JP5684895B2 - ピラゾールカルボン酸アミドの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製方法に関する。

化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺微生物特性については、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。

３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られている。前記化合物は、スキーム１および４に従い、
ａ）式Ａ

の化合物を亜硝酸アルキルの存在下で式Ｂ

（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）の化合物と反応させて式Ｃ

の化合物にすることと、
ｂ）式Ｃの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式Ｄ

の化合物にすることと、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化し、次に還元剤で処理して式Ｅ

の化合物にすることと、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で反応させて式Ｆ

の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｅ）式Ｆの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｇ

の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｆ）式Ｇの化合物を式Ｈ

の化合物と反応させて３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすることと
によって調製され得る。

この先行技術の方法の重大な欠点は、取り扱うことが困難なオゾン分解反応である。前記欠点のために、この方法は非経済的となり、特に大量生産に不向きなものとなっている。

したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高い収率で良質の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造のための新規方法を提供することである。

したがって、本発明によれば、式Ｉ

の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ

の化合物を亜硝酸アルキルおよび不活性溶媒の存在下でシクロペンタジエンと反応させて式ＩＩＩ

の化合物にする工程と、
ｂ）式ＩＩＩの化合物をオキシダントおよび不活性溶媒の存在下で反応させて式ＩＶ

の化合物にする工程と、
ｃ）式ＩＶの化合物を金属触媒および不活性溶媒の存在下で水素雰囲気下において水素化して式Ｖ

の化合物にする工程と、
ｄ）式Ｖの化合物をブレンステッド酸の存在下で反応させ、続いて還元剤の存在下で反応させて式ＶＩ

の化合物にする工程と、
ｅ）式ＶＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩ

の化合物と反応させて式ＶＩＩＩ

の化合物にする工程と、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化剤の存在下で式ＩＸ

の化合物に転化する工程と、
ｇ）式ＩＸの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素またはトリフェニルホスファン／ブロモトリクロロメタンの存在下で反応させて式Ｉの化合物にする工程と
を包含する方法が提供される。

本発明の方法の付加還化（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）工程におけるシクロペンタジエンの使用は、シクロペンタジエンの使用が、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている方法において使用されるフルベン（例えば、ジクロロフルベンまたはジメチルフルベン）よりも概して良好な収率をもたらすため、非常に有利である。シクロペンタジエンはまた、市販の二量体から直接得られ得る。

反応工程ａ）：
この反応は、好ましくは、僅かに高温、特に４０〜６０℃で行われる。好ましい温度は、溶媒の還流温度（ｒｅｆｌｕｘ）が６０℃を超えない場合は、その還流温度である。この反応工程に好適な不活性溶媒は、塩素化アルカン（例えば、クロロホルムまたはジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン）；エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはＴＨＦ）；ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン、好ましくはメチルエチルケトン）；またはエステル（例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチ（ｅｔｈｙａｃｅｔａｔｅ）、好ましくは後者）である。

好ましい亜硝酸アルキルは、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−もしくはイソアミル、特に亜硝酸イソアミル、または亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。式ＩＩの化合物は、当該技術分野において公知であり、例えば国際公開第２００７／０３１３２３号パンフレットに従って３−ニトロ−フタルイミドから調製され得、３−ニトロ−フタルイミドは、水性塩基との反応によって、そしてそれに続く水性酸との反応によって、６−ニトロフタルアミド酸に転化され得る。６−ニトロフタルアミド酸は、まず水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム水など）および次亜塩素酸ナトリウムと反応され、次いで水性酸（例えば、塩酸水など）と反応されて、式ＩＩの化合物が得られ得る。

反応工程ｂ）：
好適なオキシダントは、過ギ酸、過酢酸、または有機酸（例えば、酢酸）と組み合わせた過酸化水素である。リン酸水素二ナトリウムおよび無水酢酸の存在下での過酸化カルバミドもまた、この酸化に好適な系である。好ましいオキシダントは、メタ−クロロ−過安息香酸である。反応工程ｂ）に好適な溶媒は、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。ジクロロメタンが好ましい。この反応は、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは２０〜３０℃で、行われ得る。

式ＩＶの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

反応工程ｃ）：
好適な金属触媒は、炭素担持パラジウム、白金もしくはロジウム、またはラネーニッケルである。好ましい触媒は、炭素担持ロジウムである。

この反応は、水素圧下または標準大気圧下において、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われ得る。好適な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンまたはエタノールであり、好ましくはテトラヒドロフランである。

反応工程ｃ）の好ましい変形形態（ｖａｒｉａｎｔ）において、テトラヒドロフランが溶媒として使用され、乾燥炭素担持ロジウム不均一系触媒の使用と組み合わされ、周囲温度および大気圧の水素で反応が行われる。

式Ｖの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

反応工程ｄ）：
反応の第一の部分において二相系を使用することが、好ましい。有機相に有用な溶媒は、アルカンである。ヘプタンが好ましい。水中の臭化水素酸が、転位を行うのに好ましいブレンステッド酸である。この反応は、５℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは２０℃で、行われ得る。

変換の第二の部分には、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌまたはＺｎ／ＡｃＯＨなどの適切な還元剤が使用され得る。好ましいのは、活性亜鉛と酢酸との組み合わせである。還元のための好ましい溶媒は、アルコール（例えば、メタノールおよびエタノール、好ましくはメタノール）である。この反応は、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは２０℃で、行われる。

式ＶＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

反応工程ｅ）：
アミンと塩化アシルとの間のカップリング反応は、一般的に知られている。塩基（通常は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの第三級アミンであるが、ピリジンもしくは２，６−ルチジンなどのアミンまたはＮａＯＨも挙げられ、好ましくは第三級アミンである）の存在は、反応の間に形成される塩酸を急冷するのに有利である。

ルイス塩基触媒もまた、反応を加速するために使用され得、こうした変換のための典型的な触媒は、４−ジメチルアミノ−ピリジンである。

クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン；エーテル（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレンなどの不活性溶媒が、この反応工程に適している。

温度は、０℃から溶媒の還流温度までの範囲であり得る。

好ましい反応条件は、周囲温度での、塩基としてのトリエチルアミンの存在、触媒の不在、および溶媒としてのジクロロメタンの不在である。

式ＶＩＩの化合物は公知であり、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に、開示されている。式ＶＩＩＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

反応工程ｆ）：
第二級アルコールを酸化してケトンにする方法は、先行技術に記載されており、それらの方法の多くが、この特定の変換に適しているであろう。

穏やかなＳｗｅｒｎ酸化は、塩化オキサル、ジメチルスルホキシドおよび有機塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用して、第一級または第二級アルコールをアルデヒドまたはケトンに酸化する化学反応である。これは、不活性溶媒（例えば、塩素化アルカン）中で行われ得、温度は、好ましくは−７８℃〜−５５℃の間に最後の塩基の添加まで維持されなければならない。

ｇ）この転化は、例えばトリフェニルホスファン／四塩化炭素またはトリフェニルホスファン／ブロモトリクロロメタンの存在下で行われ得る。好ましい溶媒はアセトニトリルであり、温度は０℃〜６０℃の範囲、好ましくは６０℃であり得る。この反応工程もまた、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８６号明細書に記載されている。

調製実施例：
工程ａ）：式ＩＩＩの化合物の調製

温度計と、滴下漏斗と、バブラー付き冷却器とを備えた三つ口フラスコ中で、亜硝酸ｔｅｒｔｉｏ−ブチル（５．７７ｍｌ、１．７７当量、４８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、アセトン（２０ｍｌ）中の冷２−アミノ−６−ニトロ−安息香酸（５ｇ、１当量、２７．５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタジエン（４０．７ｍｌ、１８当量、０．４９ｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加熱して、還流させる。ガス発生に関して注意を払うべきである。１８時間の還流後に反応物を周囲温度まで冷却した後、シリカパッドに通して濾過し、蒸発させる。粗混合物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、純粋なシクロヘキサンから酢酸エチル：シクロヘキサンの１：１２混合物への勾配を用いた溶出）により精製する。そうして、３グラムの５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを得る（５８％収率）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．７ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．４Ｈｚ；７．４５ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３および０．７Ｈｚ；７．０７ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３および８．４Ｈｚ；６．９−６．８６ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；４．８６ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；４．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；２．３８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ；２．３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４および１．５Ｈｚ．

工程ｂ）式ＩＶの化合物の調製：

周囲温度で攪拌したジクロロメタン（１２．８ｍｌ）中のメタ−クロロ−過安息香酸（２．１２ｇ、１．０８当量、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０．５ｍｌ）中の５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．６ｇ、１当量、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間にわたる攪拌後、メタ−クロロ−過安息香酸の過剰分を、亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によって分解（ｄｅｓｔｒｏｙ）し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄する。次いで、これを固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル ６：１での溶出）により精製する。１．５５ｇの表題の化合物を得る（８９％収率）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．８４ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．４Ｈｚ；７．５０ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７および７．３Ｈｚ；７．２３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．４Ｈｚ；４．３８ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；３．５６ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ；３．５４ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；３．４４ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ；２．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５および１．５Ｈｚ；１．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ．

工程ｃ）：式Ｖの化合物の調製

テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の式ＩＶの化合物（工程ｂの生成物）（２００ｍｇ、１当量、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持ロジウム（５重量％、８３ｍｇ）を添加する。雰囲気をアルゴンに、次いで水素に変え、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌する。雰囲気をアルゴンに戻した後、この混合物をセライトで濾過する。真空下で溶媒を除去し、残留物（１６６ｍｇ、９７％収率）を、精製なしに次の工程で直接使用する。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）６．８９ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３および８．１Ｈｚ；６．７４ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ；６．４８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；３．４４ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；３．４３ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．４０ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．３８ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；１．９５ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ；１．５２ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ．

工程ｄ）式ＶＩの化合物の調製

ｄ１）ヘプタン（９ｍｌ）中の式Ｖの化合物（工程ｃの生成物）（０．９ｇ、１当量、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（４８％水、１．２３ｍｌ、２．１当量、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。結果として得られた混合物を、周囲温度で２時間にわたり攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和させる。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄する。次いで、有機相を固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣は、以下に開示する構造を有する２つの異性体からなる。

ｄ２）９６０ｍｇ（理論の７３％）のこの残渣を、メタノール（１４ｍｌ）に溶解させ；次いで、亜鉛粉末（１．８５ｇ、７．５当量、２８．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９３ｍｌ、４．３当量、１６．２４ｍｍｏｌ）を、順次添加する。次いで、この混合物を、周囲温度で２時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾過液を蒸発させ、粗物質（ｃｒｕｄｅ）を、ジクロロメタン：メタノールの混合物に溶解させる。Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ（珪藻土）を添加し、溶媒を除去し、残りの固体を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム上に乾燥状態で負荷する。次いで、これを、まず酢酸エチル：ヘプタンの２：１混合物で溶出し、次いで純粋な酢酸エチルで溶出する。そうして、３６３ｍｇの式ＶＩの５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オールを得る（４０％収率）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）６．９５ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３および８．１Ｈｚ；６．６５ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；６．５１ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．１Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；３．１−３．０８ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９および９．９Ｈｚ；１．２ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ．

工程ｅ）：式ＶＩＩＩの化合物の調製

ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オール（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチルジイソプロピル−アミン（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ、２当量）および式ＶＩＩの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．９当量）を、０℃の温度で順次添加する。反応混合物を０℃で１時間、周囲温度で１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水に注ぐ。それらの層の分離後に水相を酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール ３９：１での溶出）により精製する。６７ｍｇの表題の化合物を得る（５８％収率）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；８．０１ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；７．８３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；７．１３ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；６．９８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；６．８９ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ；３．９１ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；３．７９ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；３．２５ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；３．１３ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ；２．６７ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；２．６７ｐｐｍ，１Ｈ，ｂｓ；２．１７−２．０９ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．２２ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１．１６ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ．

工程ｆ）：式ＩＸの化合物の調製：

６０℃のジクロロメタン（４ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．４１ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ、６．１当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（０．６９ｍｌ、９．７４ｍｍｏｌ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。同じ温度で攪拌しながら５分間過ごした後、ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（２６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下する。結果として得られた混合物を−６０℃で１５分攪拌した後、ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ、２７．８当量）の溶液をゆっくりと添加する。この反応物をこの温度でさらに５分攪拌した後、それを２５℃まで温まらせる。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、水に注ぐ。それらの層の分離後に水相を酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール ３９：１での溶出）により精製する。２０８ｍｇの表題の化合物を得る（７９％収率）。

工程ｇ）：式Ｉの化合物の調製

アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の式ＩＸの化合物（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２．７ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液を、周囲温度で攪拌した。次いで、四塩化炭素（２９０μｌ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５分にわたって滴下した。次いで、この反応混合物を６０℃で攪拌すると、この反応混合物は直ちに濃い赤茶色の溶液になった。６時間後に反応を停止させ、周囲温度まで冷却した（ＧＣＭＳにより完結したと判断した）。この工程における式Ｉの化合物の化学収率を、７６％と算出した。

Claims (11)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物の調製方法であって、
   ａ）式ＩＩ
   

   

   の化合物を亜硝酸アルキルおよび不活性溶媒の存在下でシクロペンタジエンと反応させて式ＩＩＩ
   

   

   の化合物にする工程と、
   ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をオキシダントおよび不活性溶媒の存在下で反応させて式ＩＶ
   

   

   の化合物にする工程と、
   ｃ）前記式ＩＶの化合物を金属触媒および不活性溶媒の存在下で水素雰囲気下において水素化して式Ｖ
   

   

   の化合物にする工程と、
   ｄ）前記式Ｖの化合物をブレンステッド酸の存在下で反応させ、続いて還元剤の存在下で反応させて式ＶＩ
   

   

   の化合物にする工程と、
   ｅ）前記式ＶＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩ
   

   

   の化合物と反応させて式ＶＩＩＩ
   

   

   の化合物にする工程と、
   ｆ）前記式ＶＩＩＩの化合物を酸化剤の存在下で式ＩＸ
   

   

   の化合物に転化する工程と、
   ｇ）前記式ＩＸの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素またはトリフェニルホスファン／ブロモトリクロロメタンの存在下で反応させて前記式Ｉの化合物にする工程と
   を包含する、方法。
2. 工程ａ）において、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルが、前記亜硝酸アルキルとして使用される、請求項１に記載の方法。
3. 工程ｂ）において、メタ−クロロ−過安息香酸が、前記オキシダントとして使用される、請求項１に記載の方法。
4. 工程ｃ）において、炭素担持ロジウムが、前記金属触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
5. 工程ｄ）において、水中の臭化水素酸が、ブレンステッド酸として使用され、かつ活性亜鉛と酢酸との組み合わせが、還元剤として使用される、請求項１に記載の方法。
6. 工程ｇ）が、トリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
7. 工程ａ）において、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルが、前記亜硝酸アルキルとして使用され、
   工程ｂ）において、メタ−クロロ−過安息香酸が、前記オキシダントとして使用され、
   工程ｃ）において、炭素担持ロジウムが、前記金属触媒として使用され、
   工程ｄ）において、水中の臭化水素酸が、ブレンステッド酸として使用され、かつ活性亜鉛と酢酸との組み合わせが、還元剤として使用され、
   工程ｇ）が、トリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で行われる、
   請求項１に記載の方法。
8. 式ＩＶ
   

   

   の化合物。
9. 式Ｖ
   

   

   の化合物。
10. 式ＶＩ
    

    

    の化合物。
11. 式ＶＩＩＩ
    

    

    の化合物。