，在血浆中检测到肽16至输注结束后12小时。在用30和60 mg/kg治疗的动物中，观察到肽16的可检测水平直到24小时。磷脂水平在给药后也增加，然后在与肽16类似的时帧内，恢复至基线水平。如关于静脉内施用的药物所预期的，在给药后马上出现Tmax。在两种性别的猴中，肽16的循环水平的估测半衰期是在2至7小时之间，它看起来以剂量-依赖性的方式增加。清除率和分布容量随剂量递增而降低。基于分布容量，可以推断出肽16/脂复合物主要分布在血浆隔室中。
实施例18: 在兔中的胆固醇活动化（mobilization）
a.  肽16/脂复合物的制备
根据实施例3，通过F-moc 合成，合成肽16，并根据实施例4，通过反相色谱法进行纯化。
然后，通过联合冻干肽16、鞘磷脂、DPPG和DPPC在冰醋酸:水混合物中的溶液，将肽16与鞘磷脂、DPPG和DPPC的混合物相混合。 用缓冲液(磷酸钠缓冲液, 12mM, pH 8.2)重构得到的冻干的粉末，形成肽16/脂复合物的悬浮液，其具有1:1.35:1.35:0.30的肽16:鞘磷脂:DPPC:DPPG重量比。
b. 将肽16/脂复合物施用给兔
使用3-4 kg重的新西兰雄性兔，证实肽16/脂复合物的胆固醇活动化。
动物室条件如下：温度，22±2℃；相对湿度，55±15%；和12小时光照/12小时黑暗周期。
使动物适应至少7天，然后开始研究。动物每天随意地接受受控的丸状食物。在整个研究中，随意地获取水。
在施用肽16/脂复合物之前，使动物禁食过夜。在即将施用肽16/脂复合物之前，将动物称重。以20 mg/kg的剂量比率，静脉内地施用肽16/脂复合物。施用的体积是基于重量。在施用肽16/脂复合物后大约6小时，恢复给食。
c. 血液样品的分析
在收集血液样品之前，使动物禁食过夜。在基线时，然后在开始输注后5 min、15 min、30 min、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、30小时和34小时，收集血液。从颈静脉或从耳缘静脉，抽取血液样品。使用含有EDTA的、固定有针头的注射器，从颈静脉抽取血液 (大约1 mL血液/取样时间)。收集后，马上在大约4℃保存血液样品，以避免血液样品的变质。离心 (3500 g，大约5℃，10分钟) 血液样本。分离血浆样本，并等分试样 (3个至少200 μL的等分试样(等分试样A、B、C))，并在大约-80℃保藏。抛弃剩余的血块。
使用用于Hitachi 912 自动分析仪 (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, Ind.)的可商业得到的试剂盒，测定血清磷脂(磷脂B, 试剂盒号990-54009, Wako Chemicals GmbH, Neuss, Germany)、甘油三酯 (甘油三酯, 试剂盒号1488872, Boehringer Mannheim Corporation, Indianapolis, Ind.)、总胆固醇和未酯化的胆固醇。
如Kieft 等人 (J Lipid Res 1991; 32:859-866, 1991)所述，在配有总胆固醇或游离胆固醇的在线检测的Superose 6HR 1x30 cm柱上，使用凝胶过滤色谱法，分析脂蛋白分布。积分峰下的面积，所述峰对应着具有VLDL、LDL和HDL大小的脂蛋白。将每个峰的游离胆固醇或总胆固醇的分数乘以通过自动分析仪测得的总血浆胆固醇或游离胆固醇，以测定VLDL、LDL和HDL游离胆固醇和总胆固醇。通过从总胆固醇值减去游离胆固醇，计算血清中和脂蛋白级分VLDL、LDL和HDL中的酯化胆固醇。
将输注复合物以后总胆固醇中HDL级分的增加绘制成时间的函数，如图6所示。在施用肽16/脂复合物以后，兔的总HDL胆固醇增加，指示组织胆固醇活动化和向HDL转移。
实施例19: 在兔中的胆固醇活动化
a.  肽16/脂复合物的制备
根据实施例12，制备肽16/脂复合物。肽16/脂复合物具有1:1.2125:1.2125:0.075的肽16:鞘磷脂:DPPC:DPPG重量比，和1:2.5的肽:脂重量比。
b. 将肽16/脂复合物施用给兔
使用3-4 kg重的新西兰雄性兔，证实肽16/脂复合物会增加兔中的HDL水平。
动物室条件如下：温度，22±2℃；相对湿度，55±15%；和12小时光照/12小时黑暗周期。
使动物适应至少7天，然后开始研究。动物每天随意地接受受控的丸状食物。在整个研究中，随意地获取水。
在施用肽16/脂复合物之前，使动物禁食过夜。在即将施用肽16/脂复合物之前，将动物称重。为了研究可以检测到胆固醇活动化的最小剂量，给动物施用2.5、5和10 mg/kg的肽16/脂复合物或磷酸盐缓冲盐水对照。每个剂量组研究4只动物。在施用肽16/脂复合物或磷酸盐缓冲盐水对照以后大约6小时，恢复给食。
c. 血液样品的分析
在收集血液样品之前，使动物禁食过夜。在基线时，然后在开始输注后5 min、15 min、30 min、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、30小时和34小时，收集血液。从颈静脉或从耳缘静脉，抽取血液样品。使用含有EDTA的、固定有针头的注射器，从颈静脉抽取血液 (大约1 mL血液/取样时间)。收集后，马上在大约4℃保存血液样品，以避免血液样品的变质。离心 (3500 g，大约5℃，10分钟) 血液样本。分离血浆样本，并等分试样 (3个至少200 μL的等分试样(等分试样A、B、C))，并在大约-80℃保藏。抛弃剩余的血块。
使用用于Hitachi 912 自动分析仪 (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, Ind.)的可商业得到的试剂盒，测定血清磷脂(磷脂B, 试剂盒号990-54009, Wako Chemicals GmbH, Neuss, Germany)、甘油三酯 (甘油三酯, 试剂盒号1488872, Boehringer Mannheim Corporation, Indianapolis, Ind.)、总胆固醇和未酯化的胆固醇。
如Kieft 等人 (J Lipid Res 1991; 32:859-866, 1991)所述，在配有总胆固醇或游离胆固醇的在线检测的Superose 6HR 1x30 cm柱上，使用凝胶过滤色谱法，分析脂蛋白分布。积分峰下的面积，所述峰对应着具有VLDL、LDL和HDL大小的脂蛋白。将每个峰的游离胆固醇或总胆固醇的分数乘以通过自动分析仪测得的总血浆胆固醇或游离胆固醇，以测定VLDL、LDL和HDL游离胆固醇和总胆固醇。通过从总胆固醇值减去游离胆固醇，计算血清中和脂蛋白级分VLDL、LDL和HDL中的酯化胆固醇。
将输注复合物以后游离胆固醇中HDL级分的增加绘制成时间的函数，如图7所示。在2.5 mg/kg的剂量，观察到HDL游离胆固醇相对于基线的明显增加，指示肽16/脂复合物的高效价。在开始输注后5和20分钟时，胆固醇相对于基线增加了30%。这些增加是统计上显著的(p < 0.05，通过成对的双拖尾的student T检验)。相反，在安慰剂治疗组中，没有脱离基线的变化。
通过对比从HPLC 尺寸排阻柱洗脱的脂蛋白级分的原始扫描（如图8所示），进一步证实了肽16/脂复合物在2.5 mg/kg剂量时的药理学作用。在注射后，在HPLC色谱图的HDL游离胆固醇级分中，存在相对于基线的明显增加。
实施例20:  肽16/脂复合物的剂量响应（dose response）
在新西兰白兔中，评价了肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的剂量响应。
在禁食的新西兰白兔胆固醇活动化模型中，在1 mL/min的速率，静脉内地施用浓度为5、10或15 mg/mL(基于肽浓度)的肽16/脂复合物或磷酸盐缓冲盐水媒介物对照给禁食的动物，输注体积为2 mL/kg。每个剂量组3只动物。最终剂量是0、10、20或30 mg/kg。在基线时，然后在开始输注后5 min、15 min、30 min、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、30小时和34小时，收集血液。然后测定血脂和脂蛋白水平。
根据下述文献所述的方法，通过具有在线游离胆固醇和总胆固醇检测的HPLC 尺寸排阻分离，测定脂蛋白水平：Usui, S., Hara, Y., Hosaki, S.,和Okazaki, M., A new on-line dual enzymatic method for simultaneous quantification of cholesterol and triglycerides in lipoproteins by HPLC. J. Lipid Res. 43, 805-814 (2002)。积分主峰下的面积，所述峰对应着具有VLDL、LDL和HDL大小的脂蛋白。将每个峰的游离胆固醇或总胆固醇的分数乘以总血浆胆固醇或游离胆固醇，以测定每个级分中的胆固醇水平。通过从每个级分中的总胆固醇减去游离胆固醇，确定每个级分中的胆固醇酯水平。在该模型中，血浆或HDL 胆固醇水平的增加指示着组织胆固醇活动化和向HDL转移。
图9 显示了在将肽16/脂复合物输注进兔中以后，血浆磷脂的剂量依赖性的增加。该增加反映了肽16/脂复合物的循环水平，因为磷脂是肽16/脂复合物的组分。肽16水平在前30分钟内达到峰值，然后向基线水平降低。也观察到胆固醇活动化的剂量依赖性的增加。这通过总血浆胆固醇(图10A)和总HDL胆固醇水平 (图11A)的增加来证实。大部分胆固醇增加是以游离胆固醇的形式(图10和11)。
在2个最高剂量，观察到LDL 级分中总胆固醇和游离胆固醇的增加(图11C和11D)。游离胆固醇的增加大致等于总胆固醇的增加，指示在该级分中的胆固醇酯几乎没有增加。在没有胆固醇酯增加的情况下，LDL 级分中游离胆固醇的增加，指示该增加不代表典型的富含胆固醇酯的LDL的增加。出现在该脂蛋白级分中的复合物可能是输注的肽16/脂复合物的产物，其已经通过胆固醇活动化过程获得胆固醇。观察到的VLDL 胆固醇的增加分布在酯化的和未酯化的胆固醇级分之间。在所有肽16/脂复合物剂量，甘油三酯水平在前4-6小时内短暂地增加 (图12)。在剂量和甘油三酯增加之间不存在明显的关联。
实施例21: 肽16/脂复合物的最小有效量
在新西兰白兔中，评价了肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的最小有效量。
研究了可以检测到胆固醇活动化的最小剂量。给动物施用0、2.5、5和10 mg/kg的肽16/脂复合物。每个剂量组研究4只动物。与基线水平相比，HDL级分中游离胆固醇的增加最能说明药理学作用(图13)。这符合预期，因为输注肽16/脂复合物以后的大部分初始胆固醇增加是HDL级分中的游离胆固醇。另外，游离胆固醇占总HDL胆固醇的约1/3，使得该级分的增加更容易检测。在2.5 mg/kg的剂量，显而易见的是与基线相比HDL游离胆固醇的明显增加。在开始输注后5和20分钟时，胆固醇相对于基线增加了30%。这些增加是统计上显著的(p < 0.05，通过成对的双拖尾的student T检验)。相反，在对照组中，没有脱离基线的变化。
通过对比从HPLC 尺寸排阻柱洗脱的脂蛋白级分的原始扫描，进一步证实了肽16/脂复合物在2.5 mg/kg或5 mg/kg剂量时的药理学作用。从这2个实施例可以看出，在图14中，在HPLC色谱图的HDL级分中，存在相对于基线的游离胆固醇明显增加。这如下证实：与在基线时在HDL峰下的面积相比(图14中的暗线)，在开始输注肽16/脂复合物以后20分钟时收集的样品在HDL峰下的面积增加(图14中的亮线)。
实施例22: 输注速率对肽16/脂复合物的效力的影响
在新西兰白兔中，评价了输注速率对肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的效力的影响。
研究了肽16/脂复合物的输注速率对胆固醇活动化的影响。以1 mL/min或0.2 mL/min的速率，以2 mL/kg的给药体积，输注浓度为10 mg/mL的肽16/脂复合物 (基于肽浓度)或磷酸盐缓冲盐水媒介物对照。肽16/脂复合物的最终剂量是20 mg/kg。在肽16/脂复合物组中，研究了4只动物，在媒介物对照组中，研究了2只动物。兔的重量范围是2.2-2.8 kg。
在以更慢的速率输注肽16/脂复合物的动物中，由输注肽16/脂复合物导致的血浆磷脂增加的速率和随后由胆固醇活动化导致的血浆胆固醇增加的速率更慢。但是，磷脂和胆固醇活动化水平的峰类似。图15表明， 在以1 mL/min或0.2 mL/min的速率输注肽16/脂复合物以后，HDL游离胆固醇的增加是类似的。因而，在该模型中，在测试的速率内，肽16/脂复合物输注速率对胆固醇活动化几乎没有影响或根本没有影响。
实施例23: 肽16/脂复合物在大鼠和猴中的药代动力学研究
在大鼠和猴中，评价了肽16/脂复合物(所述脂是重量比为1:1.2125:1.2125:0.075的鞘磷脂、DPPC和DPPG，且肽:脂重量比是1:2.5)的药代动力学。
a. 试验方法
使用具有串联质谱 (LC-MS/MS)技术的液相色谱法，测定大鼠和猴血浆中肽16/脂复合物的浓度。在用乙腈沉淀蛋白级分以后，从含有EDTA的血浆中，提取肽16，即肽16/脂复合物的组分。该方法测量提取的肽16和同位素标记的-肽16的内部标准品。将提取物重构，并通过与串联质谱仪组合的超高效液相色谱(MS/MS)，测定肽。该方法的校准范围是1-500 μg/mL，样品体积为25 μL。根据生物分析方法验证的一般推荐，并按照GLP (Good Laboratory Practice)，验证肽提取和LC-MS/MS 方法。验证数据表明，该方法的灵敏度、特异性、准确度和精确度都足以用于测定大鼠和猴血浆中的肽16/脂复合物。
b. 在大鼠中的药代动力学研究
每组包括每个性别9只动物，用于在第0天(第一次给药)和第26天剂量给药后，评价肽16/脂复合物的毒物代谢动力学。在媒介物对照组中的动物静脉内地接受20 mL/Kg的130 mM 氯化钠（在12 mM 磷酸盐缓冲液pH 8.2中）。在肽16/脂复合物治疗组中的动物通过静脉内输注接受每隔1天施用的15、30或60 mg/kg的肽16/脂复合物。在基线时和在第0天和第26天给药后的0.0833、0.5、1、2、6、12、24和48小时，在异氟烷麻醉下，从每组3只动物队列的眶后窦抽取大约0.5 mL血液，并收集在含有Na3EDTA作为抗凝血剂的管中。因此，每个动物队列具有在3个不同时间点抽取的血液。在离心后，分离血浆，并在-20℃冷冻储存，以备在Covance (UK)分析。通过LC-MS/MS，分析肽水平。使用Kinetica 4.4.1，通过无隔分析，从各个血浆浓度测定毒物代谢动力学参数。
如图16和17所示，在施用15和30 mg/kg剂量的肽16/脂复合物的动物中，肽16的血浆水平在给药后迅速增加，然后可定量直至输注结束后6小时。在用60 mg/kg治疗的两种性别的动物中，观察到肽的可检测水平直到12小时。磷脂水平在给药后增加，然后在与肽类似的时帧（timeframe）内，恢复至基线水平。游离胆固醇(未酯化的)在输注后以剂量依赖性的方式增加，这指示胆固醇活动化。这之后是胆固醇降低，指示肽16/脂复合物颗粒有效地从循环中去除胆固醇。在第0天和第26天，观察到类似的模式。
在下面的表11中，显示了在第0天(第1次给药)和第26天(最后1次给药)时肽16/脂复合物的平均毒物代谢动力学参数。
表11: 大鼠中肽16/脂类复合物毒物代谢动力学参数?
?随时间从血浆中的肽16水平计算出的参数。
在给药后马上出现Tmax。在两种性别的大鼠中，肽16的循环水平的估测半衰期是在0.835至2.56小时之间，它看起来以剂量-依赖性的方式增加。清除率和分布容量（volume of distribution）随剂量递增而降低。基于分布容量，可以推断出肽16/脂复合物在血浆隔室中普遍分布(在大鼠中的参照血浆容量= 30 mL/Kg)。参见Davies, B和Morris, T. Physiological parameters in laboratory animals and human, Pharmaceutical Research, 10, 1093-1095, 1993。
在表12中，显示了AUC(0-12h)和Cmax随着剂量增加而增加(基于15 mg/kg剂量)。在两种性别中，Cmax值均与剂量成比例，而AUC(0-12h) 值以超过与剂量成比例的方式增加，表明随着剂量增加，肽16/脂复合物在循环中停留更长的时间。
表12: AUC和Cmax随着肽16/脂复合物剂量的增加而增加
在单次剂量和多剂量给药后，药代动力学特性（AUC或Cmax值）没有显著的性别有关的差异。基于Cmax和AUC，在4-周给药期过程中，没有观察到肽16或肽16/脂复合物的积累。
c. 在猴中的药代动力学研究
在第0天(第一次给药)和第26天对猴剂量给药后，评价肽16/脂复合物的毒物代谢动力学。在媒介物对照组中的动物静脉内地接受10 mL/Kg的130 mM 氯化钠（在12 mM 磷酸盐缓冲液pH 8.2中）。在肽16/脂复合物治疗组中的动物通过静脉内输注接受每2天施用的15、30或60 mg/kg的肽16/脂复合物。在基线时，在输注结束时，然后在第0天和第26天给药后1、2、6、12、24和48小时，收集血液到含有Na3EDTA作为抗凝血剂的管中。在每个时间点，在同时限制动物并且没有任何麻醉下，从股动脉血管抽取大约1 mL血液。在离心后，分离血浆，并在-20℃冷冻储存，以备在Covance (UK)分析。通过LC-MS/MS，分析肽水平。使用Kinetica 4.4.1，通过无隔分析，从各个血浆浓度测定毒物代谢动力学参数。
如图18和19所示，在施用15 mg/kg的肽16/脂复合物的两种性别的动物中，均可以检测出血浆中的肽16直至输注结束后12小时。在用30和60 mg/kg处理的动物中，观察到肽的可检测水平直到24小时。磷脂水平在给药后也增加，然后在与肽类似的时帧内，恢复至基线水平。游离胆固醇(未酯化的)在输注后以剂量依赖性的方式增加，这指示胆固醇活动化。这之后是胆固醇降低，指示肽16/脂复合物颗粒有效地从循环中去除胆固醇。在第0天和第26天，观察到类似的模式。
在下面的表13中，显示了在第0天(第1次给药)和第26天(最后1次给药)时肽16/脂复合物的平均毒物代谢动力学参数。
表13: 猴中肽16/脂类复合物毒物代谢动力学参数?
?随时间从血浆中的肽16水平计算出的参数。  
T=0是输注终点。
在给药后马上出现Tmax。在两种性别的猴中，肽16的循环水平的估测半衰期均在2.11至4.58小时之间，它看起来以剂量-依赖性的方式增加。清除率和分布容量随剂量递增而降低。基于分布容量，可以推断出肽16/脂复合物主要分布在血浆隔室中(在灵长类动物中的血浆容量= 45 mL/Kg)。参见Davies, B和Morris, T. Physiological parameters in laboratory animals and human, Pharmaceutical Research, 10, 1093-1095, 1993。
在表14中，显示了AUC(0-12h)和Cmax随着剂量增加而增加(基于15 mg/kg剂量)。在两种性别中，Cmax值均与剂量成比例，而AUC(0-12h) 值以超过与剂量成比例的方式增加，表明随着剂量增加，肽16/脂复合物在循环中停留更长的时间。
表14: AUC和Cmax随着肽16/脂复合物剂量的增加而增加
在单次剂量和多剂量给药后，药代动力学特性（AUC或Cmax值）没有显著的性别有关的差异。基于Cmax和AUC，在4-周给药期期间，没有观察到肽16或肽16/脂复合物的积累。
实施例24: 肽16和肽16/脂复合物在小鼠中的药代动力学研究
测量了注射三种肽制剂之一以后血浆中的总胆固醇、未酯化的胆固醇和胆固醇酯 (作为总胆固醇和未酯化的胆固醇值之间的差异)。
肽制剂：(A) 肽16; (B) 肽16/DPPC 复合物 (1：2 重量比)；(C) 肽16/DPPC 复合物 (1：2.5 重量比)。制剂 A、B和C各自作为在15 mg/ml浓度的溶液提供。
使用含有60% kcal%脂肪的啮齿动物饮食 (研究饮食-D12492)，将20只C57B1/6J小鼠禁食至少2 周。向饮用水中添加了5%葡萄糖。禁食3 h后，以30mg/kg的剂量施用肽制剂 (静脉内注射-50 μl)，并在15、30、60、120和240分钟抽取血样。在注射之前，采取1个给药前样品。
分析血浆样品的总胆固醇和未酯化的胆固醇(来自Biolabo的试剂盒——CER00X-SOP002、CER00X-SOP003)。将胆固醇酯计算为总胆固醇和未酯化的胆固醇之间的差异。
结果如图21和22所示。
本文公开了许多参考文献，它们各自通过引用整体并入本文。
下面是本发明的一些例证性的实施方案：
1. 一种具有下式I的22至29个残基的肽：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基；
X2是碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基；
X3是脂族非手性氨基酸残基、脂族D-氨基酸残基或脂族L-氨基酸残基；
X4是碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基；
X5是Gln、Asn、D-Gln、D-Asn或碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基；
X6是碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基；
X7是疏水的非手性氨基酸残基、疏水的D-氨基酸残基或疏水的L-氨基酸残基；
X8是疏水的非手性氨基酸残基、疏水的D-氨基酸残基或疏水的L-氨基酸残基；
X9是亲水的非手性氨基酸残基、亲水的D-氨基酸残基或亲水的L-氨基酸残基；
X10是Leu、Trp、Gly、Nal、D-Leu、D-Trp或D-Nal；
X11是Gly或脂族非手性氨基酸残基、脂族D-氨基酸残基或脂族L-氨基酸残基；
X12是亲水的非手性氨基酸残基、亲水的D-氨基酸残基或亲水的L-氨基酸残基；
X13是亲水的非手性氨基酸残基、亲水的D-氨基酸残基或亲水的L-氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu、Gly或D-Leu；
X16是酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X17是亲水的非手性氨基酸残基、亲水的D-氨基酸残基或亲水的L-氨基酸残基；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是脂族非手性氨基酸残基、脂族D-氨基酸残基或脂族L-氨基酸残基；且
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是1-7个氨基酸残基的序列，其中该序列的每个残基独立地是非手性的、D-或L-氨基酸残基；
Y2不存在，或是1-7个氨基酸残基的序列，其中该序列的每个残基独立地是非手性的、D-或L-氨基酸残基；
R1是H或氨基保护基；且
R2是OH或羧基保护基；且
其中： (a) 除了末端氨基酸残基和紧邻末端氨基酸残基的残基以外，所有氨基酸残基都是非手性的或L-氨基酸残基；或(b) 除了末端氨基酸残基和紧邻末端氨基酸残基的残基以外，所有氨基酸残基都是非手性的或D-氨基酸残基。
2. 如实施方案1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X3是Leu或D-Leu；
X7是Leu、Gly、Nal、D-Leu或D-Nal；
X8是Ala、Nal、Trp、Gly、Leu、Phe、D-Ala、D-Nal、D-Trp、D-Leu或D-Phe；
X11是Leu、Gly、Aib或D-Leu；且
X22是Ala、Leu、Val、D-Ala、D-Leu或D-Val。
3. 如实施方案1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是Lys或D-Lys；
X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X5是Gln、Asn、Lys、Orn、D-Gln、D-Asn、D-Lys或D-Orn；
X6是Gln、Asn、Lys、Orn、D-Gln、D-Asn、D-Lys或D-Orn；
X9是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X12是Glu、Asp、D-Asp或D-Glu；
X13是Asn、Gln、D-Asn或D-Gln；
X16是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X17是Lys、Arg、Orn、D-Lys、D-Arg或D-Orn；且
X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu。
4. 如实施方案3所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X18是Phe或D-Phe。
5. 如实施方案1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是22-或23-残基肽。
6. 如实施方案5所述的肽或其药学上可接受的盐，其中R1是H，且R2是OH。
7. 如实施方案5所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是Lys或D-Lys；
X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X3是Leu或D-Leu；
X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X5是Gln、Asn、Lys、Orn、D-Gln、D-Asn、D-Lys或D-Orn；
X6是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X7是Gly、Leu、Nal、D-Leu或D-Nal；
X8是Ala、Nal、Trp、Leu、Phe、Gly、D-Ala、D-Nal、D-Trp、D-Leu或D-Phe；
X9是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X11是Gly、Leu、Aib或D-Leu；
X12是Glu、Asp、D-Glu或D-Asp；
X13是Asn、Gln、D-Asn或D-Gln；
X16是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X17是Lys、Arg、Orn、D-Lys、D-Arg或D-Orn；
X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；且
X22是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu。
8. 如实施方案7所述的肽或其药学上可接受的盐，其中： X5是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn，且X6是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；或X5是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn，且X6是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn。
9. 如实施方案7所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X1不存在，且所述肽是22-残基肽。
10. 如实施方案9所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X7、X8、X10、X11、X14和X15每一个都不是Gly。
11. 如实施方案9所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X7、X8、X10、X11、X14和X15中仅一个是Gly。
12. 如实施方案9所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X2和X4均是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X5是Gln、Lys、D-Gln或D-Lys；
X9是酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X12是Glu、Asn、Gln、Arg、D-Glu、D-Asn、D-Gln或D-Arg；
X13是Glu、Asn、Gln、Arg、D-Glu、D-Asn、D-Gln或D-Arg；
X16是酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X17是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；
X21是Leu或D-Leu；且
X22是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu。
13. 如实施方案1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 2)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 3)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 4)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 5)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 6)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 7)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 8)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 9)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 10)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 11)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 12)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 13)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 14)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Nal-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 15)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 16)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Aib-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 18)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 19)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 20)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 21)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 22)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 23)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 24)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 25)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Leu-Inp (SEQ. ID. NO. 26)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Aib-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 28)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 29)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Nal-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 30)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Trp-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 31)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Orn-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 32)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Phe-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 33)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Arg-Leu-Ala-Asp-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 36)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Inp (SEQ. ID. NO. 40)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 94)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 95)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 96)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 97)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 98)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 99)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 100)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 101)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 102)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 103)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 104)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 105)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 106)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Nal-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 107)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 108)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Aib-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 110)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 111)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 112)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 113)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 114)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 115)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 116)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 117)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Leu-Nip (SEQ. ID. NO. 118)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Aib-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 120)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 121)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Nal-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 122)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Trp-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 123)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Orn-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 124)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Phe-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 125)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Arg-Leu-Ala-Asp-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 128)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Nip (SEQ. ID. NO. 132)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
14. 如实施方案5所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是23个残基的肽。
15. 如实施方案14所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 17)；或
Lys-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 109)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
16. 如实施方案5所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X1不存在，且所述肽是22个残基的肽。
17. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Lys-Gln-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asn-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 34)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asn-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 35)；
Lys-Leu-Lys-Lys-Gln-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asn-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 126)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asn-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 127)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
18. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X9是Gln、Lys、D-Gln、D-Lys、酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X12是Asn、D-Asn、酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；且
X17是Asn、Glu、D-Asn、D-Glu、碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基。
19. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X9是Gln、Lys、D-Gln、D-Lys、酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；
X12是Asn、D-Asn、酸性非手性氨基酸残基、酸性D-氨基酸残基或酸性L-氨基酸残基；且
X17是Asn、Glu、D-Asn、D-Glu、碱性非手性氨基酸残基、碱性D-氨基酸残基或碱性L-氨基酸残基。
20. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X3是Leu或D-Leu；
X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X5是Lys、Orn、Gln、Asn、D-Lys、D-Orn、D-Gln或D-Asn；
X是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X7是Leu、Gly、Nal、D-Leu或D-Nal；
X8是Ala、Trp、Gly、Leu、Phe、Nal、D-Ala、D-Trp、D-Leu、D-Phe或D-Nal；
X9是Asp、Glu、Gln、Lys、D-Asp、D-Glu、D-Gln或D-Lys；
X11是Leu、Gly、Aib或D-Leu；
X12是Asp、Glu、Asn、D-Asp、D-Glu或D-Asn；
X13是Asn、Gln、Glu、Arg、D-Asn、D-Gln、D-Glu或D-Arg；
X16是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X17是Lys、Arg、Orn、Asn、Glu、D-Lys、D-Arg、D-Orn、D-Asn或D-Glu；
X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；且
X22是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu。
21. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X9是Glu或D-Glu；
X12是Glu或D-Glu；
X13是Asn、Glu、D-Asn或D-Glu；
X14是Leu或D-Leu；
X15是Leu或D-Leu；
X16是Glu或D-Glu；
X17是Arg、Lys、D-Arg或D-Lys；
X18是Phe或D-Phe；
X19是Leu或D-Leu；
X21是Leu或D-Leu；且
X22是Val或D-Val。
22. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X11是Gly，且X7、X8、X10、X14和X15每一个都不是Gly。
23. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X2是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X3是Leu或D-Leu；
X4是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X5是Gln或D-Gln；
X6是Lys、Orn、D-Lys或D-Orn；
X7是Leu、Nal、D-Leu或D-Nal；
X8是Ala、Trp、D-Ala或D-Trp；
X9是Glu或D-Glu；
X10是Leu或D-Leu；
X11是Gly；
X12是Glu或D-Glu；
X13是Asn或D-Asn；
X14是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu或D-Leu；
X16是Glu或D-Glu；
X17是Arg或D-Arg；
X18是Phe或D-Phe；
X19是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X20是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X21是Leu或D-Leu；且
X22是Val或D-Val。
24. 如实施方案20所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 2)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 3)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 4)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 5)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 6)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 7)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 8)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 9)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 94)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 95)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Nal-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 96)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Trp-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 97)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 98)；
Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 99)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 100)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Gly-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 101)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
25. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X15是Gly，且X7、X8、X10、X11和X14每一个都不是Gly。
26. 如实施方案25所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 10)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Gly-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 102)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
27. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X14是Gly，且X7、X8、X10、X11和X15每一个都不是Gly。
28. 如实施方案27所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 11)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 103)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
29. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X10是Gly，且X7、X8、X11、X14和X15每一个都不是Gly。
30. 如实施方案29所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 12)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 104)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
31. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X8是Gly，且X7、X10、X11、X14和X15每一个都不是Gly。
32. 如实施方案31所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 13)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 105)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
33. 如实施方案16所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X7是Gly，且X8、X10、X11、X14和X15每一个都不是Gly。
34. 如实施方案33所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 14)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Gly-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 106)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
35. 如实施方案1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 16)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 108)，或
前述之一的药学上可接受的盐。
36. 一种具有下式II的15至22个残基的肽：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是Leu或D-Leu；
X3是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X4是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X5是Leu、D-Leu或非手性的、D-或L-碱性氨基酸氨基酸残基；
X6是Leu、Trp、Phe、D-Leu、D-Trp或D-Phe；
X7是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X8是Asn、D-Asn或非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X9是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X10是Leu、Trp、D-Leu或D-Trp；
X11是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X12是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X13是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X14是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X15是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X16是Leu或D-Leu；
X17是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X18是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-4个残基的氨基酸序列；
Y2不存在；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中X1至X17中的0-3个残基不存在；且
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
37. 如实施方案36所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X17是Ala、Leu、Val、D-Ala、D-Leu或D-Val。
38. 如实施方案36所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X1是His、Lys、Arg、D-His、D-Lys或D-Arg；
X3是Lys、Arg、Orn、D-Lys、D-Arg或D-Orn；
X5是Lys、Arg、Orn、D-Lys、D-Arg或D-Orn；
X7是Glu或D-Glu；
X8是Asn、Glu、D-Asn或D-Glu；
X11是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；
X12是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；且
X15是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu。
39. 如实施方案38所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X13是Phe或D-Phe。
40. 如实施方案36所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是18-残基肽。
41. 如实施方案40所述的肽或其药学上可接受的盐，其中R1是H，且R2是OH。
42. 如实施方案41所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X1是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；
X3是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；
X5是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；
X7是Glu或D-Glu；
X8是Glu、Asn、D-Glu或D-Asn；
X11是Glu、Asp、D-Glu或D-Asp；
X12是Arg、Lys、Orn、D-Arg、D-Lys或D-Orn；
X15是Asp、Glu、D-Asp或D-Glu；且
X17是Ala、Val、Leu、D-Ala、D-Val或D-Leu。
43. 如实施方案36所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 53)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 54)；
Lys-Leu-Lys-Gln-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 145)；或
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 146)，
或前述之一的药学上可接受的盐。
44. 如实施方案36所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 65)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 66)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 67)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 68)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 69)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Asn-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 70)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Leu-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 71)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 72)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Leu-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 73)；
H3C(O)C-Arg-Leu-Lys-Gln-Arg-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 74)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 75)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Trp-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 76)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Leu-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 77)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 78)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Arg-Gln-Arg-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 79)；
H3C(O)C-Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 80)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Orn-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 81)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Arg-Gln-Arg-Phe-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 82)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Trp-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 83)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 84)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Leu-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 87)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 88)；
H3C(O)C-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp-NH2 (SEQ. ID. NO. 89)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 157)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 158)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 159)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-NiP-NH2 (SEQ. ID. NO. 160)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-NiP-NH2 (SEQ. ID. NO. 161)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Asn-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 162)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Leu-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 163)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Trp-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 164)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Asp-Leu-Leu-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 165)；
H3C(O)C-Arg-Leu-Lys-Gln-Arg-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 166)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Phe-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 167)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Leu-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 168)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Glu-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 169)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Arg-Gln-Arg-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 170)；
H3C(O)C-Orn-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 171)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Orn-Gln-Orn-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Orn-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 172)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Arg-Gln-Arg-Phe-Glu-Glu-Leu-Leu-Asp-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Ala-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 173)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Trp-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 174)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 175)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Gly-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 176)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Phe-Leu-Glu-Leu-Leu-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 179)；
H3C(O)C-Lys-Leu-Lys-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 180)；或
H3C(O)C-Lys-Gln-Lys-Leu-Glu-Glu-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip-NH2 (SEQ. ID. NO. 181)，
或前述之一的药学上可接受的盐。
45. 一种具有下式III的22至29个残基的肽：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在，或是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X2是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X3是Leu或D-Leu；
X4是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X5是非手性的、D-或L-碱性氨基酸残基；
X6是Gln、Asn、D-Gln或D-Asn；
X7是Leu或D-Leu；
X8是Ala或D-Ala；
X9是Asp或D-Asp；
X10是Leu、Phe、Gly、D-Leu或D-Phe；
X11是Gly、Leu或D-Leu；
X12是Arg或D-Arg；
X13是非手性的、D-或L-酸性氨基酸残基；
X14是Leu、Trp、Gly、D-Leu或D-Trp；
X15是Leu或D-Leu；
X16是Gln或D-Gln；
X17是Glu、Leu、D-Glu或D-Leu；
X18是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X19是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X20是Glu或D-Glu；
X21是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe；
X22是非手性的、D-或L-脂族氨基酸残基；
X23是Inp、Nip、azPro、Pip、azPip、D-Nip或D-Pip；
Y1不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
Y2不存在，或是具有1-7个残基的氨基酸序列；
R1是H或氨基保护基；
R2是OH或羧基保护基；
其中：
a) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基；
b) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基；
c) 每个手性氨基酸残基是L-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是D-氨基酸残基；或
d) 每个手性氨基酸残基是D-氨基酸残基，例外是每个手性末端氨基酸残基和与其紧邻的每个手性氨基酸残基中的一个或多个是L-氨基酸残基。
46. 如实施方案45所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是22个或23个残基的肽。
47. 如实施方案46所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是22个残基的肽。
48. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X22是Val、Leu、D-Val或D-Leu。
49. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X2是Lys或D-Lys；
X4是Lys或D-Lys；
X5是Lys或D-Lys；
X13是Glu或D-Glu；
X18是Phe或D-Phe；
X19是Leu或D-Leu；且
X22是Ala、Leu、Val、D-Ala、D-Leu或D-Val。
50. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X2是Lys或D-Lys；
X4是Lys或D-Lys；
X5是Lys或D-Lys；
X13是Glu或D-Glu；
X18是Phe或D-Phe；
X19是Leu或D-Leu；且
X22是Ala、Leu、Val、D-Ala、D-Leu或D-Val。
51. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X13和X17是Glu或D-Glu。
52. 如实施方案46所述的肽或其药学上可接受的盐，其中：
X1不存在；
X2是Lys或D-Lys；
X4是Lys或D-Lys；
X5是Lys或D-Lys；
X18是Phe或D-Phe；
X19是Leu或D-Leu；且
X22是Val或D-Val。
53. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X13或X17是Glu或D-Glu。
54. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X22是Val或D-Val，且X6是Gln或D-Gln。
55. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X22是Val或D-Val，或X6是Gln或D-Gln。
56. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X10、X11和X14中仅一个是Gly。
57. 如实施方案45所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Lys-Gln-Leu-Ala-Asp-Leu-Leu-Arg-Glu-Leu-Leu-Gln-Glu-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Inp (SEQ. ID. NO. 197)；或
Lys-Leu-Lys-Lys-Gln-Leu-Ala-Asp-Leu-Leu-Arg-Glu-Leu-Leu-Gln-Glu-Phe-Leu-Glu-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 211)，
或前述之一的药学上可接受的盐。
58. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X10是Gly，且X17是Glu或D-Glu。
59. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X10、X11和X14每一个都不是Gly。
60. 如实施方案47所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X17是Leu或D-Leu。
61. 如实施方案60所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X14是Trp或D-Trp，且X10是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe。
62. 如实施方案60所述的肽或其药学上可接受的盐，其中X14是Trp或D-Trp，或X10是Leu、Phe、D-Leu或D-Phe。
63. 如实施方案45所述的肽或其药学上可接受的盐，其中R1是H，且R2是OH。
64. 如实施方案1-63中任一项所述的肽，其中所述肽是药学上可接受的盐的形式。
65. 如实施方案64所述的肽，其中所述盐是金属盐或有机胺盐。
66. 如实施方案65所述的肽，其中所述金属是碱金属或碱土金属。
67. 如实施方案65所述的肽，其中所述金属是锂、钠、钾、镁、钙、铝或锌。
68. 如实施方案65所述的肽，其中所述有机胺是三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶或二苄基胺。
69. 如实施方案64所述的肽，其中所述盐是酸加成盐。
70. 如实施方案69所述的肽，其中所述酸加成盐是氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯酰基磺酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。
71. 如实施方案1-63中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐，其中R1是氨基保护基。
72. 如权利要求71所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述氨基保护基是：丹磺酰基；甲氧基羰基；乙氧基羰基；9-芴基甲氧基羰基；2-氯乙氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基；2-苯基乙氧基羰基；叔丁氧基羰基；苄氧基羰基；对甲氧基苄氧基羰基；对硝基苄氧基羰基；邻硝基苄氧基羰基；对溴苄氧基羰基；对氯苄氧基羰基；对碘苄氧基羰基；2,4-二氯苄氧基羰基；二苯基甲氧基羰基；3,5-二甲氧基苄氧基羰基；苯氧基羰基；2,4,6-三叔丁基苯氧基羰基；2,4,6-三甲基苄氧基羰基；甲酰基；乙酰基；氯乙酰基；三氯乙酰基；三氟乙酰基；苯基乙酰基；吡啶甲酰基；苯甲酰基；对苯基苯甲酰基；邻苯二甲酰基；甲基；叔丁基；烯丙基；[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基；2,4-二甲氧基苄基；2,4-二硝基苯基；苄基；4-甲氧基苄基；二苯基甲基；三苯基甲基；苯硫基；邻硝基苯硫基；2,4-二硝基苯硫基；对甲苯磺酰基；苯磺酰基；2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基；2,4,6-三甲氧基苯磺酰基；2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基；五甲基苯磺酰基；4-甲氧基苯磺酰基；2,4,6-三甲基苯磺酰基；或苄基磺酰基。
73. 如实施方案1-63中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐，其中R2是羧基保护基。
74. 如权利要求73所述的肽或其药学上可接受的盐，其中所述羧基保护基是甲氧基；乙氧基；9-芴基甲氧基；甲氧基甲氧基；甲基硫代甲氧基；四氢吡喃氧基；四氢呋喃氧基；甲氧基乙氧基甲氧基；苄氧基甲氧基；苯酰氧基；对溴苯酰氧基；α-甲基苯酰氧基；对甲氧基苯酰氧基；二苯乙酮氧基；2-氯乙氧基；2,2,2-三氯乙氧基, 2-甲基硫代乙氧基；2-(对甲苯磺酰基)甲氧基；叔丁氧基；环戊氧基；环己氧基；烯丙氧基；甲代烯丙氧基；肉桂氧基；α-甲基肉桂氧基；苯氧基；2,6-二甲基苯氧基；2,6-二异丙基苯氧基；苄氧基；三苯基甲氧基；二苯基甲氧基；2,4,6-三甲基苄氧基；对溴苄氧基；邻硝基苄氧基；N,N-二甲基酰氨基；吡咯烷基；或哌啶基。
75. 如实施方案1-63中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐，其中肽的-NH2或-COOH基团中的一个或多个被保护基保护。
76. 一种组合物，其包含有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或媒介物。
77. 一种治疗或预防血脂异常的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。
78. 如实施方案77所述的方法，其中所述血脂异常是：高蛋白血症、高低密度脂蛋白血清浓度、高非常低密度脂蛋白血清浓度、高脂血症、低高密度脂蛋白血清浓度、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、ApoA-I缺乏或丹吉尔病。
79. 如实施方案77所述的方法，其中所述血脂异常是高脂血症、高胆固醇血症、ApoA-I缺乏或高甘油三酯血症。
80. 如实施方案77所述的方法，其中所述治疗包括：增加血清高密度脂蛋白浓度。
81. 一种治疗或预防心血管病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。
82. 如权利要求81所述的方法，其中所述心血管病是：代谢综合征、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、再狭窄、内毒素血症、充血性心力衰竭、循环休克、心肌病、心脏移植、心肌梗塞、心律紊乱、室上性心动过速、心房扑动、阵发性房性心动过速、动脉瘤、咽峡炎、脑血管意外、周围血管疾病、脑血管疾病、肾病、动脉粥样化形成、动脉粥样硬化、急性胰腺炎或冠状动脉病。
83. 如权利要求81所述的方法，其中所述心血管病是动脉粥样硬化、再狭窄或代谢综合征。
84. 一种治疗或预防内皮功能障碍的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。
85. 一种治疗或预防大血管障碍的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。
86. 如权利要求85所述的方法，其中所述大血管障碍是短暂性缺血发作、中风、咽峡炎、心肌梗塞、心力衰竭或周围血管疾病。
87. 一种治疗或预防微血管障碍的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用有效量的如实施方案1-75中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。
88. 如权利要求87所述的方法，其中所述微血管障碍是糖尿病性视网膜病变、微白蛋白尿、巨白蛋白尿、晚期肾病、勃起功能障碍、自主神经病、周围神经病、骨髓炎或下肢缺血。
89. 如实施方案77-88中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
90. 如实施方案77-89中任一项所述的方法，其中所述施用是口服地、静脉内地、肌肉内地、鞘内地、皮下地、舌下地、经鼻地、经皮地、透皮地、经眼地或通过吸入来完成。

Claims (16)

1.肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是：
Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 108)。
2.权利要求1的肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽是在与脂的复合物中。
3.权利要求2的肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂是磷脂。
4.权利要求3的肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂是鞘磷脂和DPPC或DPPG的混合物。
5.权利要求3的肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂是鞘磷脂、DPPC和DPPG的混合物。
6.权利要求4或5的肽或其药学上可接受的盐，其中总肽与脂的重量比是1: 0.5至1: 5。
7.权利要求5的肽或其药学上可接受的盐，其中肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG重量比是1:1.2125:1.2125:0.075。
8.肽脂复合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽是在与脂混合物的复合物中，所述脂混合物是鞘磷脂、DPPC和DPPG，
所述肽是Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Nip (SEQ. ID. NO. 108)，
所述脂是鞘磷脂、DPPC和DPPG的混合物，
所述肽:鞘磷脂:DPPC:DPPG重量比是1:1.2125:1.2125:0.075并且肽与脂的重量比1: 2.5。
9.一种组合物，其包含有效量的权利要求1至7中任一项的肽或其药学上可接受的盐或权利要求8的肽脂复合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或媒介物。
10.权利要求1至7中任一项的肽或其药学上可接受的盐或权利要求8的肽脂复合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血脂异常的药物中的用途。
11.权利要求1至7中任一项的肽或其药学上可接受的盐或权利要求8的肽脂复合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加总胆固醇的高密度脂蛋白组分的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的肽或其药学上可接受的盐或权利要求8的肽脂复合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加总高密度脂蛋白胆固醇的药物中的用途。
13.权利要求10所述的用途，其中所述血脂异常是高脂血症。
14.权利要求10所述的用途，其中所述血脂异常是高低密度脂蛋白血清浓度或高非常低密度脂蛋白血清浓度。
15.权利要求10所述的用途，其中所述血脂异常是高甘油酯血症。
16.权利要求10所述的用途，其中所述血脂异常是高乳縻微粒血症、低高密度脂蛋白血清浓度、ApoA-I缺乏或丹吉尔病。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163699B2 (en) * 2006-06-01 2012-04-24 Montreal Heart Institute Method for the treatment of valvular disease
US20120141576A1 (en) * 2007-03-15 2012-06-07 Benjamin Johnson Treatment of Dermatologic Skin Disorders
WO2008141230A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Lawrence Livermore National Security, Llc Methods and systems for monitoring production of a target protein in a nanolipoprotein particle
US9688718B2 (en) 2008-01-11 2017-06-27 Lawrence Livermore National Security, Llc Nanolipoprotein particles comprising hydrogenases and related products, methods and systems
RU2532222C2 (ru) 2009-02-16 2014-10-27 Серенис Терапьютикс Холдинг С.А, Миметики аполипопротеина а-i
WO2012101142A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
AU2015271986B2 (en) * 2011-02-07 2018-02-22 Cerenis Therapeutics Holding Sa Lipoprotein complexes and manufacturing and uses thereof
PL2767546T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Cerenis Therapeutics Holding Sa Kompleksy lipoproteinowe i ich wytwarzanie oraz ich zastosowania
US9644038B2 (en) 2011-12-21 2017-05-09 The Regents Of The University Of California Apolipoprotein nanodiscs with telodendrimer
US9702807B2 (en) 2012-06-16 2017-07-11 Ningbo Alabama, Llc Measurement of serum lipoproteins
US9239280B2 (en) * 2012-06-16 2016-01-19 Atherotech, Inc. Measurement of serum lipoproteins
US20150316566A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Cerenis Therapeutics Holding Sa Hdl therapy markers
WO2016049061A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Lawrence Livermore National Security, Llc Electrochemical flow-cell for hydrogen production and nicotinamide co-factor dependent target reduction, and related methods and systems
EP3273944A4 (en) 2015-03-25 2019-02-27 The Regents of The University of Michigan COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTERING BIOMACROMOLECULE AGENTS
US11279749B2 (en) 2015-09-11 2022-03-22 Lawrence Livermore National Security, Llc Synthetic apolipoproteins, and related compositions methods and systems for nanolipoprotein particles formation
US20190201540A1 (en) * 2016-05-24 2019-07-04 Stc Unm Immunogens, compositions, and methods for treating dyslipidemia
US11207422B2 (en) 2017-05-02 2021-12-28 Lawrence Livermore National Security, Llc MOMP telonanoparticles, and related compositions, methods and systems
WO2019030574A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Cerenis Therapeutics Holding CARGOMÈRES
WO2019030575A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Cerenis Therapeutics Holding APOMÈRES
AU2021254856A1 (en) 2020-04-16 2022-11-10 Abionyx Pharma Sa CER-001 therapy for treating kidney disease
AU2021256086A1 (en) 2020-04-16 2022-12-15 Abionyx Pharma Sa Methods for treating acute conditions using lipid binding protein- based complexes
WO2021209808A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Abionyx Pharma Sa Cer-001 therapy for treating kidney disease
IL301769A (en) 2020-10-01 2023-05-01 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases by using complexes based on lipid-binding proteins
WO2022219413A1 (en) 2021-04-15 2022-10-20 Abionyx Pharma Sa Use of lipid binding protein-based complexes in organ preservation solutions
CN114940711B (zh) * 2021-10-25 2023-05-12 中山大学 载脂蛋白a-i模拟肽及其应用
WO2023194797A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes
WO2023194798A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Abionyx Pharma Sa Methods for treating leukocytosis, endothelial dysfunction and carditis using lipid binding protein-based complexes
WO2023237935A2 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Abionyx Pharma Sa Methods for treating acute conditions using lipid binding protein-based complexes
WO2023237927A2 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Abionyx Pharma Sa Methods for treating hyperinflammatory conditions using lipid binding protein -based complexes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972890A (en) * 1988-05-02 1999-10-26 New England Deaconess Hospital Corporation Synthetic peptides for arterial imaging
US20030171277A1 (en) * 2000-08-24 2003-09-11 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis
CN1198640C (zh) * 1997-09-29 2005-04-27 琼-路易斯·达索克斯 载脂蛋白a－i激动剂及其在异常脂血相关病症的治疗中的应用

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621479A5 (zh) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
CA1173360A (en) 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
US4215051A (en) 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
NO812612L (no) 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4643988A (en) 1984-05-15 1987-02-17 Research Corporation Amphipathic peptides
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
JPS61152632A (ja) 1984-12-26 1986-07-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗動脈硬化剤
US4857319A (en) 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5220043A (en) 1991-03-21 1993-06-15 Ohio University Synthesis of D-erythro-sphingomyelins
JPH0559081A (ja) 1991-08-29 1993-03-09 Kirin Brewery Co Ltd 新規スフインゴ糖脂質、その製造法および使用
DE69321118T2 (de) 1992-06-12 1999-06-02 Innogenetics Nv Peptide und Proteine, Verfahren zur Ihren Herstellung und die Verwendung als Cholesterol-Annehmer
TW261533B (zh) 1992-07-16 1995-11-01 Kirin Brewery
US5674855A (en) 1992-08-12 1997-10-07 The Rogosin Institute Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions
ES2204910T3 (es) 1992-10-01 2004-05-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Bibliotecas quimicas combinatorias complejas codificadas con señales.
SE9203753D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Kabi Pharmacia Ab Expression system for producing apolipoprotein ai-m
FR2734568B1 (fr) 1995-05-22 1997-06-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux variants de l'apolipoproteine
US6518412B1 (en) 1997-09-29 2003-02-11 Jean-Louis Dasseux Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6004925A (en) * 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6037323A (en) 1997-09-29 2000-03-14 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6287590B1 (en) 1997-10-02 2001-09-11 Esperion Therapeutics, Inc. Peptide/lipid complex formation by co-lyophilization
WO1999041266A1 (en) 1998-02-12 1999-08-19 Emory University Sphingolipid derivatives and their methods of use
MXPA01009893A (es) 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
AU2001257173B2 (en) 2000-04-21 2005-09-22 Amgen Inc. Apo-ai/aii peptide derivatives
US6664230B1 (en) 2000-08-24 2003-12-16 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis
PL372925A1 (en) 2001-09-28 2005-08-08 Esperion Therapeutics Inc. Prevention and treatment of restenosis by local administration of drug
CA2486127C (en) 2002-05-17 2014-03-11 Esperion Therapeutics, Inc. Method of treating dyslipidemic disorders
DE10237571A1 (de) 2002-08-13 2004-02-26 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Endovaskuläres Implantat mit aktiver Beschichtung
US7868135B2 (en) 2003-06-26 2011-01-11 Biowest Therapeutics Inc. Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
AU2005275009B2 (en) 2004-07-16 2011-12-08 Trustees Of Tufts College Apolipoprotein A1 mimetics and uses thereof
US8206750B2 (en) 2005-03-24 2012-06-26 Cerenis Therapeutics Holding S.A. Charged lipoprotein complexes and their uses
EP2366786A3 (en) * 2005-05-05 2012-08-29 VALORISATION HSJ, Société en Commandite Cytokine receptor modulators and uses thereof
TW200744627A (en) 2006-02-21 2007-12-16 Pfizer Prod Inc Methods for the treatment of macular degeneration and related eye conditions
US8163699B2 (en) 2006-06-01 2012-04-24 Montreal Heart Institute Method for the treatment of valvular disease
WO2008039843A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Lipid Sciences, Inc. Novel peptides that promote lipid efflux
WO2008094905A2 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Lipid Sciences, Inc. Encapsulated hdl mimetic peptides
US7956035B2 (en) 2007-03-01 2011-06-07 Csl Limited Treatment of endothelial dysfunction in diabetic patients
WO2008156873A2 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Apoa-1 peptide mimetics
US9173890B2 (en) * 2007-09-20 2015-11-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
EP2389189A4 (en) 2009-01-23 2012-12-19 Inst Cardiologie Montreal METHOD FOR PREVENTING AND TREATING DIASTOLIC DYSFUNCTION USING APOLIPOPROTEIN-A1 MIMETIC PEPTIDE / PHOSPHOLIPID COMPLEX (APOA1)
RU2532222C2 (ru) 2009-02-16 2014-10-27 Серенис Терапьютикс Холдинг С.А, Миметики аполипопротеина а-i
WO2012012870A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Institut De Cardiologie De Montreal Pharmaceutical compositions for the treatment of left ventricular diastolic dysfunction comprising an apolipoprotein peptide/phospholipid complex
US9708354B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Cerenis Therapeutics Holding Sa Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins
US20140316154A1 (en) 2013-03-15 2014-10-23 Cerenis Therapeutics Holding Sa Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972890A (en) * 1988-05-02 1999-10-26 New England Deaconess Hospital Corporation Synthetic peptides for arterial imaging
CN1198640C (zh) * 1997-09-29 2005-04-27 琼-路易斯·达索克斯 载脂蛋白a－i激动剂及其在异常脂血相关病症的治疗中的应用
US20030171277A1 (en) * 2000-08-24 2003-09-11 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
EP2396017B1 (en) 2015-07-01
JP2012518006A (ja) 2012-08-09
RU2014134333A (ru) 2016-03-20
HRP20150998T1 (hr) 2015-11-20
HK1209436A1 (zh) 2016-04-01
SI2939683T1 (sl) 2017-04-26
JP5719783B2 (ja) 2015-05-20
WO2010093918A1 (en) 2010-08-19
IL240357A0 (en) 2015-09-24
CA2752182C (en) 2017-11-28
PL2939683T3 (pl) 2017-07-31
ZA201105997B (en) 2013-10-30
HUE026062T2 (en) 2016-05-30
EP2939683B1 (en) 2017-01-04
PH12016501912A1 (en) 2019-11-18
IL214576A0 (en) 2011-09-27
MX2011008599A (es) 2011-11-18
HRP20170294T1 (hr) 2017-04-21
PT2939683T (pt) 2017-04-07
LT2939683T (lt) 2017-03-27
IL214576B (en) 2019-05-30
JP2015110677A (ja) 2015-06-18
PL2396017T3 (pl) 2015-12-31
EP2396017A1 (en) 2011-12-21
HK1165987A1 (zh) 2012-10-19
CA2752182A1 (en) 2010-08-19
AU2010213568A1 (en) 2011-09-01
US20100267631A1 (en) 2010-10-21
DK2939683T3 (en) 2017-03-13
SI2396017T1 (sl) 2015-12-31
RU2532222C2 (ru) 2014-10-27
US20130231459A1 (en) 2013-09-05
IL240357A (en) 2017-11-30
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AU2010213568B2 (en) 2014-11-20
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RU2011138011A (ru) 2013-03-27
NZ594516A (en) 2012-12-21
PT2396017E (pt) 2015-10-22
CA2982157A1 (en) 2010-08-19
US8993597B2 (en) 2015-03-31
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