ES2673026T3 - Revestimiento y procedimiento de revestimiento para el balón de un catéter de balón, así como catéter de balón con balón revestido - Google Patents
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Abstract
Balón para un catéter de balón con un revestimiento, el cual comprende una capa de una sustancia activa lipófila y al menos un agente para la modificación de la liberación de sustancia activa a un vaso que rodea el balón, siendo el agente para la modificación de la liberación de sustancia activa un polisacárido con una masa molecular media de 10.000 Da a 100.000.000 Da, caracterizado porque la sustancia activa está dispuesta sobre la superficie del balón y el polisacárido está presente en forma de una capa, la cual está aplicada sobre el lado, alejado del balón, de la capa de la sustancia activa y cubre la sustancia activa, siendo el polisacárido un dextrano natural.
Description
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DESCRIPCION
Revestimiento y procedimiento de revestimiento para el balón de un catéter de balón, así como catéter de balón con balón revestido
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a un revestimiento para el balón de un catéter de balón, a un balón de un catéter de balón con el revestimiento, así como a un catéter de balón con un balón de este tipo. La invención se refiere además de ello a un procedimiento para el revestimiento de un balón revestido de sustancia activa, como se explica en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Los llamados “procedimientos mínimamente invasivos” en la medicina ofrecen a cardiólogos y radiólogos posibilidades para el tratamiento o el diagnóstico de vasos, pueden encerrar no obstante el riesgo de un engrosamiento de la pared del vaso con estrechamiento de lumen consecutivo debido a una proliferación de células. Para hacer frente a este riesgo se conocen revestimientos de sustancia activa para la liberación de medicamentos por parte de la superficie del balón de un catéter de balón.
El documento WO 2008/061642 A2 muestra procedimientos, en los cuales la superficie de un balón de un catéter de balón se estructura o se perfila químicamente o mediante introducción de rugosidad, para mejorar un revestimiento de sustancia química sobre el balón.
El documento WO 2009/124570 A1 muestra un procedimiento, en el cual se incorpora una sustancia activa mediante el ablandamiento de la superficie de un balón de un catéter de un balón en la superficie del balón.
El documento WO 2010/009904 A2 muestra un procedimiento, en el cual un revestimiento de sustancia activa se resquebraja sobre la superficie de un balón de un catéter de balón.
Para el manejo de sustancias activas lipófilas, como por ejemplo, paclitaxel, se conocen agentes solubilizadores, como por ejemplo, fosfatidilcolina, aceite de ricino polietoxilado o una mezcla de cardiolipina, fosfatidilcolina y colesterol, con los cuales pueden encerrarse sustancias activas en micelas hidrófilas hacia el exterior mediante agente solubilizador. El documento EP 2253 337 A1 muestra cápsulas de sustancia activa en revestimientos de polímero de balones de catéter. El documento WO 2010/136604 A1 muestra micelas de sustancia activa y, como alternativa, partículas de sustancia activa suspendidas mediante agentes solubilizadores de tensioactivos, que se introducen en revestimientos de polímero. Los documentos WO 00/32267 A2 y US 2002/0123505 A1 muestran revestimientos de polímero como vehículos de sustancia activa.
Para el manejo de sustancias activas lipófilas en la integración en la superficie de un balón de un catéter de balón, el documento Wo 2004/028610 A2 enseña una sustancia de matriz de bajo peso molecular a partir de azúcares con un peso molecular inferior a 5000 Da, y el documento WO 2000/121840 A2 muestra un revestimiento de goma laca con paclitaxel. El documento EP 1669092 A1 muestra magnetita coloidal revestida de dextrano cultivado como vehículo para una sustancia activa antihiperplástica.
Divulgación de la invención
La invención se basa en la tarea de posibilitar revestimientos de sustancia activa modificados con sustancias activas lipófilas de los balones de catéteres de balón, en particular con una liberación de sustancia activa retardada o a largo plazo tras hincharse y presionarse un balón contra el tejido de vaso que rodea el balón, en particular con esfuerzo reducido para la reproducibilidad, aseguramiento de la calidad y/o producción. De manera preferente ha de posibilitarse la liberación de la sustancia activa de tal manera que tras 48 horas tras la dilatación del balón queden aún concentraciones de sustancia activa en el tejido del vaso, el cual ha rodeado el balón durante la dilatación, las cuales se corresponden aún con concentraciones de la sustancia activa de 1/2 a 1/10, de manera preferente de 1/3 a 1/5, de las presentes dos horas tras la dilatación del balón en el tejido de vaso, el cual ha rodeado el balón durante la dilatación. De manera más preferente aún ha de posibilitarse la liberación de sustancia activa a largo plazo de tal manera que varios días tras la dilatación del balón aún queden concentraciones de sustancia activa significativas en aquel tejido de vaso, el cual ha rodeado el balón durante la dilatación. La invención ha de indicar también un balón correspondientemente mejorado para un catéter de balón, así como un catéter de balón con un balón correspondientemente mejorado, mediante el cual pueda influirse de manera positiva en la liberación de la sustancia activa en lo que se refiere a la liberación retardada o a largo plazo que se ha mencionado arriba. En un aspecto adicional ha de posibilitarse la liberación de la sustancia activa de tal manera que semanas tras la dilatación aún queden en el tejido de vaso concentraciones de sustancia activa.
En un aspecto de la invención el revestimiento de sustancia activa modificado permite una farmacocinética ventajosa, según la cual en el tejido, el cual ha rodeado un balón en su expansión, se presentan a largo plazo concentraciones de sustancia activa aumentadas y eficaces.
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La tarea que se ha mencionado arriba se soluciona mediante un revestimiento libre de agente solubilizador para un balón de un catéter de balón, el cual comprende al menos una sustancia activa lipófila y un agente para la modificación de la liberación de sustancia activa a un vaso que rodea el balón, siendo el agente para la modificación de la liberación de sustancia activa un polisacárido (hidrato de carbono polimérico) con una masa molecular media de 10.000 Da a 100.000.000 Da, en particular 20.000 Da a 500.000 Da según la reivindicación 1. El polisacárido es preferentemente un polisacárido ramificado. Un revestimiento libre de agente solubilizador es en este caso un revestimiento, el cual está producido sin la adición de agentes solubilizadores. Se usa como polisacárido dextrano natural. Los dextranos naturales se producen industrialmente en general de manera enzimática mediante bacterias o mediante levaduras de sacarosa y tienen una masa molecular media de entre 10.000 y 50.000.000 Da. En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, en la cual se usa dextrano como polisacárido, el dextrano tiene una masa molecular de entre 20.000 y 80.000 Da. De manera particularmente preferente se usa en este caso dextrano 40, un dextrano con una masa molecular media de aproximadamente 40.000 Da. Se presupone que tras una dilatación de vaso mediante un balón con un revestimiento según la invención, en particular con un revestimiento con contenido de dextrano según la invención, incluso tras la retirada del balón queda adherida en la pared del vaso una matriz de polisacárido o de dextrano con la sustancia activa y se produce una liberación de la sustancia activa de esta matriz al tejido del vaso, produciéndose la liberación a través de esta matriz de forma retardada o a largo plazo. En este caso, el uso de dextrano con una masa molecular media de 20.000 Da a 80.000 Da, de manera preferente 40.000 Da a 80.000 Da y de manera particularmente preferente de dextrano 40, posibilita en particular una liberación de sustancia activa a largo plazo. De esta manera ha podido comprobarse en pruebas con animales en el cerdo, que con la invención puede lograrse una liberación de sustancia activa a largo plazo, de tal manera que 48 horas tras la dilatación del balón en el tejido de vaso, el cual ha rodeado el balón durante la dilatación, aún quedan concentraciones se sustancia activa, las cuales se corresponden con 1/2 a 1/10, en particular 1/3 a 1/5 de la concentración de sustancia activa, que había dos horas tras la dilatación del balón.
Un revestimiento según la invención puede producirse mediante humectación al menos parcial de la superficie de un balón revestido de una sustancia activa lipófila, de un catéter de balón, con una solución. Esta solución consiste en al menos un polisacárido y en al menos un agente disolvente. Si se retira entonces el agente disolvente del balón humectado, entonces queda sobre el balón un revestimiento según la invención.
En un revestimiento según la invención para un balón de un catéter de balón con una capa de una sustancia activa lipófila y al menos un agente para la modificación de la liberación de sustancia activa a un vaso que rodea el balón, siendo el agente para la modificación de la liberación de sustancia activa un polisacárido con una masa molecular media de 10.000 Da a 100.000.000 Da, el agente para la modificación de la liberación de sustancia activa se encuentra en forma de una capa, la cual está prevista directa o indirectamente sobre el lado alejado del balón, de la capa de sustancia activa, lo cual soluciona de igual manera la tarea mencionada. Este revestimiento puede presentar todos los aspectos mencionados del revestimiento libre de agente solubilizador.
En un balón según la invención, de un catéter de balón, la sustancia lipófila puede estar dispuesta de manera ventajosa directamente sobre la superficie del balón y el polisacárido cubrir la sustancia activa y el balón. El balón puede producirse de esta manera mediante el uso de balones estándar convencionales con revestimiento de sustancia activa de manera sencilla en particular debido a
- que la superficie revestida de sustancia activa del balón se humecta al menos parcialmente, de manera preferente por completo, con una solución que contiene al menos un polisacárido de los mencionados más arriba y al menos un agente disolvente, y
- que el agente disolvente se separa del polisacárido.
Para la aplicación de la sustancia activa, la superficie del balón, en particular una superficie de polímero, puede humectarse al menos parcialmente con una primera solución de una sustancia activa, en particular de paclitaxel, en un agente disolvente orgánico, por ejemplo, una solución de cloruro de metileno de paclitaxel convencional. A continuación puede humectarse al menos la parte humectada con la primera solución de una sustancia activa, de la superficie del balón según la invención con una segunda solución con el polisacárido mencionado anteriormente, es decir, solución de dextrano, en cuyo caso sirve como agente disolvente una mezcla de alcohol y agua. Esta solución tiene de manera preferente un contenido del polisacárido de 1 - 15 % en peso, de manera más preferente de 2 a 10 % en peso, de manera más preferente aún de 3 - 8 % en peso, en particular de 5 % en peso, siendo un polisacárido preferente el dextrano 40. La mezcla de alcohol y agua presenta de manera preferente un contenido de alcohol de 25 - 50 % en peso, de manera más preferente de 30 a 45 % en peso, de manera más preferente de 35 - 42 % en peso, en particular de 39 % en peso, estando formado el contenido de alcohol preferentemente por etanol. La superficie humectada con la primera solución de una sustancia activa, del balón, se seca de manera preferente rápidamente, por ejemplo, en 2 a 7 minutos. Mediante la humectación de la superficie del balón con la primera solución de una sustancia activa lipófila y el secado, se produce sobre la superficie una capa de sustancia activa transparente, tipo laca. Esta humectación ha resultado ventajosa como base para una carga de sustancia activa homogénea y reproducible, y sirve de manera ventajosa para la aplicación de la totalidad de la carga de sustancia activa.
Mediante la humectación con la segunda solución, preferentemente una solución de dextrano y alcohol acuosa, la totalidad del revestimiento se vuelve más quebradiza y ópticamente menos transparente, es decir, más lechosa. La
superficie producida de esta manera tiene una consistencia tipo tiza. Se supone que en la configuración de revestimiento según la invención en la segunda solución el alcohol posibilita la fragilización de la sustancia activa y pueden sedimentarse en particular moléculas de dextrano entre las moléculas de la sustancia activa, en particular paclitaxel, para lograr una distribución fina homogénea de la sustancia activa en el revestimiento de sustancia activa 5 y polisacárido y debido a ello una liberación de sustancia activa particularmente larga al tejido circundante en el cuerpo. La liberación a largo plazo da lugar de manera preferente durante 1 - 3 semanas, en particular 1 - 2 semanas tras la dilatación de un balón de un catéter de balón con un revestimiento de sustancia activa según la invención, a una liberación de dosis eficaces de la sustancia activa al tejido, el cual rodeó el balón durante la dilatación. Básicamente pueden revestirse tanto la totalidad de la superficie de balón, como también solo una parte 10 de la superficie de balón, por ejemplo, la zona de la superficie que entra en contacto con el tejido al expandirse, con el procedimiento según la invención. La invención se refiere también a un catéter de balón con un balón según la invención. Los balones, los cuales pueden proveerse de un revestimiento según la invención o pueden someterse a un procedimiento según la invención, se muestran por ejemplo en las publicaciones WO 2008/061642 A2, WO 2009/124570 A1 y WO 2010/009904 A2. Un agente para la modificación de la liberación de una sustancia activa 15 lipófila aplicada sobre una superficie de un balón de un catéter de balón puede configurarse debido a
- que la superficie de un balón de un catéter de balón se humecta al menos parcialmente con una solución que contiene al menos un polisacárido mencionado anteriormente y al menos un agente disolvente, y
- que el agente disolvente se separa del polisacárido.
El polisacárido es un dextrano natural, en particular dextrano con una masa molecular media de entre 20.000 y 20 80.000 Da, de manera ventajosa 40000 - 80000 Da. En este caso la sustancia activa puede formar sobre la
superficie del balón una estructura con cavidades, produciéndose la humectación con la solución y la separación de agente disolvente y polisacárido de tal manera que el polisacárido penetra al menos parcialmente en las cavidades. El agente disolvente puede separarse del polisacárido mediante secado.
El agente disolvente puede ser agua o una mezcla de agente disolvente acuosa. Una mezcla de agente disolvente 25 de este tipo contiene de manera preferente un componente orgánico fácilmente volátil, en particular un alcohol, en particular etanol. El secado puede acelerarse con un componente orgánico como etanol en comparación con agua pura como agente disolvente. El componente orgánico es ventajosamente un alcohol, una centona u otro compuesto orgánico, el cual presenta una presión de vapor más alta que el agua y que puede mezclarse con agua. Como ejemplos pueden mencionarse metanol, etanol, isopropanol y acetona. Un componente de agente disolvente prótico 30 polar, como preferentemente agua, es ventajoso para la solución. La solución, con la cual se humecta el balón, puede ser una solución saturada. La humectación del balón se produce de manera preferente mediante inmersión del balón al menos parcialmente hinchado, en la solución. Una separación del agente disolvente mediante secado puede producirse de manera preferente mediante volatilización al aire. No son necesarias en este caso medidas como el suministro de calor o la generación de presión negativa, para la configuración de un revestimiento 35 ventajoso. El balón puede plegarse o enrollarse tras retirarse el agente disolvente.
Como sustancia activa pueden usarse en la invención por ejemplo, tretionina y/o derivados de tretionina y/o agonistas de receptores huérfanos y/o derivados de elafina y/o corticosteroides y/u hormonas de esteroides y/o paclitaxel y/o sirolimus y/o derivados de paclitaxel y/o rapamune y/o tacrolimus y/o proteínas y/o péptidos y/o substancias de modificación de proliferación celular. Como hormonas de esteroides pueden usarse en particular 40 metilprednisolona, dexametasona o estradiol. De manera preferente se usan en general sustancias de modificación de proliferación celular como sustancia activa.
Descripción de formas de realización preferentes
Ejemplo 1:
Se produjo una solución de dextrano con un 5 % en peso de dextrano 40, siendo el agente disolvente una mezcla de 45 agua y etanol con un 39 % en peso de etanol.
Se usó un balón provisto de una capa de paclitaxel del tipo ELUTAX 16350 de la empresa Aachen Resonance GmbH, D-52074 Aquisgrán, con medidas de 3,5 mm de diámetro y 16 mm de longitud y un revestimiento de paclitaxel con una concentración de carga de 2 microgramos/mm2. El balón se sumergió en la solución de dextrano y se extrajo con una velocidad de 1 cm/segundo por su longitud de 16 mm.
50 Una vez el balón fue extraído por completo de la solución, se secó el catéter de balón al aire.
Ejemplo 2:
En una prueba con animales en el cerdo se llevó a cabo mediante anestesia en un animal correspondientemente en dos vasos comparables, por un lado una dilatación con un balón del tipo ELUTAX 16350 y por otro lado una dilatación con el balón obtenido según el ejemplo 1 anterior. El animal se mató tras dos días, tras lo cual se retiraron 55 las zonas de los vasos sometidas a las dilataciones y se enjuagaron brevemente, para determinar la concentración de paclitaxel por mg de las muestras de vaso tomadas 48 horas después de las dilataciones. 48 horas tras la correspondiente dilatación la zona de vaso dilatada con el balón del ejemplo 1 anterior mostró en comparación con
la zona de vaso dilatada con el balón del tipo ELUTAX 16350, una concentración de paclitaxel más de 100 veces superior en el tejido.
Este resultado muestra el efecto de la capa de dextrano para la liberación a largo plazo o retardada por 5 de la sustancia activa paclitaxel.
Claims (10)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Balón para un catéter de balón con un revestimiento, el cual comprende una capa de una sustancia activa lipófila y al menos un agente para la modificación de la liberación de sustancia activa a un vaso que rodea el balón, siendo el agente para la modificación de la liberación de sustancia activa un polisacárido con una masa molecular media de
- 10.000 Da a 100.000.000 Da, caracterizado porque la sustancia activa está dispuesta sobre la superficie del balón y el polisacárido está presente en forma de una capa, la cual está aplicada sobre el lado, alejado del balón, de la capa de la sustancia activa y cubre la sustancia activa, siendo el polisacárido un dextrano natural.
- 2. Balón según la reivindicación 1, caracterizado porque el dextrano tiene una masa molecular media de entre
- 20.000 y 80.000 Da.
- 3. Catéter de balón, comprendiendo un balón según las reivindicaciones 1 o 2.
- 4. Procedimiento para el revestimiento de un balón, revestido sobre una superficie de una sustancia activa lipófila, de un catéter de balón, para la fabricación de un balón según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque- la superficie revestida de sustancia activa del balón se humecta al menos parcialmente con una solución que contiene al menos un polisacárido con una masa molecular media de 10.000 Da a 100.000.000 Da y al menos un agente disolvente, y- el agente disolvente se separa del polisacárido, siendo el polisacárido un dextrano natural.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia activa sobre la superficie del balón forma una estructura con cavidades, produciéndose la separación de agente disolvente y el polisacárido de tal manera que el polisacárido penetra al menos parcialmente en las cavidades.
- 6. Procedimiento según las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque el dextrano tiene una masa molecular media de entre 20.000 y 80.000 Da.
- 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el agente disolvente se separa del polisacárido mediante secado.
- 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque el agente disolvente es una mezcla acuosa de agente disolvente.
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