JP5698533B2 - ポリアミンの新規な蛍光誘導体、その製造方法、および癌性腫瘍の治療における診断手段としてのその使用 - Google Patents
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Description
この輸送体は、天然ポリアミン、すなわちプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンの細胞内導入に重要な役割を果たしている。
これは、ポリアミン輸送体が関与することになる場合である。これは、フィーダーおよびレギュレーターとして作用する。
R1は、4および/または6位における1または2個のNO2基を表すか、またはSO2Ph、SO2NMe2、SO2NH2、SO3Hを表し、
ポリアミン鎖は、5、6または7位にあることができ、
R2は、水素、C1-6アルキル、ベンジル、ペルフルオロアルキル基であり、
a、b、cの値は、互いに独立して2〜5であることができ、アミノ基同士を引き離しているアルキレン鎖を表し、
dおよびeの値は、独立して0または1であることができるが、同時に0であることはできず、
但し、e = 0であるときには、R2は水素であることはできず、かつ
R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 3、b = 4、c = 3およびd = e = 1である化合物を除く)。
本発明の化合物は、無機または有機付加塩の形態であることができる。
- R1 = 4-NO2、R2 =C1-6、a = 3、b = 4、c = 3、d = e =1、
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1、
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1、または
- R1 = 4-NO2、R2 =C1-6アルキル、a = 4、b = 0、c = 0、d = 1、e = 0
である化合物に関する。
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a =3、b= 4、c = 3、d = e =1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-{3-[メチル-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-アミノ]-プロピル}-ブタン-1,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-メチル-N'-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-l,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-(7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-l,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1)に相当するN*1*-{3-[メチル-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-アミノ]-プロピル}-ブタン-1,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1)に相当するN*1*-[3-(7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール-4-イル-アミノ)-プロピル]-ブタン-l,4-ジアミン、および
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 4、b = 0、c = 0、d = 1、e = 0)に相当するN*1*-メチル-N*1*-(7-ニトロベンゾ[l ,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-1,4-ジアミン。
a) 式2のベンズオキサジアゾールの誘導体の5、6または7位、すなわちオルトまたはパラ位のR1基におけるカップリングであって、
R1は、4および/または6位における1または2個のNO2基を表すか、またはSO2Ph、SO2NMe2、SO2NH2またはSO3Hを表し、有利には、4位におけるNO2基であり、
R3は、R1基のオルトまたはパラ位に可動のハロゲン置換基である)
式6のポリアミンとのカップリング:
Pはアミン官能基の保護基であり、a、b、c、dおよびeは上記と同じ意味を有する)。
また、好ましくは、THFは溶媒として用いられる。
好ましくは、この脱保護工程は、塩酸またはトリフルオロ酢酸中で行われる。
R1は、4および/または6位における1または2個のNO2基を表すか、あるいは、SO2Ph、SO2NMe2、SO2NH2またはSO3H基を表し、
ポリアミン鎖は、5、6または7位にあることができ、
R2は、水素、C1-6アルキル、ベンジル、ペルフルオロアルキル基を表し、
a、b、cの値は、互いに独立して2 - 5であることができ、アミノ基同士を引き離しているアルキレン鎖を表し、
dおよびeの値は、独立して0または1であることができるが、同時に0であることはできない)。
有利には、e = 0であるときには、R2は水素ではない。
有利には、R1は4および/または6位における1または2個のNO2基であり、更に詳細には4位におけるNO2基である。
- R1 = 4-NO2、R2 =C1-6アルキル、a = 3、b = 4、c = 3、d = e =1、
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1、
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1、または
- R1 = 4-NO2、R2 =C1-6アルキル、a = 4、b = 0、c = 0、d = 1、e = 0
である化合物に関する。
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a =3、b= 4、c = 3、d = e =1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-{3-[メチル-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-アミノ]-プロピル}-ブタン-1,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-メチル-N'-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-l,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1)に相当するN-(3-アミノプロピル)-N'-(7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-l,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1)に相当するN*1*-{3-[メチル-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-アミノ]-プロピル}-ブタン-1,4-ジアミン、
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1)に相当するN*1*-[3-(7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール-4-イル-アミノ)-プロピル]-ブタン-l,4-ジアミン、および
・ 式1の化合物(式中、R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 4、b = 0、c = 0、d = 1、e = 0)に相当するN*1*-メチル-N*1*-(7-ニトロベンゾ[l ,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-ブタン-1,4-ジアミン
に関する。
工程1で得られた油状生成物5.39 gをアセトニトリル100 ml、炭酸セシウム6.42 gおよび4-クロロ-7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール2 gに攪拌しながら溶解する。混合物を1時間還流する。反応媒質をシリカ上に固定し、溶媒を蒸発させる。固形残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に置き、純ヘプタンからヘプタン-AcOEt (50-50)までのグラディエントで溶出する。これにより、赤色油状生成物4.4 g (66%)が得られる。TLC: SiO2 ヘプタン/AcOEt (50-50) Rf = 0.3。APCI-MS m/z = 666.3 (MH+); 1H NMR (CDCl3): 8.47(d, 1H, J = 8Hz, H5), 7.96(m, 1H, NH), 6.17(d, 1H, J = 8Hz, H6), 3.53(m, 2H, NHCH2), 3.38(m, 2H, CH2NH), 3.10-3.21(m, 8H, NCH2), l.92(m, 2H, CH2), l.66(m, 2H, CH2), 1.43-1.51(m, 31H, CH2, t-Bu)。
上記工程で得られた化合物(4.4 g)を、炭酸セシウム4 gおよびヨウ化メチル2.05 mlの存在下にてアセトニトリル150 mlに溶解する。反応媒質を、常温で4時間攪拌する。溶媒を蒸発させることによって媒質をシリカ上に固定した後、直径50 mmのフラッシュカラム上でクロマトグラフィーを行う。 Par elution en gradient a partir 純ヘプタンからヘプタン-AcOEt (50-50)混合物までのグラディエント溶出によって、赤色油状生成物4.2 gが得られる(収率 = 93%)。TLC: ヘプタン-AcOEt (30-70) Rf = 0.4。ESI-MS m/z = 680.4 (MH+); 1H NMR (DMSO): 8.48(d, 1H, J = 8Hz, H5), 6.40(d, 1H, J = 8Hz, H6), 3.47(m, 2H, NHCH2), 3.33(s, 3H, NCH3), 3.24(m, 2H, CH2NH), 3.15(m, 2H, NCH2), 3.08(m, 4H, NCH2), 2.88(m, 2H, NCH2), l.91(m, 2H, CH2), l.54(m, 2H, CH2), l.36(m, 31H, CH2, t-Bu)。
これは、本発明に準じて下記の方法によって合成される。
1. 腫瘍細胞に対するプローブの選択性
生験によって採取した細胞を、考察中の組織の構成によってトリプシンの存在下または非存在下で機械的に分離する。造血細胞を、血液細胞の通常の調製方法によって分離および単離する。検討を行う細胞を、その生存能力を確保した後に短時間で単離し、細胞を例えば実施例1〜3で合成したようなプローブの存在下に置き、アミノグアニジンの存在下で考察中の組織に推奨される培地でインキュベーションする。アミノグアニジンは、イン・ビトロでのポリアミンの変性を防止する目的で用いられる。血清は用いない(過剰のポリアミンは、測定誤差の原因となる)。1〜4時間のインキュベーション時間で十分であり、蛍光プローブの置換基と適合する励起および発光波長を選択することによって免疫化学またはフローサイトメトリーにより蛍光を検出することができる。この分析は、下記の検討における標準的方法に従ってフローサイトメトリーまたは組織化学により、実施例1で得られたプローブであるN-(3-アミノプロピル)-N'-{3-[メチル-(7-ニトロベンゾ[l,2,5]オキサジアゾール-4-イル)-アミノ]-プロピル}-ブタン-1,4-ジアミンを488nm光源で励起し、525nmで蛍光発光を測定することによって行われる。この同実施例においては、ヒト肺癌腫(非小細胞)由来のA549細胞を、健康な肺に由来しかつ細胞系バンクから発売されているMRC-5細胞と比較することによって分析した。
添付図1は、スライド培養細胞の標準的蛍光顕微鏡で得られた像を示す。この図は、健康な組織由来の細胞(図1B)よりも腫瘍細胞(図1A)において実施例1のプローブの取込が多いことを示している。この差は、フローサイトメトリーによっても確認した。
上記プローブの取込を比較し、ポリアミン輸送系へ向けられた薬剤に対する応答の予想性を示すため、細胞毒性を標準的方法(ここでは、Perkin-Elmer製ATPliteキットを用いる残留ATPの測定)を用いて測定した。抗癌化合物としては、細胞内浸透がポリアミン輸送体によって変化する特許出願WO 2005/100363号明細書の実施例27に記載の化合物のエピポドフィロトキシンの誘導体と、参照化合物として非媒介(non-vectored)エピポドフィロトキシンであるエトポシドが用いられた。これらの2種類の化合物は、癌細胞に対して同じ作用機序を有しており、それらは両方ともトポイソメラーゼ2の阻害剤である。
最初に、特許出願WO 2005/100363号明細書の実施例27の化合物と同様な作用様式を有するエトポシドとの細胞毒性を、IC50比の測定により比較することによって、ベクタリング(vectoring)が化合物の効力に支配的役割を有している白血病を同定することができた。
Claims (11)
- R1 = 4-NO2、R2 = C1-6アルキル、a = 3、b = 4、c = 3、d = e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = HまたはC1-6アルキル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = C1-6アルキル、a = 4、b = 0、c = 0、d = l、e = 0である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a =3、b= 4、c = 3、d = e =1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 4、c = 3、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = H、a = 0、b = 3、c = 4、d = 0、e = 1である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
- R1 = 4-NO2、R2 = メチル、a = 4、b = 0、c = 0、d = 1、e = 0である、請求項1に記載の診断用蛍光プローブ。
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