JP5614656B2 - バルーンカテーテルのバルーン上に生理活性表面を形成する方法 - Google Patents

Description

本発明は、バルーンカテーテルのバルーン上に生理活性表面を形成する方法に関する。加えて本発明は、バルーンカテーテルのバルーン、およびバルーンカテーテルに関する。

いわゆる「最小侵襲法」は、医学でますます大きな意義を持つようになっている。ここでは放射線学の枠内で、最小侵襲技術の開発に重要であり、そのために必要な、適切な材料からなる機器および人工機能補完装具に寄与している干渉放射線学を挙げておく。現在のバルーンカテーテルは、心臓学によっても、放射線学によっても、血管を拡張するために使用される。この手術では、拡張領域内で、連続的に内径の狭くなる血管壁が、細胞分裂により厚くなることがある。

バルーンカテーテルのバルーンの表面から薬剤を放出することにより、この問題に対抗することができる。典型的には、溶剤中に溶解された作用物質がバルーンカテーテルのバルーンの表面に取り付けられ、引き続き溶剤は蒸発する。そして作用物質は、表面に層として存在する。

これに対して表面上での作用物質の付着性の改善を達成するための手段が、例えば特許文献１および特許文献２に記載されている。特許文献１には、薬剤により被覆されたバルーンカテーテルが記載されている。ここで第１の変形実施形態では、作用物質または薬剤が満たされたマイクロカプセルが、バルーン表面のひだにより包囲され、それぞれの位置で機械的に保持される。第２の変形実施形態では、マイクロカプセルが接着仲介物を用いてバルーン表面に接着される。

特許文献２に記載されたバルーンカテーテルでは、その表面が層を有しており、この層に作用物質の充填されたマイクロカプセルが完全に埋め込まれている。とりわけ、作用物質のマイクロカプセルへの注入、および引き続くマイクロカプセルのバルーン表面での固定または埋め込みは比較的面倒であり、したがってコストの掛かる工程である。

基本的にはバルーンカテーテルのバルーンの表面が、均質で再生可能な薬剤積載部を有しており、同時に、身体中の周辺組織へ均等に薬剤放出することを特徴とするのが望ましい。

米国特許第５１０２４０２号 米国特許第６１９７０５号

したがって本発明の第１の課題は、バルーンカテーテルのバルーン上に生理活性表面を形成する有利な方法を提供することである。本発明の第２の課題は、バルーンカテーテルの有利なバルーンを提供することである。第３の課題は、有利なバルーンカテーテルを提供することである。

第１の課題は請求項１による方法によって、第２の課題は請求項１７によるバルーンカテーテルのバルーンによって、そして第３の課題は請求項１８によるバルーンカテーテルによって解決される。従属請求項は、本発明のさらなる有利な構成を含んでいる。これらの特徴は、単独でも、相互の組合せでも有利である。

バルーンカテーテルのバルーン上に生理活性表面を形成ための本発明による方法では、バルーンの表面が少なくとも部分的に作用物質の第１の溶液により湿らされる。引き続き作用物質の第１の溶液により湿らされたバルーンの表面の部分が、作用物質の第２の飽和溶液により湿らされる。ここで作用物質の第１の溶液により湿らされたバルーンの表面は、緩慢に乾燥する。

バルーンの表面を作用物質の第１の溶液により湿らせることにより、この表面上にはラッカー状の透明な作用物質層が形成され、この作用物質層が均質で再生可能な作用物質積載部に対するベースとして用いられる。ここでは多くの部分または大部分が、作用物質積載部全体に取り付けられる。湿しの間に、バルーン材料は、とりわけジクロロメタンを使用する場合には溶剤を吸収し、この溶剤は通常の条件下では数時間で再び放出される。

作用物質の第２の飽和溶液により湿らせることにより、被覆部全体が脆化し、光学的に透明でなくなる。すなわち乳白化する。このようにして形成された表面はチョーク状で、とりわけ非結晶で、一貫性を有し、この一貫性は摩擦の際に、バルーンの表面を、作用物質の第１の溶液により湿らせることだけによって被覆した場合よりも比較的高い作用物質の崩壊を可能にする。本発明の方法によって、バルーンから身体の周辺組織への作用物質放出が、バルーンの表面を作用物質の第１の溶液の湿しだけにより被覆した場合よりも高まる。

基本的に、バルーン表面全体でも、バルーン表面の一部だけでも、例えば拡張の際に組織と接触する表面の領域を、本発明の方法により被覆することができる。とりわけバルーンは、シリンダ状の領域と少なくとも１つの円錐状の領域とを含むことができる。この場合、例えばバルーンのシリンダ状の領域だけを作用物質により、本発明にしたがって被覆するか、またはバルーンのシリンダ状の領域と円錐状の領域の両方を被覆することができる。

好ましくは第２の飽和溶液は、エタノールまたはアセトンを含むことができる。エタノールまたはアセトン中では、使用される作用物質の溶解度が、第１の溶液の枠内で使用される溶剤中よりも小さい。その結果、第２の飽和溶液による湿しの間に、作用物質の一部が第１の溶液による処理の枠内で形成された被覆部から溶出し、またはこの被覆部を第２の溶液が侵襲し、表面が多孔性になるか、または部分的に脆化される。

さらに第２の飽和溶液は、共沸溶剤を含むことができる。

第１の溶液としてとりわけ飽和溶液を使用することができ、好ましくはジクロロメタン中の作用物質、パクリタキセルの飽和溶液である。他の溶剤、例えばクロロホルムまたはエタノール、あるいは混合溶剤も同様に使用することができる。

有利にはバルーンの表面を作用物質の第１の溶液により、バルーンを第１の溶液内に浸漬することによって湿らせることができる。バルーンは浸漬後、１０ｍｍ／ｓまでの速度により第１の溶液から引き出すことができる。引き出しが５ｍｍ／ｓ未満の速度、好ましくは０．５ｍｍ／ｓから２ｍｍ／ｓの間の速度により行われるとさらに有利である。ゆっくりと引き上げることにより、表面がゆっくりと乾燥し、これによりラッカー状の作用物質層が形成される。

とりわけバルーンの表面は、作用物質の第１の溶液による湿しの前にクリーニングすることができ、および／または構造化またはプロフィールを施すことができる。バルーンの表面は例えば機械的、熱的、または化学的に構造化することができ、またはプロフィール付与することができる。とりわけ表面を、粗化により構造化またはプロフィール付与することができる。有利にはバルーンの表面の拡大により、表面には深さ５〜５０μｍ、幅５〜５０μｍの凹部が形成される。

さらにバルーンの表面は、作用物質の第１の溶液による湿しの後であって、第２の飽和溶液による湿しの前に、作用物質の好ましくは別の非飽和溶液により湿らせることができる。これにより作用物質の積載量が上昇する。被覆部全体は、作用物質の別の溶液により湿すことによって脆化するか、または部分的に脆化することができる。とりわけ被覆部全体は、光学的に透明度を低くすることができ、したがって乳白色にすることができる。全体として、作用物質の別の溶液による湿しは、摩擦の際に、第１の溶液による湿しによって発生したラッカー状の表面と比較して大きな作用物質放出に作用する。

作用物質の第１の溶液による湿しの後での、作用物質の別の溶液による湿しが省略されると、結果として、バルーン表面での作用物質積載量が減少する。

別の溶液は例えば、ジクロロメタン中のパクリタキセルの溶液とすることができる。有利には、この溶液の濃度は、第１の溶液の濃度よりも小さく、例えば１００ｍｇ／ｍｌである。他の溶剤、例えばクロロホルムまたはエタノール、あるいは混合溶剤も同様に使用することができる。

さらにバルーンの表面を作用物質の別の溶液により、バルーンをこの別の溶液内に浸漬することによって湿らせることができる。バルーンの表面は、とりわけ最大で２０秒、有利には０．５秒から１０秒の間で、作用物質の別の溶液に浸漬することができ、ないしはこれにより湿らせることができる。湿しまたは浸漬の持続時間は、第１の溶液による湿し後の作用物質積載量に依存させることができる。第１の溶液による湿しの後での作用物質積載量が高ければ高いほど、バルーンの表面を作用物質の別の溶液に比較的長く浸漬すべきであり、ないしはこれにより比較的長く湿らせるべきである。好ましくは、バルーンの表面は作用物質の非飽和溶液により最大３分、第１の溶液による湿しの後に湿らされる。

さらにバルーンの表面を作用物質の第２の飽和溶液により、バルーンをこの第２の飽和溶液内に浸漬することによって湿らせることができる。バルーンの表面は、とりわけ最大で２０秒、有利には０．５秒から１０秒の間で、作用物質の第２の溶液に浸漬することができ、ないしはこれにより湿らせることができる。湿しまたは浸漬の持続時間は、第１の溶液による湿し後の作用物質積載量、または別の溶液による湿しの後の作用物質積載量に依存させることができる。第１の溶液または別の溶液による湿しの後での作用物質積載量が高ければ高いほど、バルーンの表面を作用物質の第２の飽和溶液に比較的長く浸漬すべきであり、ないしはこれにより比較的長く湿らせるべきである。好ましくは、バルーンの表面は作用物質の第２の飽和溶液により最大３分、第１の溶液による湿しの後に湿らされる。または最大３分、別の溶液による湿しの後に湿らされる。

とりわけバルーンの表面は、作用物質の別の溶液による湿しの後に、および／または作用物質の第２の飽和溶液による湿しの後に乾燥することができる。例えばバルーンは長手軸を含むことができ、乾燥中にこの長手軸を中心に回転することができる。できるだけ均等に乾燥させるために、バルーンの長手軸は、別の溶液による湿しの後に、および／または第２の飽和溶液による湿しの後に水平状態にもたらすことができる。次にバルーンは、空気流中でその長手軸を中心に回転させることができる。

使用される作用物質はとりわけ、トレチノインおよび／またはトレチノイン誘導体および／またはオーファン受容体作動薬および／またはエラフィン誘導体および／または副腎皮質ホルモンおよび／またはステロイドホルモンおよび／またはパクリタキセルおよび／またはパクリタキセル誘導体および／またはラパムンおよび／またはタクロリムスおよび／または疎水性タンパク質および／または細胞プロフィール変更物質、またはそれらの混合物を含むことができる。ステロイドホルモンとしては、例えばメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはエストラジオールを使用することができる。

第１の溶液および／または第２の飽和溶液および／または非飽和溶液と関連して、溶剤として例えばジクロロメタン、クロロホルム、アルコール、とりわけエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、アセトン、ジエチルエテル、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロヘキサンまたはオクタンのような液体炭化水素、トルオール、テトロヒドラフラン（ＴＨＦ）、またはエステル酸を使用することができる。使用される溶剤は、とりわけエタノールまたは水を含むことができる。第２の飽和溶液はとりわけ酢酸を含むことができる。

第２の飽和溶液の枠内で、例えばエタノールと水を含む混合液のような混合溶剤を使用することができる。例えば共沸混合溶剤は、それぞれ重量を基準にして９６％までのエタノールと４％までの水から生成することができる。さらにこの混合溶剤には、容積を基準にして０．１％の酢酸を混合することができる。酢酸は、作用物質、例えばパクリタキセルの安定化に作用する。

バルーンカテーテルの本発明のバルーンは、少なくとも部分的に作用物質を備えた被覆部を有する表面を含む。この被覆部は、全体が被覆された領域内で均質かつ脆性に構成されている。表面はとりわけチョーク状構造または非結晶構造を有することができる。とりわけバルーンの表面は、完全に被覆することも部分的にだけ被覆することもできる。とりわけバルーンは、シリンダ状の領域、および少なくとも１つの円錐状の領域を含むことができる。この場合、例えばバルーンのシリンダ状の領域だけを被覆するか、またはシリンダ状の領域と円錐状の領域を作用物質により本発明にしたがって被覆することができる。本発明のバルーンは、基本的に本発明の方法により作製される。このバルーンは、身体の周辺組織への均一で大きな薬剤放出を保証する。

本発明のバルーンカテーテルは、前に述べた本発明のバルーンを含み、本発明のバルーンと同じ利点を有する。

以下に本発明のさらなる特徴、特質および利点を、添付図面を参照した実施例に基づいて説明する。説明する特徴は、単独でも、相互の組合せでも有利である。

バルーンカテーテルを概略的に示す図である。 作用物質の第１の溶液に浸漬したバルーンカテーテルを概略的に示す図である。 第１の溶液に浸漬した後のバルーンカテーテルのバルーンの一部の概略的断面図である。 別の非飽和溶液に浸漬したバルーンカテーテルを概略的に示す図である。 別の非飽和溶液または第２の飽和溶液に浸漬した後の乾燥プロセス中のバルーンカテーテルの回転を概略的に示す図である。 別の非飽和溶液に浸漬した後のバルーンカテーテルのバルーンの表面の一部の概略的断面図である。 第２の飽和溶液に浸漬したバルーンカテーテルを概略的に示す図である。 第２の飽和溶液に浸漬した後のバルーンカテーテルのバルーンの表面の一部の概略的断面図である。

以下に本発明の実施例を、図１から８に基づいて詳細に説明する。図１は、バルーンカテーテル１を概略的に示す。バルーンカテーテル１は、カテーテルゾンデ２とバルーン３を含む。バルーン３は、カテーテルゾンデ２の一部を包囲している。バルーンカテーテル１の長手軸は、参照符合４により示されている。バルーン３は、２つの円錐状領域５と、２つの円錐状領域５の間に配置されたシリンダ状領域６を含む。

本発明の方法の枠内で、バルーンカテーテル１のバルーン３はまず溶液、好ましくは例えばジクロロメタン中のパクリタキセルのような飽和溶液に浸漬される。これが概略的に図２に示されている。図２は概略的に、第１の溶液８の存在する容器７を示す。第１の溶液８は、例えばジクロロメタン中のパクリタキセルの飽和溶液である。基本的に他の溶剤、例えばクロロホルム、エタノールまたは混合溶剤も考えられる。バルーン３は、第１の溶液８に浸漬する前にまずクリーニング、または粗化してクリーニングすることができる。バルーン３は、第１の溶液８に好ましくは垂直に完全に浸漬される。この浸漬は、図２に矢印９により示されている。その後、バルーン３は緩慢に、好ましくは約１ｍｍ／ｓの速度で第１の溶液８から垂直に再び引き出される。この引き出しは、図２に矢印１０により示されている。引き出し１０の後、バルーン３は緩慢に乾燥される。

バルーン３を第１の溶液８に浸漬し、緩慢に引き出し、乾燥させることにより、バルーン３の上に透明なラッカー状のパクリタキセル層が発生し、このパクリタキセル層が、作用物質パクリタキセルを備える、バルーン３の均質で再生可能な全体積載部に対するベースとして用いられる。バルーン３を第１の溶液８に浸漬し、緩慢に引き出し、乾燥することにより、作用物質の多くの部分または大部分がバルーン３に取り付けられる。バルーン材料は乾燥プロセス中に明白に溶剤を吸収し、この溶剤は通常の条件下では数時間で再び放出される。

第１の溶液８に浸漬することにより発生した、バルーン３の表面の被覆部が図３に概略的に示されている。図３は、バルーン３の表面の一部の断面を示す。バルーン３の表面にはパクリタキセルからなる作用物質層１１が存在し、この層はラッカー状の表面１２を有する。パクリタキセル層１１は全体的に透明である。

バルーンカテーテル１の前に説明した被覆されたバルーン３は、本実施例で適用されるオプション工程で、ジクロロメタン中のパクリタキセルの別の非飽和溶液１８に浸漬される。このオプション工程が図４に概略的に示されている。図４は、非飽和溶液１８が存在する容器７を示す。非飽和溶液１８は、第１の工程で使用される第１の溶液８よりも低い濃度を有する。非飽和溶液１８は例えば、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を備える、ジクロロメタン中のパクリタキセルの溶液とすることができる。その代りに、他の溶剤、例えばクロロホルム、エタノールまたは混合溶剤も使用できる。非飽和溶液１８へのバルーン３の浸漬が、図４に矢印１９によって示されている。引き続きバルーン３を非飽和溶液１８から引き出すことは、矢印２０によって示されている。

好ましくはバルーン３は、第１の溶液８からの引き出し後、３分以内に短時間、例えば約１秒間、非飽和溶液１８に浸漬される。その代りに、バルーン３を非飽和溶液１８により単に湿らせることもできる。これはとりわけスプレーにより行うことができる。

湿しまたは非飽和溶液１８への浸漬の後、バルーン３をできるだけ均等に乾燥させるために、バルーンカテーテル１またはバルーン３は、その長手軸４を基準にして水平位置に直接もたらされ、空気流中をその長手軸４を中心に回転される。これが図５に概略的に示されている。その長手軸４を中心にするバルーンカテーテル１の回転が、矢印１３によって示されている。

バルーン３を非飽和溶液１８に浸漬することにより、またはバルーン３を非飽和溶液１８により湿らせることにより、バルーン表面上の作用物質積載量、本実施例ではパクリタキセル積載量が増大する。とりわけ被覆部全体が脆くなるか、または部分的に脆化される。とりわけ被覆部全体は、光学的に透明度が低くなり、したがって乳白色になる。全体として非飽和溶液１８による前記処理により、作用物質の崩壊が高まる。すなわち摩擦の結果、比較的多くのパクリタキセルがバルーン表面から崩れる。

図６は、非飽和溶液１８により処理した後のバルーン表面３の一部の断面を概略的に示す。バルーン３の表面上に存在する作用物質層１１は、本実施例ではパクリタキセル層であり、脆いチョーク状の表面１４を有する。

本実施例で行われた、非飽和溶液１８によるオプション処理に続いて、バルーン３は、例えばエタノールと水に０．１％の酢酸が混合された共沸混合液中の例えばパクリタキセルの飽和溶液に浸漬される。これが図７に概略的に示されている。

図７は容器２７を示し、この容器２７内には、エタノールと水からなる混合液２８中のパクリタキセルの第２の飽和溶液が存在している。これは例えば、重量を基準にして９６％のエタノールと４％の水の共沸混合液とすることができる。さらにこの共沸混合液には、容積を基準にして０．１％の酢酸を混合することができる。酢酸は、作用物質、本実施例ではパクリタキセルの安定化に作用する。パクリタキセルの溶解性は、共沸混合液中では、飽和溶液８中、および先行の工程の枠内で使用される溶剤の非飽和溶液１８中よりも小さい。

好ましくは、まず飽和溶液８により、そして非飽和溶液１８により、前に説明したように処理されたバルーン３を、非飽和溶液１８からの引き上げ後、３分以内で短時間、共沸混合液２８中の第２の非飽和溶液に浸漬するか、またはこれにより湿らせる。共沸混合液２８中の第２の飽和溶液へのバルーン３の浸漬が、図７に矢印２９によって示されている。共沸混合液２８中の第２の飽和溶液からのバルーン３の引き出しは、図７に矢印３０によって示されている。

バルーン３は好ましくは約１秒間、共沸混合液２８中の第２の飽和溶液に浸漬される。浸漬の持続時間は、第１の溶液８による処理後に達成される層厚に依存し、２０秒までとすることができる。バルーン３を、共沸混合液２８中の第２の飽和溶液から引き出した３０後、均等に乾燥させるためバルーン３は直接水平にもたらされ、空気流中でその長手軸４を中心に、図５に関連してすでに説明したように回転される。

バルーン３を、共沸混合液２８中のパクリタキセルの第２の飽和溶液により前記のように処理することで、層１１全体が脆化し、光学的に透明でなくなる。すなわち乳白化する。これが図８に概略的に示されている。図８は、共沸混合液２８中の第２の飽和溶液による処理に続く、バルーン３の表面の一部の断面を概略的に示す。バルーン３の表面にはパクリタキセルからなる作用物質層が存在し、この層は脆い、チョーク状の表面１５を有する。図６に示したパクリタキセル層１１の表面１４と比較して、共沸混合液２８中の第２の飽和溶液により処理した結果で発生した表面１５はより強く脆化されており、摩擦の際に比較的多くのパクリタキセルが崩れる。

基本的に図４から６に関連して説明した別の非飽和溶液１８による処理、すなわちバルーン３を溶液１８に浸沈すること、またはバルーン３の表面を非飽和溶液１８により湿らせることは省略することができる。この場合バルーン３は、第１の溶液８から完全に引き出した後、最大で３分以内に、共沸混合液２８中の第２の飽和溶液に浸漬されるか、またはこれにより湿らされる。非飽和溶液１８による処理が省略される場合、バルーン３の表面上の作用物質積載量は全体的に減少する。同様にこの場合、作用物質層１１に形成された表面の脆性は増大する。

基本的にバルーン３の表面は、完全に被覆することも部分的にだけ被覆することもできる。とりわけバルーン３のシリンダ状領域６だけを本発明により作用物質によって被覆することができる。なぜならバルーン３のシリンダ状領域６が、治療すべき身体にある周辺組織と主に接触するからである。

Claims (16)

1. ・バルーンカテーテル（１）のバルーン（３）の表面を少なくとも部分的に、作用物質（８）の第１の溶液により湿らせ、
   ・前記作用物質（８）の第１の溶液により湿らされたことによって前記作用物質（８）を含む作用物質層／被覆層（１１）がコーティングされたバルーン（３）の表面の部分を、作用物質の第２の飽和溶液（２８）により湿らすことにより、バルーンカテーテル（１）のバルーン（３）上に生理活性表面を形成する方法であって、
   前記第２の飽和溶液（２８）の溶剤がエタノール及び水からなる溶剤であることを特徴とする方法。
2. 前記第２の飽和溶液（２８）の溶剤が、エタノール及び水からなる共沸溶剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 第１の溶液（８）として飽和溶液が使用される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の装置。
4. バルーン（３）の表面を作用物質（８）の第１の溶液により、バルーン（３）を該第１の溶液（８）内に浸漬すること（９）によって湿らせる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
5. バルーン（３）は、１０ｍｍ／ｓまでの速度により第１の溶液（８）から引き出され（１０）る、請求項４記載の方法。
6. バルーン（３）の表面は、作用物質の第１の溶液（８）による湿しの前にクリーニングされ、および／または構造化またはプロフィールが施される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. バルーン（３）の表面は、作用物質の第１の溶液（８）による湿しの後であって、第２の飽和溶液（２８）による湿しの前に、作用物質の別の溶液（１８）により湿らされる、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. バルーン（３）の表面を作用物質の別の溶液（１８）により、バルーン（３）を該別の溶液（１８）に浸漬すること（１９）によって湿らせる、請求項７に記載の方法。
9. バルーン（３）の表面は、最大で２０秒、作用物質の別の溶液（１８）に浸漬される、請求項８に記載の方法。
10. バルーン（３）の表面は、作用物質の別の溶液（１８）により最大３分、作用物質の第１の溶液（８）による湿しの後に湿らされる、請求項７から９までのいずれか１項に記載の方法。
11. バルーン（３）の表面は、作用物質の別の溶液（１８）による湿しの後に、乾燥される、請求項７から１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 使用される作用物質は、トレチノインおよび／またはトレチノイン誘導体および／またはオーファン受容体作動薬および／またはエラフィン誘導体および／または副腎皮質ホルモンおよび／またはステロイドホルモンおよび／またはパクリタキセルおよび／またはパクリタキセル誘導体および／またはラパムンおよび／またはタクロリムスおよび／または疎水性タンパク質および／または細胞プロフィール変更物質を含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. 作用物質の第１の溶液（８）及び作用物質の別の溶液（１８）の溶剤として、ジクロロメタン、クロロホルム、アルコール、アセトン、ジエチルエテル、液体炭化水素、トルオール、テトロヒドラフラン（ＴＨＦ）、またはエステル酸が使用される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
14. 第２の飽和溶液が酢酸を含む、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
15. 請求項１から１４までのいずれか１項に記載の方法によって得られる、バルーンカテーテル（１）のバルーン（３）。
16. 請求項１５によるバルーン（３）を含むバルーンカテーテル。

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