JP5604658B2

JP5604658B2 - 球形フェライトナノ粒子の製造方法

Info

Publication number: JP5604658B2
Application number: JP2009160609A
Authority: JP
Inventors: 俊行田中; 正紀阿部; 貴中川; 大多田
Original assignee: Tamagawa Seiki Co Ltd
Current assignee: Tamagawa Seiki Co Ltd
Priority date: 2009-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2014-10-08
Anticipated expiration: 2029-07-07
Also published as: JP2011016673A

Description

本発明は、球形フェライトナノ粒子の製造方法に関し、特に、ナノメータサイズで、球形を有し、平均粒径を揃えることができるようにするための新規な改良に関する。

従来、バイオ技術や医療技術に用いるフェライトナノ粒子としては、形状が球形で、かつ、平均粒径が揃ったものが求められており、用途に応じて数十から数百ｎｍの粒径に制御することが必要である。
従来方法の一例として、本出願人による球状フェライトナノ粒子及びその製造方法が開示された特許文献１を挙げることができる。

すなわち、特許文献１に記載されているように、図３〜５は、従来の一実施形態における球形フェライトナノ粒子の製造工程を示した流れ図である。図３において、まず、工程１０２にて、十分に酸素を除去した純水に二糖類を溶かす。ここで純水からの酸素の除去には、Ｎ_２ガスを用いたバブリングを用いることができる。次にこの工程１０４にて、合成するフェライトナノ粒子の原料物質として、この水溶液に例えば塩化第一鉄などを加え、２価の鉄イオンを含有させる。その後、工程１０６にて、この液に微細な種粒子を加える。種粒子としては、例えば共沈法で合成した８ｎｍ前後と、合成するフェライトナノ粒子よりも十分に小さい平均粒径を有する微細なマグネタイトなどの粒子を用いることができる。次に工程１０８にて、この液のｐＨを例えば７程度に高めるために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリを加える。これらの工程１０２から１１０までは、室温にて攪拌下で行うことが好ましい。この液のｐＨは、例えば９程度まで高めてもよい。

この後、工程１１０にて、この液に硝酸ナトリウムなどの酸化剤を加える。次に工程１１２にて、この液を容器に入れ、粒子成長を行う。温度が低くなると、フェライトナノ粒子の成長速度が遅くなるので、粒子成長温度は４℃以上であることが好ましく、室温以上であることがより好ましく、５０℃以上であることがさらに好ましい。また、約１８０℃を超える温度では二糖類が分解することから、粒子成長温度は１８０℃以下であることが好ましく、１５０℃以下であることがさらに好ましい。加熱にはオートクレーブを用いることができる。なお、粒子成長温度を１００℃以下にすれば、高い水蒸気圧を生じないので合成装置が簡便化できる。この粒子成長処理の後、工程１１４にて、洗浄と磁気分離を行って、フェライトナノ粒子１１６を得る。

なお、図４に示したように、図３における種粒子を加える工程１０６を、水酸化ナトリウムを加える工程１１０の後にすることもできる。なお、図４では、図３と共通の符号を用いてする。

さらに、図５に示した工程を用いることもできる。図５において、工程３０２で純水中に糖を溶かし、工程３０４でアルカリを加え、さらに工程３０６で酸化剤を加えて得た二糖類とアルカリと酸化剤を含有した水溶液を、工程３０８で窒素ガスなどの不活性ガスでバブリングすることで脱酸素させる。その後工程３１０で加熱し、工程３１２で微粒子の種粒子を添加し、また工程３１４で２価鉄イオンを添加することにより、工程３１６で粒子成長を行って、フェライトナノ粒子を球状に成長させることができる。このとき、窒素ガスを送入し続けることで酸素の混入を防ぎ、密閉容器に溶液を移すことなくフェライトナノ粒子を球状に成長させることができる。こうして粒成長した球形フェライトナノ粒子を、工程３１８で磁気分離と洗浄を行って球形フェライトナノ粒子３２０を得る。このようにして、オートクレーブなどの密閉容器に溶液を移すことなく、フェライトナノ粒子を球状に成長させることができることは、フェライトナノ粒子の製造工程として大きな利点である。本発明に係るフェライトナノ粒子の製造方法に基づき、小規模にフェライトナノ粒子を製作する場合には、例えば三角フラスコに上記水溶液を入れ、フラスコの栓に脱酸素のための不活性ガスを注入する管と、酸化剤の溶液を添加する管と、ガス抜きの孔とを設け、この三角フラスコをホットプレートで加熱するという簡便な方法を用いることができる。特許文献１に係るフェライトナノ粒子の製造方法は、フェライトナノ粒子を製作する規模が大きくなっても、こうした基本的に簡便な製造方法が応用できるという大きな利点を有している。

特許文献１に係る表面修飾球形フェライトナノ粒子は、球形のフェライトナノ粒子を、界面活性剤、ヒドロキシル酸、糖アルコールなどの分子が溶解した水溶液に入れて攪拌した後、洗浄と磁気回収とを行うことによって得ることができる。その際に用いる界面活性剤には、脂肪酸、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルリン酸などが挙げられる。また、ヒドロキシル酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。さらに糖アルコールには、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられる。フェライトナノ粒子に表面修飾することで、水中での分散性が向上するため、表面修飾フェライトナノ粒子を水中に分散させると、沈澱が起こりにくいフェライトナノ粒子分散液が得られる。
従って、前述のように、酸化沈澱法でフェライトナノ粒子を合成する反応溶液に二糖類と粒径が数ｎｍのフェライトの種粒子を添加する方法があり、この二糖類がフェライト成長を抑制するので球形になり、かつ、種粒子上に結晶成長するので粒径が揃った粒子を合成することができる。また、種粒子の量を変化させることで、５０〜１５０ｎｍの平均粒径の球形フェライトナノ粒子を得ることができる。

国際公開ＷＯ２００８／０８１９１７

従来の球形フェライトナノ粒子の製造方法は、以上のように構成されていたため、次のような課題が存在していた。
すなわち、従来の方法では種粒子の水中での分散性を考慮しておらず、凝集したまま添加して成長させているために、凝集の状態によって成長した球形フェライトナノ粒子の粒径が変化して、種粒子の量から正確に球形フェライトナノ粒子の粒径を制御させることが難しかった。また、種粒子の量を増やすと凝集しているためフェライトナノ粒子を球形にすることが難しかった。
そこで、本発明は、分散剤を用いて種粒子の水中分散性を向上させ、この分散性を向上させた種粒子を反応溶液に添加することによって、種粒子の量に応じて粒径を１５〜３００ｎｍの範囲で正確に制御した球形を有し平均粒径がよく揃ったフェライトナノ粒子を合成することを目的とするものである。

本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法は、平均粒径１０ｎｍ以下のフェライトの種粒子を分散剤によって分散させる工程と、前記分散剤で分散させた種粒子と二糖類とアルカリと酸化剤と二価鉄塩を含有した水溶液中で粒子を成長させる工程と、により添加した種粒子の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの球形フェライトナノ粒子を製造する方法において、前記分散剤は、四級アンモニウム水酸化物よりなり、前記四級アンモニウム水酸化物は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化ジメチルジエチルアンモニウム、水酸化トリエチルメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムの何れか１個からなる方法である。

本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法は、以上のように構成されているため、次のような効果を得ることができる。
すなわち、平均粒径１０ｎｍ以下のフェライトの種粒子を分散剤によって分散させる工程と、前記分散剤で分散させた種粒子と二糖類とアルカリと酸化剤と二価鉄塩を含有した水溶液中で粒子を成長させる工程と、により添加した種粒子の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの球形フェライトナノ粒子を製造する場合、前記分散剤は、四級アンモニウム水酸化物よりなり、前記四級アンモニウム水酸化物は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化ジメチルジエチルアンモニウム、水酸化トリエチルメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムの何れか１個からなり、前記球形フェライトナノ粒子は添加した前記種粒子の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの範囲に制御されることによって、製造されるフェライトナノ粒子は、粒子形状が球形であり、粒子の大きさがよく揃っているので、粒子同士が解離し易く、水溶液中での分散性が良好であって、微細流路中もスムーズに通過する。また、種粒子の量に応じて球形フェライトナノ粒子の粒径を広範囲に制御できることから、目的の用途に応じて適切な平均粒径のフェライトナノ粒子を製造できる。このため、バイオ技術や医療技術に利用する担体としてのほか、周知のＭＥＭＳ技術に利用するなど広範囲な用途に利用できる。また、揃った平均粒径の球形フェライトナノ粒子を得ることができる。

本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法を示すフロー図である。本発明の実施例における球形フェライトナノ粒子のａ，ｂ，ｃの透過型電子顕微鏡写真である。従来の球形フェライトナノ粒子の製造方法を示すフロー図である。他の従来方法を示すフロー図である。他の従来方法を示すフロー図である。

本発明は、ナノメータサイズで、球形を有し、平均粒径を揃えることができるようにした球形フェライトナノ粒子の製造方法を提供することを目的とする。

以下、図面と共に本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法の好適な実施の形態について説明する。
図１に本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法の手順の流れを示す。予め１５ｎｍ以下のフェライトの種粒子４００を合成し、これを分散剤４０１で第１工程４０２として分散させ、種粒子分散液４０３を作製する。次に、第２工程４０４として、純水中に二糖類４０５とアルカリ４０６と酸化剤４０７を加える。この水溶液を第３工程４０８として不活性ガスでバブリングして脱酸素させた後、第４工程４０９として７０〜９０℃に加熱する。その後、第５工程４１０として、前記の種粒子分散液４０３を添加し、さらに第６工程４１２として、二価鉄塩４１１の水溶液を加え、第７工程４１３として、数時間粒子成長を行う。粒子を成長させた後、第８工程４１４として、成長した粒子を磁石で分離して純水で洗浄することによって、平均粒径が揃った球形フェライトナノ粒子４１５が得られる。ここで、添加する種粒子の量を変化させることで球形フェライトナノ粒子の平均粒径を制御することができる。

（実施例１）
まず、一般的なフェライトナノ粒子の作成法である共沈法によって、平均粒径８．８ｎｍ（幾何標準偏差１．３７）のフェライトの種粒子を作製した。これを、オキソ酸の分散剤である硝酸に分散させて種粒子分散液を作製した。この分散液中の種粒子の水中粒径は２３ｎｍと良く分散していた。次に、純水１００ｍｌに二糖類であるサッカロースを５０ｍｍｏｌ、アルカリである水酸化ナトリウムを１０ｍｍｏｌ、酸化剤である硝酸ナトリウムを２０ｍｍｏｌ入れ、攪拌しながら不活性ガスである窒素でバブリングして脱酸素した後、７０℃に加熱した。その後、前記の種粒子分散液を入れ、塩化鉄(II)を７．５ｍｍｏｌ入れた。攪拌しながら３時間反応を行った後、磁石で回収して純水で洗浄し、球形フェライトナノ粒子を得た。ここで、添加した種粒子の量を鉄イオン換算で１．１５〜１１５０μmol Feに変化させた。

前述の実施例１で得られた球形フェライトナノ粒子４１５の電子顕微鏡写真を図２のａ，ｂ，ｃに示した。全ての粒子は球形であり、また、平均粒径は揃っていた。また、電子顕微鏡写真から測定した粒径と粒径の幾何標準偏差を表１に示した。種粒子４００の量を１．１５μmol Feから１１５０μmol Feまで多くするに従い、２０９ｎｍから１９ｎｍまで小さくなった。また、５０ｎｍ以上の粒子では幾何標準偏差が１．１４以下となり成長した球形フェライトナノ粒子４１５の平均粒径がより揃っていることが分かった。このことから、硝酸で分散性を高めた種粒子を使い、その量を変化させることで広範囲に球形フェライトナノ粒子４１５の平均粒径を制御できることが明らかとなった。

（実施例２）
分散剤４０１を四級アンモニウム水酸化物である水酸化テトラメチルアンモニウムに変えて実施例１と同様に球形フェライトナノ粒子４１５を合成した。なお、分散液中の種粒子の水中粒径は２３ｎｍと良く分散していた。
得られたフェライトナノ粒子は球形であり、また、平均粒径は揃っていた。また、電子顕微鏡写真から測定した粒径と粒径の幾何標準偏差を表２に示した。種粒子の量を１．１３μmol Feから１１３０μmol Feまで多くするに従い、２０９ｎｍから２２ｎｍまで小さくなった。このことから、硝酸で分散性を高めた種粒子を使い、その量を変化させることで広範囲に球形フェライトナノ粒子４１５の平均粒径を制御できることが明らかとなった。

次に、各実施例１及び２に対する比較例について述べる。
（比較例）
分散剤４０１をアンモニア水溶液に変えて実施例１と同様に球形フェライトナノ粒子４１５を合成した。なお、分散液中の種粒子の水中粒径は１０６ｎｍと凝集していた。その結果、添加した種粒子の量を８７．５μmol Feとした場合には、粒径１４６ｎｍ（幾何標準偏差１．０８）の粒径が揃った球形フェライトナノ粒子４１５が得られた。一方で、添加した種粒子の量を４３７μmol Feと５倍に増やすとばらつきが大きく球形ではない粒子となり、種粒子の量による粒径の制御は困難であった。

前述の本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法をまとめると、次の通りである。
すなわち、平均粒径１０ｎｍ以下のフェライトの種粒子４００を分散剤４０１によって分散させる工程と、分散剤４０１で分散させた種粒子４００と二糖類４０５とアルカリ４０６と酸化剤４０７と二価鉄塩４１１を含有した水溶液中で粒子を成長させる工程を備えた製造方法によって添加した種粒子の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの球形フェライトナノ粒子を製造することができる。
前記二糖類４０５とは、２つの単糖類が結合した化合物であって、一般的な二糖類として、スクロース、セロビオース、トレハロース、マルトース、ラクトースなどを用いることができる。
前記二価鉄塩４１１は、塩化鉄(II)や硫酸鉄(II)など、二価鉄イオンを有する塩である。
前記の分散剤４０１がオキソ酸である製造方法でも良い。オキソ酸には、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、クロム酸、過マンガン酸などが挙げられる。

前記の分散剤４０１が四級アンモニウム水酸化物である製造方法でも良く、四級アンモニウム水酸化物としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化ジメチルジエチルアンモニウム、水酸化トリエチルメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムなどが適用できる。
また、オキソ酸イオンや四級アンモニウムイオンはイオン半径が大きいことからイオン強度が強いため、種粒子の表面電荷を高めて分散性を向上できる。また、粒子表面に吸着しないため、種粒子を溶解させることが無い。一方で、一般的な分散剤には、オレイン酸を代表とする界面活性剤、クエン酸を代表とするヒドロキシル酸などが挙げられる。これらの分散剤は粒子表面に吸着して立体障害や官能基のイオン化による反発力によって粒子の分散性を向上させる。しかし、粒子表面に吸着するので粒子の成長を阻害する要因になり、また、表面の金属イオンを伴って脱離することで粒子を溶解させるので好ましくない。

さらに、分散剤４０１で分散させた種粒子４００の水中粒径は３０ｎｍ以下であることが望ましく、２５ｎｍ以下がより望ましい。種粒子４００の凝集状態が制御できていないと、凝集した種粒子４００の上に球形フェライトナノ粒子４１５が成長するため、成長した粒子の粒径を制御することが難しい。一方で、種粒子４００が良く分散されることで凝集状態が制御でき、成長した球形フェライトナノ粒子４１５の粒径を制御できる。
この方法で製造したフェライトナノ粒子４１５は、形状が球形であり、平均粒径が揃った粒子となる。
また、この球形フェライトナノ粒子４１５は、添加した種粒子４００の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの範囲に正確に制御できると共に、粒径の幾何標準偏差が１以上１．２０以下が好適であることが確認できた。

本発明による球形フェライトナノ粒子の製造方法は、得られるフェライトナノ粒子の形状が球形であり、粒子の大きさがよく揃っていると共に、その粒径も正確に制御できるため、バイオ・医用への応用はじめ、各種の用途に適した性質が得られるようになった。例えば生体分子や高分子の表面修飾を均質に行うことができ、また、粒子間の面接着や辺接着がなく、粒子同士が解離し易いので、水溶液中での分散性が良好であることが分かった。また微細流路中をスムーズに通過できるため、ＭＥＭＳ、体内注入、磁性流体などの用途に利用できる。

４００種粒子
４０１分散剤
４０２第１工程
４０３種粒子分散液
４０４第２工程
４０５二糖類
４０６アルカリ
４０７酸化剤
４０８第３工程
４０９第４工程
４１０第５工程
４１１二価鉄塩
４１２第６工程
４１３第７工程
４１４第８工程
４１５球形フェライトナノ粒子

Claims

平均粒径１０ｎｍ以下のフェライトの種粒子(400)を分散剤(401)によって分散させる工程と、前記分散剤(401)で分散させた種粒子(400)と二糖類(407)とアルカリ(406)と酸化剤(407)と二価鉄塩(411)を含有した水溶液中で粒子を成長させる工程と、により添加した種粒子(400)の量に応じて平均粒径が１５〜３００ｎｍの球形フェライトナノ粒子(415)を製造する球形フェライトナノ粒子の製造方法において、前記分散剤(401)は、四級アンモニウム水酸化物よりなり、前記四級アンモニウム水酸化物は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化ジメチルジエチルアンモニウム、水酸化トリエチルメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムの何れか１個からなることを特徴とする球形フェライトナノ粒子の製造方法。