JP2021127305A - スルホニルアニリン骨格を有する化合物若しくはその塩、又はそれらを有する有機蛍光材料 - Google Patents
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ハロゲン原子で置換されたフェニル基とは、フェニル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換された基をいう。
アミノ基で置換されたフェニル基とは、フェニル基の水素原子の一部又は全部が、1級アミノ基又は2級アミノ基で置換された基をいう。
アルコキシ基で置換されたフェニル基を構成するアルコキシ基は、具体的には、炭素原子数1〜18、好ましくは炭素原子数1〜12、より好ましくは炭素原子数1〜6の直鎖又は分岐を有していてもよいアルコキシ基である。
ハロゲン原子で置換されたチエニル基とは、チエニル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)原子で置換された基をいう。
ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基は、チアゾリル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換された基をいう。
ハロゲン原子で置換されたピリジル基は、ピリジル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換された基をいう。
一般式(10)で表される置換基は、蛍光標識のための反応性基である。反応性基には、下記構造式に示すように、スクシミジルエステル体、マレイミド体、イソチオシアネート体、テトラフルオロフェニル(TFP)エステル体、及びヨードアセトアミド体のほか、アルキン部位を持つ基であって、生体分子に組み込まれたアジド基と、アルキンとを結合させ、炭素−ヘテロ原子結合を形成するクリック反応を利用した反応性基が挙げられる。
これらのうち、化合物の安定性と操作の簡便性の点から、スクシミジルエステル体及びマレイミド体が好ましい。
一般式(11)中、Rは鎖中に一以上の酸素原子を含んでもよい、炭素原子数1〜18の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基であり、好ましくは−CH2CH2−である。
次いで、2,5−BMeS−p−A−COOHに、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)及びDCCを添加し、ジクロロメタン中で室温下に20時間、攪拌することにより、2,5−BMeS−p−A−NHS−esterを収率80%で得る。
ただし、本発明のスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩は、前記した方法に限られず、種々の公知の方法で製造することができる。
前記スルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩のクロロホルム溶液の励起/蛍光スペクトルを測定結果から、大きなストークスシフトを示すことがわかる。発光のエネルギーは吸収のエネルギーよりも低く、発光スペクトルは吸収スペクトルより長波長になる。ストークスシフトはこの吸収及び波長スペクトルの極大波長の差をいう。前記スルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩において、大きなストークスシフトは光励起による基底状態の構造と励起状態の構造が大きく異なることに起因して起こると考えられる。
本発明のスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩は、大きなストークスシフトを示すため、複数の観測対象分子を同時にモニタリングできる蛍光プローブ等への応用が期待できる。
[スルホニルアニリン骨格を有する化合物の合成]
4日後、アセトニトリルを濃縮して黄色固体と茶色油状物を1.79g得た。そこに、2Mの水酸化ナトリウム水溶液を100mL加え、35℃で24時間撹拌した。それを一度吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチルで分液した。水層を6M塩酸でpH4付近になるように調整し、酢酸エチル100mLで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水80mLで洗浄、濃縮を行い、黄色固体を379.1mg得た。最後に、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、黄色固体を259.7mg(0.772mmol)得た(収率40%)。
1HNMR及び13CNMRの測定結果を示す。
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=12.32(br s,1H −OH),7.42(s,1H,Ar−H),7.06(s,1H,Ar−H),5.64(s,2H,−NH 2),5.49(t,J=5.6Hz,1H,−NH),3.48(dt,J=6.1Hz,2H,−CH 2),3.18(s,3H,−CH 3),3.17(s,3H,−CH 3),2.58(t,J=6.5Hz,2H,−CH 2)
13C NMR(DMSO−d6,125MHz):δ=173.11,137.58,136.12,129.64,126.90,118.68,112.12,41.22,41.20,39.06,33.23
20時間後、0℃に冷却し吸引ろ過を行った。ろ液のジクロロメタンの一部を留去し吸引ろ過する作業を2回行い、ジクロロメタンを完全に留去することで黄色固体を133.2mg得た。得られた固体を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、濃縮、エタノール洗浄することで黄色固体107.5mg(0.248mmol)を得た(収率80%)。
1HNMR及び13CNMRの測定結果を示す。
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=7.44(s,1H,Ar−H),7.08(s,1H,Ar−H),5.69(s,2H,−NH 2),5.36(t,J=5.9Hz,1H,−NH),3.48(dt,J=6.2Hz,2H,−CH 2),3.19(s,3H,−CH 3),3.16(s,3H,−CH 3),3.07(t,J=6.3Hz,2H,−CH 2),2.81(s,4H,−CH 2)
13C NMR(DMSO−d6,125MHz):δ=170.00,167.80,138.03,135.55,130.13,126.66,118.77,112.30,41.27,41.25,38.71,30.37,25.36
試験管1にPhe−OMe・HCl10.2mg(47.1μmol)を量り取り、1mLの0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液を加え溶解させた。
試験管2に2,5−BMeS−p−A−NHS−ester10.3mg(23.7μmol)を量り取り、1mLの乾燥DMSOを加え溶解させた。
試験管1中の炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌しながら、ガラスシリンジを用いて、試験管2のDMSO溶液を試験管1中に1滴ずつゆっくりと滴下した。
撹拌しながら、1時間反応させた。
ジクロロメタンを用いて抽出作業を行った。反応は定量的に進行し、黄色油状物を収率100%で得た。
1HNMRの測定結果を示す。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,25℃):δ=8.41−8.43(d,H,−NH),7.41(s,1H,ArH),7.15−7.28(m,5H,ArH),7.02(s,1H,ArH),5.62(s,2H,NH 2),5.42(t,1H,NH),4.45−4.51(m,1H,−CH),3.58(s,3H,CH 3),3.18(s,3H,CH 3),3.09(s,3H,CH 3),2.75−3.03(m,4H,CH 2),1.49(t,2H,CH 2)
1HNMRの測定結果を示す。
1H NMR(500MHz,CDCl3,25℃):δ=7.37(s,2H,phenyl),5.92(s,2H,−NH 2),3.72(s,3H,−CH 3),3.42(t,J=6.5,2H,−CH 2),3.10(s,6H,−CH 3),2.63(t,J=6.5,2H,−CH 2).
1HNMRの測定結果を示す。
1H NMR(500MHz,CDCl3,25℃):δ=7.37(s,2H,phenyl),5.93(s,2H,−NH 2),3.45(t,J=6.0,2H,−CH 2 ),3.11(s,6H,−CH 3),2.68(t,J=6.0,2H,−CH 2).
1HNMRの測定結果を示す。
1H NMR(500MHz,CDCl3,25℃):δ=7.29(s,2H,phenyl),6.01(t,J=6.0,H,−NH),5.01(s,2H,−NH 2),3.23(s,6H,−CH 3),2.95(t,J=6.5,2H,−CH 2),2.82(s,4H,CH 2).
試験管2に2,6−BMeS−p−A−NHS−ester21.1mg(48.7μmol)を量り取り、1mLの乾燥DMSOを加え溶解させた。
試験管1の炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌しながら、ガラスシリンジを用いて、試験管2のDMSO溶液を試験管1中に1滴ずつゆっくりと滴下した。
撹拌しながら、1時間反応させた後、ジクロロメタンを用いて抽出作業を行い、黄色油状物を得た。中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を行い、黄色油状物を収率100%で得た。反応は定量的に進行した。
1HNMRの結果を示す。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,25℃):δ=8.41−8.43(d,H,−NH),7.19−7.28(m,7H,phenyl),5.76−5.79(m,3H,−NH,−NH 2),4.46−4.51(m,H,−CH),3.59(s,3H,CH 3),3.21(s,6H,CH 3),3.09−3.13(q,2H,−CH 2),2.86−2.91,3.00−3.03(q,2H,CH 2),2.34−2.37(t,2H,CH 2).
[2,6−BMeS−p−A−COOHの合成]
2日後、アセトニトリルを濃縮して黄色固体と茶色油状物を1.23g得た。そこに、2Mの水酸化ナトリウム水溶液を100mL加え35℃で24時間撹拌した。それを一度吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチルで分液した。水層を6M塩酸でpH4付近になるように調整し、酢酸エチル100mLで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水80mLで洗浄、濃縮を行い、黄色固体を330.6mg得た。最後に、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF:酢酸エチル=1:20+酢酸1vol%)で精製し、黄色固体を127.8 mg(0.38 mmol)得た(収率20%)。
1HNMRの結果を示す。
1H NMR(500MHz,CDCl3,25℃):δ=7.37(s,2H,phenyl),5.93(s,2H,−NH 2),3.45(t,J=6.0,2H,−CH 2),3.11(s,6H,−CH 3),2.68(t,J=6.0,2H,−CH 2).
以下の項目について、実施例1、2で得られたスルホニルアニリン系色素と、比較例1、2の汎用色素との比較を行った。
〔光学特性〕
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素の光学特性を調査するために、細胞イメージングを考慮して水を用いた吸収スペクトル((株)日立ハイテクサイエンス製ダブルビーム分光光度計 U−2810)及び励起/蛍光スペクトル((株)島津製作所製 分光蛍光光度計 RF−6000)を測定した。
励起/発光波長は蛍光分光光度計を用いて測定した。
量子効率(水溶液)は、蛍光分光光度計を用いて、2,5−BMeS−p−AのDMSO溶液(1.0×10-5M;φ=0.78)を標準試料としたときの相対量子効率である。一方、量子効率(固体)は、積分球内に試料を置いて測定した絶対発光量子効率である。
ストークスシフトは、励起/蛍光スペクトルのピークの位置の差から求めた。
各試料とも空気中で調製した。2,5−BMeS−p−A−NHS−ester、2,6−BMeS−p−A−NHS−ester、BDPFL NHS Ester(BODIPY FL色素)、及びフルオレセイン−NHS−esterをそれぞれ(pH=7、リン酸緩衝溶液)に溶解させた1.0×10-6M溶液を調製した。図1に各化合物の構造式を示す。
各試料とも調製直後に蛍光スペクトルを測定し(t=0分)、この溶液の入った石英セルに対して10cmの距離から150Wのキセノンランプからの白色光を照射した。なお、熱の発生を抑制するために、ランプと石英セルの間に水を置いた。この状態で45分間照射し、一定時間ごとに蛍光スペクトルを測定した(t=1分、3分、5分、10分、15分、30分、45分)。
耐光性試験の結果を図1に示す。表1中、30分経過しても、蛍光強度が50%以上である場合を◎、20〜50%となる場合を〇、10分程度経過すると大きく減衰し始める場合を△とした。また、蛍光強度の時間による減衰を測定することで濃度消光の有無を判定した。表1中、50%減衰以上の場合を「有」、50%減衰未満の場合を「無」とした。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素と比較例1、2の汎用色素のそれぞれの固体蛍光を測定して、蛍光量子効率が0.2以上のものを濃度消光(無)とした。
〔分子サイズ〕
量子化学計算Gaussian09(B3LYP/6-31g(d))によって最適化した分子体積(Å3)を求めた。
〔環境依存性〕
吸収/蛍光スペクトルの波長や蛍光強度がpHや溶媒の極性などの因子によって変化するかどうかを観察した。pKaの変動幅が10nm以上の場合を「有」、10nm未満の場合を「無」とした。
結果を表1に示す。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素は、環状構造がベンゼン環1つであるにもかかわらず、緑色蛍光を示した。これは分子内水素結合及びPush−Pull構造に起因するものと考えられる。また、従来の色素と異なり、置換基の配置で発光波長が異なるために分子サイズが変化しないことも要因といえる。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素は、従来の小分子蛍光色素と比較して小さな分子サイズを持ち、その体積は、最も小さい分子サイズを持つ比較例2のBODIPYの体積に匹敵する。したがって、本発明のスルホニルアニリン系色素は、複雑構造を持つ糖鎖やペプチド、あるいはタンパク質などの生体高分子を標識する際に立体障害が小さいという優位性を持つといえる。また、分子サイズが小さいため、ターゲット分子の機能を阻害しないという点においても優れている。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素では130nmを超える極めて大きなストークスシフトが確認され、有機系低分子でありながら、量子ドットに匹敵する大きなストークスシフトを示した。これは、前記スルホニルアニリン系色素は、比較例1、2の汎用性色素のような従来の色素と比較して、剛直でないために、励起状態と基底状態では構造が異なることに起因する。比較例1のフルオレセイン-NHS−ester(27nm)や比較例2のBODIPY−NHS−ester(6nm)と比較すると、明らかな優位性が認められた。
相対法で求めた量子効率(水溶液)は、実施例1では0.69、実施例2では0.46と高い数値を示した。この数値は、比較例1、2の汎用性色素と比較すると、0.1〜0.2程度低いが、汎用性色素は、環境によって量子効率が変化するため、測定条件に依存する。これに対し、本発明のスルホニルアニリン系色素は安定した量子効率を示しており、十分に実用的な量子効率であるといえる。
また、固体状態でも蛍光を示したことから、濃度消光の影響が極めて小さいといえる。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素とも、比較例1、2の汎用性色素と比べて、モル吸光係数は小さかった。
モル吸光係数が小さければ、蛍光の輝度も小さくなる。しかしながら、本発明の場合、大きなストークスシフトが可能にする大きな吸収領域での励起がこの欠点を十分に克服している。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素とも、比較例1のフルオレセイン−NHS−esterの50倍、比較例2のBODIPY−NHS−esterの10倍の高い耐光性が認められた。
実施例1、2のスルホニルアニリン系色素の構造において、ベンゼン環をより安定な骨格であるナフタレン環に替えた場合、さらに耐光性が向上すると予測される。
比較例1、2の汎用色素を含めて、ほとんどの汎用性色素は、剛直な共役系を持つため、濃度消光を示す。一方、実施例1、2のスルホニルアニリン系色素は、従来の拡張π共役系とは全く異なる独創的な分子構造を持つため、濃度消光を全く示さないどころか、固体蛍光性を示す。本性質はスルホニル基の折れ曲がり構造に起因する。
比較例1のフルオレセイン−NHS−esterのpKaは6.4であった。pH5〜9ではその蛍光強度にpH依存性がある。比較例2のBODIPY−NHS−esterも若干のスペクトル変化を伴っていた。一方、実施例1、2のスルホニルアニリン系色素はpHや極性によって蛍光強度と波長が変化しなかった。これは、イオン性官能基を持たないこと、励起状態と基底状態の双極子モーメントの差がゼロであることに起因する。このような色素は極めて珍しく、スルホニルアニリン系色素の優位な点である。
アミノ酸であるフェニルアラニンのカルボン酸を保護したフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(Phe−OMe・HCl)を用いて、実施例1、2のスルホニルアニリン系色素のアミンとの反応性を調査した。
たんぱく質とのコンジュゲートに推奨される溶媒及び手順を参考にして、下記スキームに示すように、反応緩衝液にはpH8.3の0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液、溶媒にはDMSOを用いて、室温下で作用させた。
Claims (5)
- 下記一般式(1)若しくは(2)で表されるスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩。
- 下記一般式(3)、(4)若しくは(5)で表されるスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩。
- 下記一般式(6)若しくは(7)で表されるスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩。
- 下記一般式(8)若しくは(9)で表されるスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のスルホニルアニリン骨格を有する化合物又はその塩からなる有機蛍光材料。
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