JP5619810B2 - 疾患の進展をモニターするための、および治療法の有効性を評価するための新規なバイオマーカー - Google Patents
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Description
a)組織損傷、
b)心筋梗塞もしくは脳卒中、臓器移植または他の外科手術に起因する再灌流障害、
c)癌または癌転移、および
d)炎症性症状
からなる群より選択され、
かつ、該患者から得られた組織液中のCD73を、バイオマーカーとして用いる方法に関する。
i)CD73タンパク質を認識する結合剤に該試料を晒し、該結合剤を定量することにより、該試料中のCD73タンパク質のレベルを定量する、または
ii)薄層クロマトグラフィーを用いることにより、もしくは該試料をCD73基質に晒し、該基質の変化をモニターすることにより、該試料中のCD73タンパク質の活性を検出する。
「患者」または「個体」との用語は、ヒトまたは動物の対象を示す。
a)組織損傷、
b)心筋梗塞もしくは脳卒中、臓器移植または他の外科手術に起因する再灌流障害、
c)癌または癌転移、および
d)炎症性症状
からなる群より選択される。
CD73活性は、公表されたプロトコールにしたがい、薄層クロマトグラフィーを用いて測定することができる。CD73活性は、AMP、またはCD73の基質として用いることができる他のプリンモノヌクレオチドから対応するヌクレオシドへの変換を測定するあらゆる酵素アッセイを用いて、測定することもできる。例えば、アッセイは、放射標識または蛍光標識した基質の変換に基づくことができる。検出方法は、基質濃度の減少、または生成物濃度もしくはリン酸基の放出の増加の定量によるものであってもよい。反応のCD73依存性は、AMPCPなどの公知のCD73阻害剤の存在下および非存在下でアッセイを行うことにより決定することができる。
材料および方法
ALIモデルおよび血管漏出
8世代C57BL/6バックグラウンド系統に戻し交配したCD73―/―マウス、およびC57BL/6野生型(WT)マウスを用いた。これらのマウスは、CD73のmRNA、タンパク質および酵素活性を欠損する[3]。これらの動物は、体重、性別および年齢を一致させた。全てのマウスは、実験まで標準的なマウス固形飼料と水とを摂取できる状態であった。
エクト−5’−ヌクレオチダーゼ活性は、前述のようにTLCにより分析した[10]。簡潔には、標準的な酵素アッセイには、最終容量120μlのRPMI1640、肺ライセート、5mmol/Lのβ−グリセロリン酸、およびトレーサ[2−3H]AMPを有する表示濃度のAMP(sp.act.、18.6Ci/mmol;アマシャム社(Amersham)、リトルチャルフォント、英国)が含まれた。インキュベーション時間は、反応と時間との直線性が確保されるように選択し、変換されたAMPの量が、初期に投入した基質の7〜10%を超えないようにした。混合物のアリコートをAlugram SIL G/UV254 TLCシート(マッハライ・ノーゲル(Macherey−Nagel)、デューレン、独国)に適用し、イソブタノール/イソアミルアルコール/2−エトキシエタノール/アンモニア/H2O(9:6:18:9:15)を溶媒として用いて分離した。3H−標識AMPおよびその脱リン酸化ヌクレオシド誘導体を紫外光で可視化し、Wallac 1409β分光計を用いて定量した。CD73活性は、時間当たり1mgのタンパク質により加水分解されたAMPのnMで表した。ライセート中のタンパク質濃度は、製造業者の使用説明書に従い、BCA Protein Assay Kit(ピアス(Pierce)社、ロックフォード、イリノイ州)により測定した。
ノンパラメトリック一元配置分散分析(ANOVA)(クラスカル・ウォーリスおよびマン・ホイットニーのU検定)を用いた。
CD73活性は、疾患の活動性と相関する。
腸管虚血・再灌流(IR)は、腸と肺との両方で著しい組織損傷を引き起こした(図1)。偽手術をした野生型マウスの肺では、CD73活性は低かった(図2A)。肺におけるFITCデキストランの顕微鏡分析により、偽手術を受けたWTマウスでは、漏出は辺縁部のみであったことが示された(図2B)。
CD73活性は治療反応と相関する。
Claims (3)
- 疾患を患っている患者におけるサイトカイン療法またはスタチン療法の有効性を評価する方法であって、該患者から得られた組織液中のCD73をバイオマーカーとして用いる方法であり、2以上の時点で繰り返され、かつ先の分析結果と比較した、試料中のCD73レベルの変化が、該療法の有効性を評価するために用いられる方法。
- 前記サイトカイン療法が、
a)組織損傷、
b)心筋梗塞もしくは脳卒中、臓器移植または他の外科手術に起因する再灌流障害、
c)癌または癌転移、および
d)炎症性症状
からなる群より選択される疾患を治療するために用いられる請求項1記載の方法。 - 前記スタチン療法が、心血管疾患、炎症性症状、痴呆、癌、核白内障および肺高血圧症からなる群より選択される疾患を治療するために用いられる請求項1記載の方法。
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