JP5703804B2

JP5703804B2 - 組織再生器具の前駆体、その製造方法

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Publication number: JP5703804B2
Application number: JP2011024693A
Authority: JP
Inventors: 土居　伸年; 伸年土居; 俊介野田澤
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2011-02-08
Filing date: 2011-02-08
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2031-02-08
Also published as: JP2012161508A

Description

本発明は、組織再生器具を生産するための前駆体に関する。

事故、災害又は疾患によりヒトの神経及び腱などの組織が損傷し、自己の回復力により治癒できない場合、患者の知覚、感覚及び運動能力などに障害が発生する。このような患者に対して、当該損傷部を切除した後、患者の人体における他の部位から組織を採取し、切除部分に移植する治療が行われる場合がある。このような手術を自己移植というが、自己移植は損傷を受けていない他の健常な組織を採取するので、その部位には知覚、感覚及び運動能力などの障害を発生する場合がある。

そこで、切除部位に細胞増殖の足場を備えた器具を埋植し、組織端から細胞を足場に沿って成長させることにより、組織を再生させ、その機能を回復させる治療法について種々の研究がなされている。世にいう再生医療の一環としての研究であり、係る器具はスキャフォールドと呼ばれるものである。係る器具の主な構成としては、外部からの他の細胞の侵入を防止する筒状体と、当該筒状体の内腔に挿入し、神経細胞を長手方向に成長するように誘導するための誘導手段を備えている。誘導手段は、ほとんどの場合、繊維束が採用される。

スキャフォールドを用いる再生医療の研究において、当業者は特殊な細胞の機能を頼りに、安易に器具に薬剤又は細胞を組み込むことを考えてしまう。しかしながら、このような薬剤又は細胞を組みこんだ器具は、単純に器具の原価が高価になるだけではく、器具の保存及び安全管理の面で余分な労力を要する。また、医師に薬剤又は細胞の取り扱いの知識及び技術を要求する。このため、当該知識及び技術のない医師は、これらの器具を取り扱うことができない。

本発明者らは、上述した再生医療の現状を鑑み、細胞を取り扱わない再生器具の開発に鋭意検討を行い、コラーゲン製の組織再生器具を発明するに至っている（特許文献１）。かかる器具は、全て生体内分解吸収性の材料であるコラーゲンで構成され、しかも、架橋剤などの化合物を使用していないために、生体内で安全に分解吸収される。さらに、驚くべきことにこの器具は、特殊な細胞を組み込むことなく組織が再生する。つまり、薬剤又は細胞を取り扱う必要がないため、メーカーは安価でこの器具を製造することができる。さらに、製造された器具は長期にわたって分解・劣化することがない。医師は、細胞を取り扱う技術を身につけることなく、切開及び縫合などの一般的な外科手術の技術を持つ医師ならば誰でも容易にこの器具を用いて治療を行うことができる。

ところで、当該組織再生器具は、埋植前に生理食塩水などの軟化用溶液で膨潤させることにより、器具の取り扱い易さを向上させることがある。この際に、当該組織再生器具が変形してしまうという課題があった。当該課題を解決するために、本発明者らは、主に非膨潤状態時においては筒状体の内径よりも誘導手段の外径を小さくし、飽和膨潤状態時においては筒状体の内径と誘導手段の外径は略同じ大きさとなる発明を開示している（特許文献２）。この際、乾燥時においては筒状体の内径が誘導手段の外径よりも大いため、製品の搬送時等は誘導手段が筒状体から落下することを防止する必要があり、当該誘導手段を筒状体内壁に固定する必要がある。しかし、この固定作業は煩雑な作業である。

特開２００３−２４５３４１号公報特開２００８−０４３５９７号公報

本発明は、製造がより簡便になった組織再生器具の前駆体を提供することを課題とする。

本発明は、長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、生分解性材料からなる誘導手段を備え、前記誘導手段は、当該誘導手段自身が有する力により前記筒状体の内壁に係止されてなることを特徴とする組織再生器具の前駆体を提供する。

また、本発明は、前記誘導手段が繊維束であって、かつ前記筒状体の内腔にて変形された状態にあり、当該繊維束が有する復元力によって前記筒状体の内壁に係止されてなる態様が好ましい。

また、本発明は、前記誘導手段が、飽和膨潤状態時は前記筒状体の内腔を当該内腔と直交する面において密となる態様が好ましい。

本発明の組織再生器具は、製造がより簡便になり、さらに製品のコストダウンにつながる。

本発明の前駆体から生産される組織再生器具を示す図である。本発明の一実施態様を示す図である。図２の実施態様の実物写真である。本発明の図２の態様とは異なる一実施態様を示す図である。本発明の図２及び４の態様とは異なる一実施態様を示す図である。本発明の図２、４及び５態様とは異なる一実施態様を示す図である。

１筒状体
２誘導手段、繊維束

以下、本発明について説明する。図１は本発明の前駆体から生産される組織再生器具を示す図である。組織再生器具は、筒状体１と当該筒状体１の内腔に誘導手段２を備えてなり、誘導手段２は筒状体１の内腔を摺動することは可能であるが、筒状体１の内腔から落下しない程度の摩擦力が働いている。しかし、後述する前駆体においては、上述した通り、筒状体の内径よりも誘導手段の外径の方が小さいので、誘導手段が筒状体から落下してしまう。よって、これを防止するために本発明が重要になるのである。

本発明の「組織再生器具」とは、長手方向を有し、生体内に埋植し、切り離された組織端同士をつなぎ合わせるための器具をいい、その両端は損傷した組織端を挿入するための組織挿入部４を形成する。また、埋植後、損傷した組織は器具の長手方向に沿って再生するが、器具自体は生体内で分解・吸収される再生医療分野における器具をいう。

本発明における組織としては、人体のもつ再生能力により再生しうる組織であれば特に限定されるものではない。例えば、神経、腱、靱帯、血管及び食堂などが挙げられる。特に症例が比較的多い神経、腱及び靭帯の再生に好適に用いることができる。

本発明は、上述した図１の組織再生器具を生産するための前駆体を提供する。図２は、本発明の組織再生器具の前駆体の一実施態様を示す図である。組織再生器具の前駆体は、長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体１、及び、当該筒状体１の内腔に具備し、生分解性材料からなる誘導手段２を備える。誘導手段２は、筒状体１の内腔において変形された状態にあり、当該誘導手段２が元の状態に戻るよう復元力が働くことにより、内腔にて係止される。

「組織再生器具の前駆体」とは、医師が患者の組織の損傷状態に応じて、目的の組織再生器具を生産するためのものをいう。本発明では、この組織再生器具の前駆体を単に「前駆体」と略す場合もある。前駆体から組織再生器具を生産する方法は、例えば、損傷した組織の長さの計測、器具の長さの計測、器具の切断、溶媒による器具の膨潤及び器具の変形などの工程により生産することができる。これらの工程については後述する。

また、前駆体から組織再生器具を生産する際に、当該前駆体は、その取り扱い性を向上させるために、軟化用溶媒にて浸漬・膨潤する。「非膨潤状態」とは、当該溶液にて浸漬・膨潤する工程前の状態をいい、「飽和膨潤状態」とは当該溶液にて浸漬し、膨潤が飽和となった状態をいう。本発明における浸漬・膨潤の条件は、大気圧下、湿度６０％、２５〜４０℃の軟化用溶媒によるものとする。

「軟化用溶媒」とは、組織再生器具の前駆体を軟化させる溶液をいう。主に生理食塩水が使用されるが、これに限定されるものではない。「生理食塩水」とは、人の体液とほぼ等張である０．９重量％塩化ナトリウム水溶液をいう。十分に取り扱い易くなるまでの時間は、前駆体の材料に依存する。飽和膨潤状態と前駆体の材料との関係については後述する。

＜筒状体＞
「筒状体」とは、組織の細胞が周辺組織へ成長することを防止する構造のものをいう。筒状体１の形状は、例えば、円筒形（チューブ形状）及び角筒形（三角形、四角形、五角形及び六角形）などが挙げられる。特に、製造が容易である観点から、円筒形（チューブ形状）が好ましいが、本発明はこれらに限定されるものではない。

筒状体１の長手方向の長さは、患者又は患畜の生物学的分類、体型及び組織の種類に依存するため、特に限定されるものではないが、当業者が想定しうる切除された組織の長さよりも十分に長いことが好ましい。当業者が想定しうる切除された組織の長さとは、例えば、組織がヒトの正中神経である場合は、約１〜３００ｍｍである。また、組織がヒトの坐骨神経である場合は、約１〜５００ｍｍである。

したがって、例えば、組織がヒトの神経である場合、筒状体１の長手方向の長さは、あらゆるヒトの神経の再生に適用できる観点から、約５ｍｍ以上であればよい。原材料の使用量による製造コストが高くならないようにする観点から、好ましくは約１０〜２００ｍｍである。また、例えば、組織がヒトの靭帯である場合、筒状体の長手方向の長さは、約５ｍｍ以上であればよく、好ましくは約１０〜１００ｍｍである。

一方、筒状体１の内径に関しても再生する組織によって当業者が適宜設定できるものであり、特に限定されるものではない。例えば、組織が神経である場合は、取り扱い頻度が最も高い可能性がある観点から、約１〜２０ｍｍ、好ましくは約１〜１０ｍｍである。また、例えば、組織がヒトの腱である場合は、約１〜３０ｍｍ、好ましくは約１〜２０ｍｍである。さらに、例えば、組織がヒトの靭帯である場合は、約１〜２０ｍｍで、好ましくは約１〜１０ｍｍである。

筒状体１は、再生医療用に用いるものであることから、生分解性材料からなる。生分解性材料とは、生体内に埋植した場合、当該材料自体は分解、好ましくは分解後吸収されるものをいう。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ε−アミノカプロラクトン、コラーゲン及びキトサンなどが挙げられる。これらの材料の中でも炎症反応が生じることがなく、架橋処理などにより分解吸収を制御できる観点から、コラーゲンが好ましい。

「コラーゲン」とは、動物の結合組織を構成する主要タンパク質成分をいい、分子の主鎖構造が、（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）、（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ）及び（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）等で構成されるものをいう。ここで、Ｘ及びＹは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリン以外の天然若しくは非天然アミノ酸である。

また、コラーゲンのタイプについては、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型などが挙げられる。特に、取り扱いが容易である観点から、Ｉ型及びＩＩＩ型が好ましいが、これに限定されるものではない。また、本発明におけるコラーゲンは、熱変性コラーゲンであるゼラチンを含むが、細胞接着性の観点からコラーゲンであることが好ましい。

コラーゲンは、生体組織からの抽出、化学的ポリペプチド合成及び組み替えＤＮＡ法などにより製造される。本発明出願当時では、製造コストの観点から、生体組織からの抽出により得られたものが好ましい。また、生体組織の由来は、例えば、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ネズミ、鳥類、魚類及びヒトなどが挙げられる。また、前記生体組織としては、上記に列挙した動物の皮膚、腱、骨、軟骨及び臓器などが挙げられる。これらの選択は当業者が適宜行うことができるものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。

さらに、コラーゲンは、工業的な製造を容易とする観点から、溶媒に溶解できるよう処理が施されたコラーゲンを選択することが好ましい。例えば、酵素可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン及び中性可溶化コラーゲンなどの可溶化コラーゲンが挙げられる。特に取り扱いが容易である観点から、酸可溶化コラーゲンが好ましい。さらに、生体内埋殖時の安全性の観点から、抗原決定基であるテロペプチドの除去処理が施されているアテロコラーゲンであることが好ましい。

ここで筒状体１の製造について説明するが、製造における条件などは、当業者が適宜設定できるものであるため、本発明は以下の説明に限定されるものではない。

筒状体１を製造する方法としては、例えば、（ｉ）射出成形、圧縮成形並びに押出成形などの工業的製法により直接筒状体１に成形する方法、（ｉｉ）フィルム、織布及び不織布などの膜状物質を製造し、管状に成形する方法、及び、（ｉｉｉ）紡糸法などにより単糸を製造し、管状に成形する方法などが挙げられる。これらの製造方法は、筒状体１の原材料により当業者が適宜設定できる。例えば、原材料がコラーゲンである場合は、製造が容易であり、かつ製造コストが安価である観点から、（ｉｉｉ）紡糸法などにより単糸を製造し、管状に成形する方法が好ましい。

単糸は、例えば、湿式紡糸法、乾式紡糸法及び溶融紡糸法などにより製造されたものが挙げられる。例えば、原材料がコラーゲンである場合は、製造が容易であり、製造コストが安価である観点から、湿式紡糸法で製造されたものが好ましい。

湿式紡糸法は、例えば、生体分解性高分子の水溶液を、ギアポンプ、ディスペンサー及び各種押し出し装置などを用いて、凝固浴槽に吐出することにより行われる。均一な紡糸を行うためには脈動が少なく安定して溶液を定量吐出する観点から、ディスペンサーが好ましい。また、吐出するノズルの口径は、単糸の強度が高くなる観点から、約１０〜２００μｍ、好ましくは約５０〜１５０μｍである。さらに水溶液の濃度は、単糸の強度の観点から、約０．１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％である。

湿式紡糸で用いる凝固浴の溶媒は、生分解性高分子を凝固させる溶媒、懸濁液、乳濁液及び溶液であれば特に限定されるものではない。例えば、糸状物の原材料としてコラーゲンを用いる場合、無機塩類水溶液、無機塩類含有有機溶媒、アルコール類及びケトン類などが挙げられる。無機塩類水溶液としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムなどの水溶液が挙げられる。また、これらの無機塩類をアルコール類又はアセトン類に溶解若しくは分散させた液を用いてもよい。アルコール類は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール及びエチレングリコールなどが挙げられる。ケトン類としてはアセトン及びメチルエチルケトンなどが挙げられる。これらの中でも、紡糸した糸の強度が高くなる観点から、エタノール、及び、塩化ナトリウムのエタノール分散溶液を用いることが好ましい。

凝固浴槽に吐出された生分解性材料の糸は、凝固浴槽から引き上げたのち、乾燥工程を経て、円柱体に巻きつけることにより筒状体１として成形される。ここで、乾燥工程はコラーゲンが熱変性せず、単糸の周囲に付着した凝固浴槽の液滴を除去し、単糸が破断しない程度の条件で行う。この際、単糸の内部は多少の溶媒が残存していることが好ましい。これは、棒状に巻き取られた後、この残存した溶媒が単糸の外部へと染み出ることにより、単糸の一部が再溶解され、隣接する単糸同士が接着するからである。このような隣接する単糸同士が接着した状態で乾燥することにより、さらに強度が向上した筒状体１を形成することができる。以上の要件を満足するような乾燥方法としては、例えば、コラーゲン水溶液をエタノールの凝固浴槽に吐出して紡糸する場合、紡糸速度（巻き速度又は引き上げ速度）約１０〜１０，０００ｍｍ／ｍｉｎ、湿度約５０％以下、温度４３℃以下の条件で、空気を送風乾燥する方法が挙げられる。

また、筒状体１の製造方法として、単糸を円柱体に何重にも巻きつけることにより複数層に積層する方法が挙げられる。この時、少なくとも１層の単糸の巻き密度を、他の層の単糸の巻き密度と異なるようにすることによりさらに強度は向上する。本発明における巻き密度とは、筒状体１の長手軸方向の単位長さ当りの巻き回数をいう。例えば、少なくとも１層の単糸の巻き密度は１０回／ｃｍ未満とし、他の層の単糸の巻き密度を１０〜３０回／ｃｍとすることが好ましい。詳細は、特開２００４−０７３２２１号公報の開示内容を参照されたい。

また、筒状体１の側壁に生分解性材料溶液を塗布、乾燥させることによっても、筒状体１の強度は向上する。この処理に用いる生分解性材料は、筒状体１の材料との接着性が向上する観点から、筒状体１の材料と同じ材料であることが好ましい。また、その濃度は、例えば生分解性高分子がコラーゲンである場合、溶液の取り扱いが容易となる観点から、約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１〜１０％（ｗ／ｗ）である。

また、筒状体１は必要によりさらに架橋処理を施すことが好ましい。この架橋処理により、前駆体から生産された組織再生器具の生体内における分解時間を制御することができる。架橋方法としては、架橋剤による化学的架橋、γ線照射、紫外線照射、電子線照射、プラズマ照射及び熱脱水架橋などが挙げられる。特に、生体内に埋殖しても安全である観点から、熱脱水架橋が好ましい。熱脱水架橋の条件は、架橋温度が約１００〜１４０度、架橋時間が６〜７２時間である。特に架橋効率及び熱分解を抑える観点から、好ましくは架橋温度が約１１０〜１３０度、架橋時間が１２〜４８時間である。

＜誘導手段＞
筒状体１の内腔には、誘導手段２を備える。「誘導手段」とは、損傷した組織の細胞が、長手方向への成長を誘導する足場となるものをいう。誘導手段２は、例えば、スポンジ及び繊維束などが挙げられるが、細胞の成長方向に方向性をもたらすことができる観点から、繊維束が好ましい。

ここで、「繊維束」とは、損傷した組織の細胞が、長手方向への成長を誘導する足場であって、生分解性材料からなる複数本の糸状物が略平行に配列して束をいう。また、「糸状物」とは、単糸及び縒糸の総称をいう。特に製造コストが低い観点から、糸状物は単糸であることが好ましい。単糸は、上述した筒状体１を構成する単糸と同様の製法で製造することができる。また、誘導手段２の外観形状は、特に限定されるものではなく、例えば、四角柱、三角柱及び円柱などの棒状形状が挙げられる。

繊維束を形成する方法としては、例えば、湿式紡糸後、少なくとも向かい合う２辺が平行な四角形の板状体又はフレームに、単糸をこの二辺と略直行するように複数回巻き取り、巻き取られた単糸を二辺付近で切断することにより得る方法が挙げられる。板状体及びフレームの巻き速度は、上述した単糸から筒状体１を製造する条件と同様とすればよい。

その後、隣接する糸状物を接着させることにより繊維束を得る。接着の方法は、糸状物の束を生分解性高分子の溶液に浸漬後、乾燥する方法が挙げられる。また、糸状物が架橋されたコラーゲンからなる単糸である場合は、当該単糸の束を水に浸漬する方法が挙げられる。架橋されたコラーゲン単糸は、水溶液に浸漬すると、わずかではあるがその周囲が溶解する。この溶解したコラーゲンは、隣接・接触するコラーゲン単糸に付着するので、乾燥することにより接着が完了する。浸漬する水溶液は、特に限定されるものではなく、水自体も含む。特に、糸状物が酸又はアルカリ可溶性のコラーゲンから得られるものであって、架橋を施した単糸である場合、上述の方法により得られた単糸の束は中和処理を施していないことから、水溶液として中和液を選択することができる。中和液は当業者により適宜選択することができる。例えば、酸可溶化コラーゲンにより得られたコラーゲン単糸を束ねたものは、水酸化カルシウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は炭酸水素ナトリウム水溶液（重曹）などの塩基性水溶液により中和することで、繊維束における隣接する糸状物同士が部分的に接着する。

上述の方法により製造された誘導手段２は、高い形状維持能力を有する。本発明は、この誘導手段２の形状維持能力、つまり、変形させた際の復元力を利用して、誘導手段２を筒状体１の内壁に係止させるのである。

例えば、図２Ａに示す実施態様は、直線状の繊維束２をＵの字型に変形させた状態で円筒状の筒状体１の内腔に挿入される態様である。当該態様においては、直線状の繊維束２を通常時（筒状体１の内腔に挿入しない状態）の形状（図２Ｂ：第１の形状）とする。そして、この第１の形状から変形させて、繊維束２を筒状体１の内腔に挿入する。この変形は、直線状の繊維束２をＵの字型にするような変形である。すると、繊維束２は、円筒状の筒状体１の内腔において、第２の形状から元の形状である第１の形状に戻ろうとする復元力が働き、係止される。

また、図４Ａに示す実施態様は、Ｖの字型の繊維束２を円筒状の筒状体１の内腔に挿入される態様である。当該態様においては、直線状の繊維束２をＶの字型にキンクさせた形状（二辺のなす角が鋭角となるように折り曲げ癖をつけた形状）を通常時（筒状体１の内腔に挿入しない状態）の形状（図４Ｂ：第３の形状）とする。つまり、繊維束２の両端の最短距離が円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも長く、あるなす角（θ_2-1）を有する形状である。そして、この第３の形状からさらに変形させて、繊維束２を筒状体１の内腔に挿入する（図４Ｃ）。この変形は、繊維束２の両端の最短距離ｄ_２が、円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも小さくなるよう、また、二辺のなす角が通常時の二辺のなす角以下の角度になるような変形である。筒状体１の内腔におけるこの変形後の形状を、第４の形状とする。そして、繊維束２は、円筒状の筒状体１の内腔において、第４の形状から元の形状である第３の形状に戻ろうとする復元力が働き、係止される。

また、図５Ａに示す実施態様もまた、直線状の繊維束２をＶの字型にキンクさせた形状（二辺のなす角が鈍角となるように折り曲げ癖をつけた形状）を通常時（筒状体１の内腔に挿入しない状態）の形状（図５Ｂ：第５の形状）とする態様である。但し、本実施態様では、繊維束２は、繊維束２の両端を結ぶ直線から頂点への最短距離ｄ_３が円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも長く、あるなす角を有する形状である。そして、この第５の形状からさらに変形させて、繊維束２を筒状体１の内腔に挿入する（図５Ｃ）。この変形は、繊維束２の両端を結ぶ直線から屈曲点への最短距離ｄ_３が、円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも小さくなるよう、また、二辺のなす角が通常時の二辺のなす角以上の角度になるような変形である。この変形後の形状を、第６の形状とする。そして、繊維束２は、円筒状の筒状体１の内腔において、第６の形状から元の形状である第５の形状に戻ろうとする復元力が働き、係止される。
繊維束の形状については、上述の様に直線状の繊維束をＶの字型にキンクさせた形状であってもよいし、直線状の繊維束をＷの字型などの様に複数回キンクさせた形状であってもよく、繊維束の一箇所あるいは複数箇所において、変形後の形状から元の形状に戻ろうとする復元力が働き、筒状体内に係止されるものであれば特に限定されるものではない。

また、図６に示す実施態様のように誘導手段２として、Ｖの字にキンクした繊維束を複数用いる態様も挙げることができる。具体的には、複数のＶの字にキンクした繊維束の一辺同士を、複数の他の一辺で円錐を形成するようにして束ねる。そして、複数の繊維束における、束ねられていない方の端で描かれる円錐の底面の直径ｄ_４が円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも長く、ある円錐角を有する形状（第７の形状）とする。この第７の形状からさらに変形させて、繊維束を筒状体１の内腔に挿入する。この変形は、複数の繊維束における、束ねられていない方の端で描かれる円錐の底面の直径ｄ_４が円筒状の筒状体１の内径（直径Ｄ）よりも小さくなるよう、また、円錐角が通常時の円錐角以下の角度になるような変形である。この変形後の形状を、第８の形状とする。すると、繊維束は、円筒状の筒状体１の内腔において、第８の形状から元の形状である第７の形状に戻ろうとする復元力が働き、係止される（図６Ｄ：図６ＡにおけるＸの位置の断面図）。尚、これら複数の繊維束を束ねる方法としては、例えば、接着剤又は水溶液等を用いて上述した繊維束の製造における糸状物間を接着する方法、並びに、別の生分解性の糸状物で捲回する方法等が挙げられる。製造が容易である観点から、前者が好ましい。

また、例えば、誘導手段２がスポンジであっても、当該スポンジを圧縮した状態で筒状体１内に挿入することにより、復元力が筒状体１の内腔に働き、当該スポンジを筒状体１の内腔に係止する態様も挙げることができる。

以上のように本発明においては、誘導手段２を変形させた際に生じる復元力により筒状体１の内腔に係止させることができ、その作業は極めて容易である。

ところで、上述の組織再生器具の前駆体は、軟化用溶媒による処理において、変形が生じないようにすることが好ましい。具体的には非膨潤状態においては筒状体１の内腔断面積よりも小さいが、飽和膨潤状態においては筒状体１の内腔断面積と略同じとなる態様が好ましい。略同じとは、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、長手方向に対して直行する平面の占有断面積の比率が９０〜１００となる程度をいう。言い換えれば、飽和膨潤状態の誘導手段２が筒状体１の内腔から脱落しない程度に、筒状体１の内腔と摩擦が生じている状態をいう。また、誘導手段２を挿入した後の筒状体１には長手方向を有する空間が存在するため、軟化用溶媒を用いた膨潤作業において、当該軟化用溶媒が筒状体の内部にまで十分に浸透することができ、均一に誘導手段２を膨潤させることができる。これらの技術の詳細は、主に特開２００８−０４３５９７号公報を参考にすることができるが、具体的な数値を取り上げるのであれば、例えば、非膨潤状態においては、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、誘導手段２の長手方向と直交する占有断面積の比率は、５〜１０となるようにする。

尚、誘導手段２の材料によっては、軟化溶媒に膨潤させる時の温度（約２５℃）における飽和膨潤状態の誘導手段２２の占有体積と、生体内に埋植した時の温度（約３７℃）における飽和膨潤状態の誘導手段２２の占有体積が異なる場合がある。このような場合は、例えば、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、長手方向に対して直行する平面の占有断面積の比率を、軟化溶媒に膨潤させる時の温度（約２５℃）において９０〜９５、生体内に埋植した時の温度（約３７℃）において９６〜１００となるように、誘導手段２の膨潤特性を適宜設定すればよい。
また、組織再生器具は、軟化溶媒によって膨潤させた後、そのまま使用してもよいし、膨潤させた後に、図２あるいは図４に示されるキンクさせた箇所または図６に示される束ねた箇所を切断することで、誘導体が単一の方向に並んだ状態として使用してもよい。

以下に、本発明の実施例が説明される。本実施例は、本発明の一実施形態であり、本発明が実施例に記載された態様に限定されないことは言うまでもない。

参考例１：筒状体の製造
酵素可溶化コラーゲンを水に溶解して５％（ｗ／ｗ）水溶液を作製した。このコラーゲン溶液を、９９．５％（ｖ／ｖ）エタノール凝固浴槽中に吐出すことにより、直径約２００μｍのコラーゲン単糸を紡糸した。エタノール凝固浴槽から引き上げられたコラーゲン単糸を、そのまま外径３．０ｍｍのポリフッ化エチレン系繊維製の円筒鋳型に、約４，０００ｍｍ／ｍｉｎの速度で巻き付けた後、乾燥させた。次に、この生成物を５％（ｗ／ｗ）コラーゲン水溶液に浸漬、乾燥することにより筒状体１の最内層を形成した。さらに、この筒状体１の最内層の外周に前記コラーゲン単糸を約４，０００ｍｍ／ｍｉｎの速度で再度巻き付け、バキュームドライオーブン（ＥＹＥＬＡ社製：ＶＯＳ−３００ＶＤ型）中にて減圧下（１ｔｏｒｒ以下）、１２０℃、２４時間熱脱水架橋反応を施した。得られたコラーゲン筒状体を、再度５％（ｗ／ｗ）コラーゲン水溶液を浸漬、乾燥させた後、熱架橋処理を行うことにより、内径３．０ｍｍ、外径３．３ｍｍ、長さ７０ｍｍの架橋コラーゲン製の筒状体１を製造した。

参考例２：繊維束の製造
上述したエタノール凝固浴槽による湿式紡糸において、凝固浴槽から引き上げられた単糸を、温度約２５度、湿度５０％以下の条件で送風乾燥を行いながら、約１５０ｍｍ×１５０ｍｍの長方形を有するフレームに巻き付けた。この時の紡糸速度は、約４，０００ｍｍ／ｍｉｎとした。次に、フレームに巻き付けた状態で、バキュームドライオーブン（ＥＹＥＬＡ社製：ＶＯＳ−３００ＶＤ型）中にて減圧下（１ｔｏｒｒ以下）、１２０℃、２４時間熱脱水架橋反応を施した。そして、巻き付けられた糸を長さ切断し、円柱状となるように束ねた。この円柱状に束ねたものを７．５％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液に含浸させた後、乾燥することにより繊維束２を作製した。繊維束の長さ及び外径は、後述する実施例にしたがって適宜設定できる。

実施例１：図２の態様の組織再生器具の前駆体の製造
参考例２に従って製造した、長さ１１０ｍｍ、外径０．５ｍｍの繊維束２を中点付近でＵ字型に屈曲させて、筒状体１の内腔に挿入することにより、図２の態様の組織再生器具の前駆体を製造した。本実施例で製造した前駆体の写真図を図３に示す。尚、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、繊維束２の長手方向に対して直交する断面積の比率は約１１．１である。また、この前駆体を、生理食塩水にて、大気圧下、湿度６０％、２５℃の条件で、２０分浸漬することによりを飽和膨潤状態としたところ、筒状体１が変形することなく図１のような組織再生器具が生産できることを確認した。

実施例２：図４の態様の組織再生器具の前駆体の製造
参考例２に従って製造した、長さ１００ｍｍ、外径０．５ｍｍの繊維束を中点付近でＶ字型にキンクさせる。この時、繊維束２の両端の最短距離は、４．０ｍｍとする。このキンクした繊維束２の両端の最短距離を、筒状体１の内径３．０ｍｍよりも小さくするように変形した後、この繊維束２を挿入することにより、図４の態様の組織再生器具の前駆体を製造する。尚、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、繊維束２の長手方向に対して直交する断面積の比率は約１１．１となる。

実施例３：図５の態様の組織再生器具の前駆体の製造
参考例２に従って製造した、長さ５０ｍｍ、外径１．０ｍｍの繊維束を中点付近でく字型にキンクさせる。この時、両端を結ぶ線から頂点への距離は、４．０ｍｍとする。
このキンクした繊維束２の両端を結ぶ線から頂点への距離を、筒状体１の内径３．０ｍｍよりも小さくするように変形させた後、この繊維束２を挿入することにより、図５の態様の組織再生器具の前駆体を製造する。尚、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、繊維束２の長手方向に対して直交する断面積の比率は約１１．１となる。

実施例４：図６の態様の組織再生器具の前駆体の製造
参考例２に従って製造した、長さ５０ｍｍ、外径０．１３ｍｍの繊維束６本を、ある一端から１０ｍｍ付近でキンクさせ、１０ｍｍの辺と４０ｍｍよりなるく字型の繊維束を製造する。さらにこの１０本の繊維束の１０ｍｍの辺を、４０ｍｍの辺が円錐となるように、束ね、この束ねた箇所に５％（ｗ／ｗ）コラーゲン溶液を塗布・乾燥させることにより、誘導手段２を製造する。１０本の繊維束の４０ｍｍの辺側の端で描かれる円の直径は４．０ｍｍとする。この誘導手段２における繊維束６本の４０ｍｍの辺側の端で描かれる円の直径を、筒状体１の内径３．０ｍｍよりも小さくするように変形した後、この繊維束２を挿入し、図６の態様の組織再生器具の前駆体を製造する。尚、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、繊維束２の長手方向に対して直交する断面積の比率は約１１．１となる。

本発明の組織再生器具は、製造がより簡便になったため、製品のコストダウンにつながる。

Claims

組織を再生する組織再生器具を生産するための前駆体であって、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
生分解性材料からなる直線形状の誘導手段を備え、
前記誘導手段は、当該誘導手段を折り曲げ又は屈曲させた際に生じる当該誘導手段が直線形状に戻ろうとする復元力により前記筒状体の内壁に係止されてなることを特徴とする組織再生器具の前駆体。
前記誘導手段が、隣接する糸状体を接着してなる繊維束である請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
組織を再生する組織再生器具を生産するための前駆体の製造方法であって、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体を準備し、
生分解性材料からなる直線形状の誘導手段を折り曲げ又は屈曲させて前記筒状体の内腔に挿入し、
当該誘導手段を折り曲げた又は屈曲させた際に生じる当該誘導手段が直線形状に戻ろうとする復元力により前記筒状体の内壁に係止されてなることを特徴とする組織再生器具の前駆体の製造方法。
前記誘導手段が、隣接する糸状体を接着してなる繊維束である請求項３に記載の組織再生器具の前駆体の製造方法。