JP5579385B2 - 播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤 - Google Patents
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Description
仮に、AT製剤を投与するとすれば、投与するAT製剤は貴重な人血液を原料として製剤化されるものであり、また、人血液を原料とすることによる感染症伝播のリスクを完全には排除することができない(アンスロンビンP及びノイアート添付文書:「使用上の注意」)ため懸念点があるものであり、さらには血液製剤としてのATは高価であるとの問題点もあったが、本発明はこれらの問題点を払拭する好ましい薬剤又はDIC治療及び/又は改善剤を提供することができる。
〔1〕トロンボモジュリンを有効成分とする薬剤であって、該薬剤が、血漿中のアンチトロンビン活性値が50%未満である播種性血管内血液凝固症候群患者に投与されるための播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔2〕該トロンボモジュリンが可溶性トロンボモジュリンである前記〔1〕に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔3〕該トロンボモジュリンが、配列番号1、3、5、7、9又は配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔3−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号1又は配列番号3に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔3−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号5又は配列番号7に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔3−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号9又は配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位の配列を有するペプチド、又は上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位の配列を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド、上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物のいずれかである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかにに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号1における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号3における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号1における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔4−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号3における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−2〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位の配列を有するペプチド、又は上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位の配列を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド、上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物のいずれかである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号5における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号7における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかにに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号5における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔5−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号7における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−3〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位の配列を有するペプチド、又は前記ペプチドのアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位の配列を有するペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、前記ペプチドのアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−10〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド、又はそれらの混合物である前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔6−11〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドである前記〔1〕、〔2〕、又は〔3−4〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔9〕播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤が静脈内投与剤である前記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔10〕一日あたり0.02〜0.08mg/kg投与量を4時間以内で持続点滴静注することを特徴とする前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔12〕播種性血管内血液凝固症候群が造血器悪性腫瘍由来又は感染症由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔12−1〕播種性血管内血液凝固症候群が造血器悪性腫瘍由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔12−2〕播種性血管内血液凝固症候群が感染症由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔12−4〕トロンボモジュリンが、前記〔1〕〜〔6−11〕のいずれかに記載のペプチドである、前記〔12−3〕に記載の薬剤;
〔12−5〕前記〔12−3〕に記載の薬剤であって、前記〔1〕〜〔12−2〕のいずれかに記載の特徴を有する該薬剤;
〔13〕トロンボモジュリンを投与すべき播種性血管内血液凝固症候群患者を選択する方法であって、播種性血管内血液凝固症候群患者の血漿中のアンチトロンビン活性値を測定しそのアンチトロンビン活性値が50%未満である播種性血管内血液凝固症候群患者を選択し、トロンボモジュリンを投与すべき播種性血管内血液凝固症候群患者であると判断することを含む、該選択方法;
〔13−2〕トロンボモジュリンが、前記〔1〕〜〔6−11〕のいずれかに記載のペプチドである、前記〔13〕に記載のトロンボモジュリンを投与すべき播種性血管内血液凝固症候群患者を選択する方法;
〔13−3〕トロンボモジュリンを有効成分とする薬剤であって、該薬剤が、血漿中のアンチトロンビン活性値を測定した後に播種性血管内血液凝固症候群患者に投与されるための播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔13−4〕トロンボモジュリンを有効成分とする薬剤であって、該薬剤が、血漿中のアンチトロンビン活性値を測定し、そのアンチトロンビン活性値が50%未満である場合に播種性血管内血液凝固症候群患者に投与されるための播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤;
〔15〕該トロンボモジュリンが可溶性トロンボモジュリンである前記〔14〕に記載の方法;
〔16〕該トロンボモジュリンが、配列番号1、3、5、7、9又は配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔14〕又は〔15〕に記載の方法;
〔16−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号1又は配列番号3に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔14〕又は〔15〕に記載の方法;
〔16−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号5又は配列番号7に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔14〕又は〔15〕に記載の方法;
〔16−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号9又は配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔14〕又は〔15〕に記載の方法;
〔17−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位の配列を有するペプチド、又は上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位の配列を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド、上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物のいずれかである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号1もしくは配列番号3のそれぞれにおける第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号1における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号3における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号1における第19〜132もしくは第17〜132位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔17−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号3における第19〜132位もしくは第17〜132位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−2〕のいずれかに記載の方法;
〔18−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位の配列を有するペプチド、又は上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位の配列を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド、上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物のいずれかである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号5もしくは配列番号7のそれぞれにおける第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号5における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号7における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号5における第19〜480もしくは第17〜480位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔18−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号5における第19〜480位もしくは第17〜480位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−3〕のいずれかに記載の方法;
〔19−2〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位の配列を有するペプチド、又は上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位の配列を有するペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、上記配列の相同変異配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチド、又はそれらの混合物のいずれかである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−5〕該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−6〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を有するペプチド、又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−8〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−9〕該トロンボモジュリンが、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−10〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド又はそれらの混合物である前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔19−11〕該トロンボモジュリンが、配列番号11における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドである前記〔14〕、〔15〕、又は〔16−4〕のいずれかに記載の方法;
〔22〕トロンボモジュリンを静脈内投与する前記〔14〕〜〔21〕のいずれかに記載の方法;
〔23〕トロンボモジュリンを一日あたり0.02〜0.08mg/kg投与量を4時間以内で持続点滴静注する前記〔14〕〜〔22〕のいずれかに記載の方法;
〔25〕播種性血管内血液凝固症候群が造血器悪性腫瘍由来又は感染症由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔14〕〜〔24〕のいずれかに記載の方法;
〔25−1〕播種性血管内血液凝固症候群が造血器悪性腫瘍由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔14〕〜〔24〕のいずれかに記載の方法;
〔25−2〕播種性血管内血液凝固症候群が感染症由来播種性血管内血液凝固症候群である前記〔14〕〜〔24〕のいずれかに記載の方法。
〔26〕播種性血管内血液凝固症候群を患うヒト患者の死亡の可能性を減少させる方法であって、血漿中アンチトロンビン活性値が50%未満である播種性血管内血液凝固症候群患者にトロンボモジュリンを投与することを含む該方法;
〔26−2〕トロンボモジュリンが、前記〔1〕〜〔6−11〕のいずれかに記載のペプチドである、前記〔26〕に記載の方法;
〔26−3〕前記〔26〕に記載の投与方法であって、前記〔1〕〜〔25−2〕のいずれかに記載の特徴を有する該投与方法。
〔27〕血漿中のアンチトロンビン活性値を測定した後にトロンボモジュリンを播種性血管内血液凝固症候群患者に投与することを含む、播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善方法;
〔27−2〕血漿中のアンチトロンビン活性値を測定し、そのアンチトロンビン活性値が50%未満である場合にトロンボモジュリンを播種性血管内血液凝固症候群患者に投与することを含む、播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善方法;
本発明により、トロンボモジュリンを有効成分とする薬剤であって、該薬剤が、血漿中のアンチトロンビン活性値が50%未満である播種性血管内血液凝固症候群患者に投与される播種性血管内血液凝固症候群(DIC)の治療及び/又は改善剤が提供される。
即ち、本発明の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤は、血漿中のアンチトロンビン活性値が50%未満である播種性血管内血液凝固症候群患者における播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤である。
また同様に、播種性血管内血液凝固症候群を患うヒト患者の死亡の可能性を減少させるための薬剤が提供される。
DICは、様々な疾患での組織障害によって血管凝固促進物質が大量に流出して凝固系の働きが極度に亢進し、小さな血栓が全身の血管に発生(微小血栓形成)して、小さな血管を詰まらせると共に、それにより出血の制御に必要な血小板や凝固因子が消費されて不足する結果、止血異常を起こす疾患あるいは症候群である。具体的には血管内フィブリン形成により、消費性凝固線溶障害による出血症状や微小血栓形成による臓器不全症状が認められる。DICは、播種性血管内凝固症候群又は汎発性血管内凝固症候群と呼ばれることもある。
敗血症(septicemia)としては、血液中の微生物又は他の毒素の存在が確認される状態が例示される。
全身性炎症反応症候群(SIRS)としては、上記の通りDIC準備段階にある状態が例示される。
敗血症性ショックとしては、低血圧(血圧90mmHg以下又は通常の血圧より40mmHg以下)で、補液による蘇生法にも反応せず、臓器不全を伴うものが例示される。
難治性敗血症性ショックとしては、敗血症性ショックが1時間以上持続し、補液昇圧剤に反応しないものが例示される。
多臓器機能障害(MODS)としては、1臓器以上の機能不全があり、恒常性を保つため医学的介入を要するものが例示される。
正常血漿としてはNIBSCの国際標準品を用いることが好ましい。また、NIBSCの国際標準品を用いてAT活性が校正された市販の標準血漿を用いることが好ましい別の態様もある。正常血漿のより好ましい態様としては、正常血漿剤「第一」(第一化学薬品)が挙げられる。例えば、血漿中のAT活性値が50%であるという場合、上記正常血漿のAT活性に対する割合が50%であることを意味する。
配列番号11の配列は、配列番号9の配列の第473位のアミノ酸であるValがAlaに変異したものであるが、本発明におけるトロンボモジュリンとして、配列番号11の第19〜515位のアミノ酸配列を包含していることも好ましい。
このように本発明におけるトロンボモジュリンとしては、配列番号9もしくは配列番号11の第19〜515位の配列、又はそれらの相同変異配列を少なくとも有し、少なくともトロンボモジュリン活性を有するペプチド配列を包含していれば特に限定されないが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド、又は上記配列の相同変異配列からなり少なくともトロンボモジュリン活性を有するペプチドがより好ましい例として挙げられ、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドが特に好ましい。これらの混合物も好ましい例として挙げられる。また、配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドが特に好ましい別の態様もある。これらの混合物も好ましい例として挙げられる。さらにそれらの相同変異配列からなり、少なくともトロンボモジュリン活性を有するぺプチドも好ましい例として挙げられる。
上記混合物の場合、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第17位から始まるペプチドと第19位から始まるペプチドの混合割合としては、(30:70)〜(50:50)が例示され、(35:65)〜(45:55)が好ましい例として挙げられる。
また、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第515位で終わるペプチドと第516位で終わるペプチドの混合割合としては、(70:30)〜(90:10)が例示され、(75:25)〜(85:15)が好ましい例として挙げられる。
これらペプチドの混合割合は、通常の方法により求めることができる。
さらに、配列番号1、3、5、7、9、及び11のそれぞれにおける第1〜18位の配列は、全て同一の配列である。
上記方法で得られるトロンボモジュリンは、N末端及びC末端に多様性が認められるペプチドの混合物である場合がある。具体的は、配列番号9における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチドの混合物が挙げられる。
一度に所望の量を投与する方法は投与時間が短い点で好ましい。一度に投与する場合には、注射器での投与に要する時間に通常幅があるが、投与に要する時間としては、投与する液量にもよるが、通常は2分以下が好ましく、1分以下がより好ましく、30秒以下がさらに好ましい。また下限としては特に限定されないが、1秒以上が好ましく、5秒以上がより好ましく、10秒以上がさらに好ましい。投与量は上記の好ましい投与量であれば特に限定されない。
配列番号1:TME456の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号2:配列番号1のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号3:TME456Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号4:配列番号3のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号5:TMD12の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号6:配列番号5のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号7:TMD12Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号8:配列番号7のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号9:TMD123の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号10:配列番号9のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号11:TMD123Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号12:配列番号11のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号13:部位特異的変異を行う際に使用する変異用合成DNA
試験例に用いる本発明におけるトロンボモジュリンは、前記山本らの方法(特開昭64−6219号に記載の方法)に従って製造した。以下にその製造例を示す。
<トロンボモジュリンの取得>
上記の方法、すなわち、配列番号9のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号10の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて、50mM NaClを含む20mMリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに限外濾過を行って濃度が11.2mg/mLのトロンボモジュリン(以下、TMD123と略すことがある)溶液を取得した。
<添加剤溶液調製>
10Lのステンレス製容器に、塩酸アルギニン(味の素社製)480gを量り入れ、注射用水を5L加えて溶解した。1M水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHを7.3に調整した。
<薬液調製・充填 >
上記添加剤溶液全量を20Lのステンレス製容器に入れ、上記得られたTMD123溶液2398mL(可溶性トロンボモジュリンのたん白質量として26.88gに相当。ただし12%過量仕込み。)加え混合攪拌した。さらに注射用水を加えて全量を12Lとして均一に混合撹拌した。この薬液を、孔径が0.22μmのフィルター(ミリポア製MCGL10S)でろ過滅菌した。ろ過液を1mLずつバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓した。
<凍結乾燥>
凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓全打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン2mg、塩酸アルギニン40mgを含むTMD123含有製剤を得た。
<凍結乾燥条件>
予備冷却(15分かけて室温から15℃)→ 本冷却(2時間かけて15℃から−45℃)→ 保持(2時間 −45℃)→ 真空開始(18時間 −45℃)→ 昇温(20時間かけて−45℃から25℃)→ 保持(15時間25℃)→ 昇温(1時間かけて25℃から45℃)→ 保持(5時間45℃)→ 室温(2時間かけて45℃から25℃)→ 復圧窒素充填(−100mmHgまで)→ 全打栓 → キャップ巻締め
配列番号11のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号12の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TMD123Mと略すことがある)溶液を取得し、上記と同様の方法によりTMD123Mの凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号2の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TME456と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456の凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号3のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号4の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TME456Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456Mの凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号5のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号6の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TMD12と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12の凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号7のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号8の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TMD12Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12Mの凍結乾燥製剤を取得する。
以下に示す、厚生省のDIC診断基準に基づきDICと診断された造血器悪性腫瘍又は感染症により症状が誘引されたDIC患者に対し、以下に示す方法により調製した本発明のDIC治療及び/又は改善剤を投与し、投与開始後28日目の患者の生存率を調べた。
なお、本発明のDIC治療及び/又は改善剤の投与期間中は、AT製剤は併用しないこととした。
製造例1に準じて得られたTMD123の凍結乾燥製剤に生理食塩水を加え、0.5mg/mlの被検液を調製した。
本発明のDIC治療及び/又は改善剤の投与開始日投与前の対象患者の血液検体4.5mlを3.8%クエン酸ナトリウム0.5ml入り採血管に採取し、転倒混和・遠心後、血漿を回収し、冷凍保存した。続いて該血漿にヘパリンを添加してAT−ヘパリン複合体を形成させ、さらに、このAT−ヘパリン複合体に過剰量のファクターXaを添加した。該複合体形成反応後、基質液(テストチームS ATIII(CHROMOGENIX社製))を加え、反応して遊離してきたp−ニトロアニリンを410nmにて吸光度測定して比色定量することにより、残存したファクターXa活性を測定した(テストチームS ATIII添付文書)。該残存したファクターXa活性は検体中のAT活性を反映するため、別途作成した検量線を用いてAT活性値を求めた。p−ニトロアニリンの比色定量には自動分析装置BM1650(日本電子株式会社製)を用いた。また、AT活性値を求めるための正常血漿としては、正常血漿剤「第一」(第一化学薬品)を用いた。
DIC対象患者に対し、調製例にて調製した被検液を0.12ml/kg(0.06mg/kgに相当)の割合で採取して生理食塩液に加え100mlとした。該生理食塩液溶液を、1日1回、30分間かけて点滴静注を行った。これを6日間繰り返した。
上記投与方法により被検液を投与し、投与開始から28日目の転帰を調べたところ、AT活性値が50%以上70%未満の患者群の生存率は64.3%、またAT活性値が70%以上の患者群の生存率は80%であった。一方、AT活性値が50%未満の患者群の生存率は死亡例が1例のみであり、生存率は92.3%と前者2群に対して優位な生存率を示した。その結果を表1に示した。
また、中でもAT活性値が40%以下の患者(5例)においては、100%の生存率であった。
雄性Sprague−Dawleyラット(体重180〜240g)に、ウサギ抗ラットAT抗体(20mg/kg)を尾静脈内に投与することによりラット血漿中AT活性値を60%未満に低下させる。抗体投与1時間後、ペントバルビタール麻酔下、組織因子(ウサギ由来トロンボプラスチン;90 mg/kg)を1時間かけてラット尾静脈内に持続投与する。0.1〜10mg/kgの本発明における各種製造例のトロンボモジュリンを、組織因子投与直前に反対側の尾静脈内に急速投与する。組織因子投与終了後に腹部大動脈より採血し、血小板数、フィブリノゲン、又はAT活性値を測定することにより、DICの治療及び/又は改善効果を調べ本発明の効果を確認することができる。
Claims (7)
- 播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤であって、トロンボモジュリンを有効成分とし、血漿中アンチトロンビン活性値が40%以下である播種性血管内血液凝固症候群ヒト患者に対して投与されるための該治療及び/又は改善剤。
- 該トロンボモジュリンが可溶性トロンボモジュリンである請求項1に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤。
- 該トロンボモジュリンが、配列番号9又は配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドである、請求項1又は2に記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤。
- 該トロンボモジュリンが、配列番号9もしくは配列番号11のそれぞれにおける第19〜516位の配列を有するペプチド、又は前記ペプチドのアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を有しトロンボモジュリン活性を有するペプチドである請求項1〜3のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤。
- アンチトロンビンと組み合わされて投与されないことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤。
- 播種性血管内血液凝固症候群を患うヒト患者の死亡の可能性を減少させるための薬剤であって、トロンボモジュリンを有効成分とし、血漿中アンチトロンビン活性値が40%以下である播種性血管内血液凝固症候群ヒト患者に投与されるための該薬剤。
- トロンボモジュリンを有効成分とする薬剤であって、該薬剤が、血漿中のアンチトロンビン活性値を測定し、そのアンチトロンビン活性値が40%以下である播種性血管内血液凝固症候群ヒト患者に対して投与される播種性血管内血液凝固症候群の治療及び/又は改善剤である該薬剤。
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