JP5519087B2 - サイトカインレセプター鎖 - Google Patents
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Description
本発明は、IL−13に対するアフィニティを有する哺乳動物サイトカインレセプタータンパク質(ヒトおよびマウスのレセプタータンパク質に限定されないものを含む)、そのフラグメントおよび組換えポリヌクレオチド、ならびにこのようなタンパク質を発現するために有用な細胞に関する。
サイトカインとして公知の種々の調節分子は、インターロイキン−13(IL−13)を含め、同定されてきた。種々のタンパク質形態のIL−13、および種々の形態のIL−13活性をコードするDNAは、McKenzieら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:3735(1993);Mintyら、Nature 362:248(1993);およびAversaら、WO94/04680に記載される。従って、用語「IL−13」は、組換え遺伝的操作技術によって産生されるか;天然にこれらの因子を産生するかまたは他の因子を有して誘導される際に細胞供給源から精製されるか;化学技術によって合成されるか;または前述の組換え体であるか、これらのドキュメントに記載された配列および/または生物学的活性を有するタンパク質を含む。
本発明に関して、マウスおよびヒトのレセプターから限定されないものを含むインターロイキン−13レセプターのIL−13結合鎖をコードするポリヌクレオチドを、開示する。特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドを提供する:
(a)配列番号1のヌクレオチド256〜ヌクレオチド1404のヌクレオチド配列;
(b)配列番号3のヌクレオチド103〜ヌクレオチド1242のヌクレオチド配列;
(c)遺伝コードの縮重の結果として(a)または(b)に特定されるヌクレオチド配列の配列から変動するヌクレオチド配列;
(d)ストリンジェントな条件下で(a)または(b)に特定されるヌクレオチドにハイブリダイズし得るヌクレオチド配列;
(e)(a)または(b)に特定される配列の種ホモログをコードするヌクレオチド配列;および
(f)(a)または(b)に特定されるヌクレオチド配列の対立遺伝子改変体。好ましくは、ヌクレオチド配列は、IL−13レセプターの生物学的活性を有するタンパク質をコードする。ヌクレオチド配列は、発現制御配列に作動可能に連結され得る。好ましい実施形態において、ポリヌクレオチドは以下を含む:配列番号1のヌクレオチド256〜ヌクレオチド1404のヌクレオチド配列;配列番号1のヌクレオチド319〜ヌクレオチド1257のヌクレオチド配列;配列番号1のヌクレオチド1324〜ヌクレオチド1404のヌクレオチド配列;配列番号3のヌクレオチド103〜ヌクレオチド1242のヌクレオチド配列;配列番号3のヌクレオチド178〜ヌクレオチド1125のヌクレオチド配列;配列番号3のヌクレオチド1189〜ヌクレオチド1242のヌクレオチド配列。
(a)配列番号2のアミノ酸配列;
(b)配列番号2のアミノ酸22〜アミノ酸334のアミノ酸配列;
(c)配列番号2のアミノ酸357〜アミノ酸383のアミノ酸配列;
(d)配列番号4のアミノ酸配列;
(e)配列番号4のアミノ酸26〜アミノ酸341のアミノ酸配列;
(f)配列番号4のアミノ酸363〜アミノ酸380のアミノ酸配列;および
(g)IL−13レセプター結合鎖の生物学的活性を有する(a)〜(f)のフラグメント。他の好ましい実施形態は、配列番号2のアミノ酸1〜アミノ酸331のアミノ酸配列および配列番号2のアミノ酸26〜アミノ酸331のアミノ酸配列をコードする。
(a)適切な培養培地中で本発明の宿主細胞の培養物を増殖する工程;および
(b)この培養物からヒトIL−13bcタンパク質を精製する工程。
(a)配列番号2のアミノ酸配列;
(b)配列番号2のアミノ酸22〜334のアミノ酸配列;
(c)配列番号2のアミノ酸357〜383のアミノ酸配列;
(d)配列番号4のアミノ酸配列;
(e)配列番号4のアミノ酸26〜341のアミノ酸配列;
(f)配列番号4のアミノ酸363〜380のアミノ酸配列;および
(g)IL−13レセプター結合鎖の生物学的活性を有する、(a)〜(f)のフラグメント
、からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたIL−13bdタンパク質を提供する。
(a)IL−13bcタンパク質またはそのフラグメントをIL−13またはそのフラグメントと合わせて、この組合せが第1の結合混合物を形成する、工程;
(b)この第1の結合混合物中のこのタンパク質とIL−13またはフラグメントとの間の結合の量を測定する工程;
(c)化合物をこのタンパク質およびIL−13またはフラグメントと合わせて、第2の結合混合物を形成する工程;
(d)この第2の結合混合物中の結合の量を測定する工程;ならびに
(e)この第1の結合混合物中の結合の量と、この第2の結合混合物中の結合の量を比較する工程;
ここで、この化合物は、この第2の結合混合物の結合量の低下が生じる場合、IL−13がIL−13bcタンパク質またはIL−13レセプターに結合することを阻害し得る。これらの方法により同定されたIL−13Rのインヒビターおよびそれらを含有する薬学的組成物もまた提供される。
本発明の発明者らは、IL−13RのIL−13結合鎖(本明細書中以降、「IL−13bc」)をコードするポリヌクレオチド(マウスおよびヒトのIL−13bcをコードするポリヌクレオチドを含むが、限定されない)を初めて同定し、そして提供した。
(IL−13bc cDNAの単離)
(マウスIL−13レセプター鎖の単離)
5μgのポリA+RNAを、6〜8週齢のC3H/HeJマウスの胸腺から調製した。二本鎖のヘミメチル化(hemimethylated)cDNAを、StratageneのcDNA合成キットを使用して、製造業者の使用説明書に従って調製した。簡潔には、第1鎖を、オリゴT−Xhoプライマーでプライムし、そして第2鎖の合成の後に、EcoRIアダプターを付加して、そしてcDNAを、XhoIで消化して、そして精製した。このcDNAを、Zap Express(Stratagene)λベクターのXhoI−EcoRI部位に連結し、そしてGigapak II Gold II Goldパッケージング抽出物(Stratagene)を使用して、製造業者の使用説明書に従ってパッケージングした。1.5×106の得られた組換えファージのライブラリーを、製造業者の使用説明書に従って増幅した。このライブラリーを、配列KSRCTCCABKCRCTCCA(配列番号5)(K=G+T;S=C+G;R=A+G;B=C+G+T)の縮重17マーオリゴヌクレオチドプローブを用いて、記載されるような標準的なTMACハイブリダイゼーション条件を使用して、スクリーニングした(Current Protocols in Molecular Biology、Ausubelら、編集者、Jhon Wiley and Sons、1995、第6.4.3節)。クローンA25を同定した。なぜなら、これは、17マープローブにハイブリダイズしたが、既知の造血素レセプターから誘導されるプローブにはハイブリダイズしなかったからである。このクローンを、製造業者の使用説明書により、ZapExpressベクター由来のプラスミド形態において単離し、そしてこのDNA配列を決定した。このDNA配列は、造血素レセプターファミリーのうちの新規なメンバーをコードした。
マウスレセプターのヒトホモログの部分的なフラグメントを、マウス配列から誘導されるオリゴヌクレオチドを使用して、PCRによって単離した。cDNAを、Clontechから得られたヒト精巣ポリA+RNAから調製した。274塩基対のDNAフラグメントを、以下のオリゴヌクレオチド:
(可溶性IL−13bcタンパク質の発現および活性のアッセイ)
(可溶性IL−13bc−Igの産生および精製)
マウスIL−13bcの細胞外ドメインのアミノ酸1〜331をコードするDNAを、PCRによって、gly−ser−glyをコードするスペーサー配列に融合し、そしてCOS−1発現ベクターpED FcのヒトIgG1のヒンジCH2 CH3領域をコードする配列とインフレームに連結した。IL−13bc−Igを、DEAEデキストランでトランスフェクトしたCOS−1細胞から産生し、そしてプロテインAセファロースクロマトグラフィー(Pharmacia)を介して精製した。
IL−13またはIL−4に応答するB9細胞(Aardenら、Eur.J.Immunol.1987.17:1411〜1416)の増殖の刺激を、DNAへの3H−チミジンの取り込みにより測定した。細胞(5×103/ウェル)を、IL−13bc−Ig(1μg/ml)の存在または非存在下で、種々の濃度の増殖因子を含む培地を有する96ウェルプレートに播種した。3日間のインキュベーションの後に、1μCi/ウェルの3H−チミジンを添加し、そして細胞を、さらに4時間インキュベートした。放射能の取り込みを、LKB 1205Plateリーダーを使用して決定した。
(表面プラズモン共鳴(Biacore分析)により測定される、IL−13への可溶性IL−13bcの直接的な結合)
Biacoreバイオセンサを使用して、精製されたIL−13bc−IgへのIL−13の直接的な特異的結合を測定した(Pharmacia,Johnssonら、1991)。およそ10,000〜17,000の共鳴単位(RU)の精製されたIL−13bc−Ig、ヒトIgG1または関連のないレセプターを、製造業者により推奨されるように、センサチップ上の異なるフローセルに各々共有結合的に固定した。(RUは、センサチップ表面に結合したタンパク質の質量を反映する。)精製されたIL−13を、過剰の精製されたIL−13bc−Igの存在または非存在下で、5μl/分で10分間、フローセルを横切って注入した。結合を、サンプル注入の前および後のRUにおける差異として定量した。481.9RUの特異的IL−13結合は、固定化したIL−13bc−Igについてのみ観察された。一方、IL−13およびIL−13bc−Igの同時注入は、固定化されたIL−13bc−Igへの結合を全く生じなかった(4RU)。IL−13結合は、固定化されたIgGまたはIL−11R−Igのいずれについても全く観察されなかった(それぞれ、5.4RUおよび3.7RU)。
(COS細胞において発現されたIL−13の、標識されたIL−13BC−Ig融合タンパク質への結合)
(IL−13bc−FcによるIL−13のCOSインサイチュ検出)
IL−13、IL−4、IL−11についての発現ベクター、または空のベクターを、DEAEデキストラン方法を介して、二連のプレート中のCOS−1細胞へとトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後に、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)にて2回洗浄し、そしてメタノールにより、4℃で10分間培養皿にて固定化した。固定化の後に、細胞をPBSで2回洗浄し、次いで結合緩衝液(PBS、1%(w/v)ウシ血清アルブミン)、11%(w/v)アジ化ナトリウム)で1回リンスし、そして1.0μg/mlのIL−13bc−Fcまたは関連する抗サイトカイン抗血清を含む結合緩衝液中で、4℃で2時間インキュベートした。細胞を、PBSで2回洗浄し、そして結合緩衝液中に1:500で希釈したアルカリホスファターゼ標識化ウサギF(ab)2’抗ヒトIgG(Fc融合物検出のため)またはウサギF(ab)2’抗ラットIgG(抗サイトカイン検出のため)中で、振盪しながら、4℃でインキュベートした。細胞を再度、PBSで2回洗浄した。アルカリホスファターゼ活性を、ニトロブルーテトラゾリウムおよび5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェートを使用して可視化した。
(IL−13bcタンパク質の生物学的活性の決定のための他の系)
他の系が、特異的IL−13bcタンパク質が本明細書中に規定されるようなIL−13bcの「生物学的活性」を示すか否かを決定するために使用され得る。以下は、このような系の例である。
IL−13bcタンパク質がIL−13またはそのフラグメントに結合する能力は、このような結合を検出し得る任意の適切なアッセイによって決定され得る。いくつかの適切な例は、以下である。
酵母遺伝子選択方法「相互作用捕捉」[Gyurisら、Cell 75:791−803、1993]を使用して、IL−13bcタンパク質が、本明細書中に定義されるようなIL−13bcの生物学的活性を有するか否かを決定し得る。この系において、LexAop−Leu2およびLexAop−LacZの両方からのレポーター遺伝子の発現は、ベイト(餌)タンパク質(例えば、この場合において、ヒトIL−13bcと相互作用する種)とプレイ(捕食)(例えば、この場合において、ヒトIL−13bcタンパク質)との間の相互作用に依存する。従って、Leu2発現またはLacZ発現のレベルによって相互作用の強度を測定し得る。最も単純な方法は、LacZコードタンパク質であるβ−ガラクトシダーゼの活性を測定することである。この活性は、X−galを含有する培地またはフィルター上の青色度によって判断され得る。β−ガラクトシダーゼ活性の定量測定について、標準的なアッセイは、「Methods in Yeast Genetics」Cold Spring Harbor,New York、1990(Rose,M.D.,Winston,F.,およびHieter,P.による)に見出され得る。
(可溶性IL−13bcタンパク質を使用する喘息の処置)
アレルギー性喘息のよく特徴付けられたマウスモデルを使用する。このマウスモデルにおいて、アレルゲン曝露は、気道応答性亢進(「AHR」)、肺好酸球増加症、抗原特異的血清IgEレベルの上昇、および気道内皮粘膜含量の増加を導く(3、11)。雄性A/Jマウスを、可溶性オボアルブミン(OVA)で腹腔内免疫し、そして引き続き気管内でチャレンジし、そのアレルギー性表現型を、抗原チャレンジ後4日目に評価した(13)。IL−13の遮断を、後の気管内アレルゲンチャレンジの24時間前に、可溶性IL−13bc−IgGFc融合タンパク質(sIL−13bc−Fc)(IL−13に特異的に結合し結合しそしてそれを中和する)の全身投与によって行った(14)。アレルゲン免疫マウスのチャレンジは、アセチルコリンに対する気道応答性の有意な増加を生じた(15)(図2A)。IL−13の遮断は、このような樹立されたアレルゲン誘導性AHRの完全な逆転を生じ;従って、IL−13は、このモデルにおけるAHRの発現に必要である。アレルギー性喘息の表現型の完全な発生後の、IL−13の消失がAHRを逆転する能力は、IL−4消失がこのような逆転を達成する能力がないことと対照する。アレルゲン誘導性AHRの逆転におけるIL−4Rαの遮断の効果の根底にある機構は、IL−13−媒介性プロセスの阻害であり得、これは、Stat6活性化が、両方のサイトカインについてのIL−4Rα媒介性シグナル伝達の下流にあるという事実に一致する。IL−13は、おそらく、アレルゲン誘導性AHRを担う主要なCD4+T細胞誘導性因子である。
14.ヒトIL−13bcを上記のようにクローン化した。マウスホモログの可溶性発現のために、ヒトIgG1のヒンジCH2/CH3領域とインフレームで融合させた、マウスsIL−13bc細胞外ドメイン(先の実施例で記載されるような)をコードするDNAを含むpED発現ベクターを、HCO細胞にトランスフェクトした[D.D.Donaldsonら、J.Immunol.161,2317(1998)]。sIL−13bc−Fcを、rProtein A−Sepharose[J.F.Urbanら、Immunity 8、255(1998)]で精製した。B9増殖アッセイにおいて3ng/mlのマウスIL−13を中和する能力によって決定されるように、インビトロID50は、約10ng/mlであった。ヒトIgG(sIL−13bc−Fcのコントロールとして使用した)を、ヒト免疫グロブリンの10%溶液(これは、静脈内投与のために市販されている(Miles)(同書))からrProtein A−Sepharoseクロマトグラフィーによって同様に精製した。マウスに、sIL−13bc−Fc(400μg)または等量のコントロールHu−IgGを、腹腔内注射によって、二次抗原チャレンジの−1日目、0日目、+1日目および+3日目に与えた。
15.アセチルコリンの静脈内投与に対する気道応答性を、最後の気道内チャレンジの3日後に測定した(11)。マウスを、ペントバルビタールナトリウム(90mg/kg)で麻酔し、インキュベートし、定常の気道の一回換気量(0.2ml)で120呼吸/分の速度で喚起し、そしてデカメトニウムブロミド(25mg/kg)で麻痺させた。安定な気道内圧の確立後、アセチルコリンを、静脈内注射(50μg/kg)し、そして動的気道内圧を、5分間追跡した。
16.G.J.Gleich,J.All.Clin.Immunol.8,422(1990)。
17.気管支肺胞洗浄を、上記(11)のように行った。
18.腎臓を切除し、そしてプールした血液を、上記(11)のような抗体分析のために収集した。血清を遠心分離で分離し、そして分析まで−80℃で保存した。血清OVA特異的IgEレベルを、サンドイッチELISAで測定した。サンプルウェルを、PBS中の0.01%OVA溶液でコートし、PBS中の10%FBSでブロックし、そしてPBS中の0.05% Tween−20で洗浄した。血清サンプルを、PBS中の10%FBSで1:10および1:100に希釈した。一晩のインキュベーション後、プレートを、PBS中の0.05% Tween−20で洗浄し、そしてビオチン結合体化抗マウスIgE(PharMingen,San Diego,CA)を添加した。洗浄後、10%FBS/PBS中の0.0025mg/mlアビジンペルオキシダーゼ(Sigma)を添加し、プレートを、ABTS(2,2’−アジノ−did[3−メチル−ベンズチアゾンサルフェート])(KirkegaardおよびPerry)で発色させた。プレートを、405nmで30分間読み取った。報告されたOD値は、1:10希釈された血清サンプルの値である。なぜなら、この値は、10%FBS/PBSで1:100希釈した血清サンプルのO.D.値と比較によるアッセイの飽和点以下であることがわかったからである。
23.M.Goebelerら、Immunol,91,450(1997)。
24.マウスIgE特異的ELISAを使用して、PharMingenから入手したマウスIgEに対する補体抗体対(R35−72およびR35−92)を製造業者の説明に従って用いて、血清中の総IgE免疫グロブリンレベルを定量した。2連のサンプル(PBS中の10%FBSにおける1/10希釈)を、各動物から試験した。サンプルのO.D.の読み取りを、既知濃度の組換えマウスIgE(5〜2000pg/ml)で作製した標準曲線から得られた値を使用して、pg/mlに変換し、そして最終濃度を、希釈係数によって乗算することによって得た。
25.C.L.Emson,S.E.Bell,A.Jones、W.Wisden,A.N.J.Mckenzie,J.Exp.Med,188,399(1998)。
26.L.R.Friedhoff,D.G.Marsh、Int.Arch.AI1.Immunol.100,355(1993)。
27.rIL−13の気道上皮の粘膜細胞含量に対する効果を試験するために、肺を切除し、10%ホルマリンに固定化した。次いで、これらを、70%エタノール中で洗浄し、脱水し、グリコールメタクリレート中に包埋し、10μM切片に切断し、スライド上にマウントし、そしてヘマトキシリンおよびエオシンおよび過ヨウ素酸Schiffで染色した。4つの切片を、1動物あたりで試験しし:肺の1切片あたり4つの領域をスコア付けした。切片を、1〜4のスケールでスコア付けし、1は、粘膜細胞含量がないことを表す。
Claims (23)
- 哺乳動物被験体においてアレルゲン誘導性の気道過敏症のIgE非依存性の増加によって特徴付けられる肺の炎症状態を処置するための組成物であって、該組成物は、IL−13レセプターα1(IL−13Rα1)の可溶性形態、IL−13に対する抗体またはそのIL−13結合フラグメント、IL−13結合鎖(IL−13bc)に対する抗体またはそのIL−13bc結合フラグメント、および、IL−13Rα1に対する抗体またはそのIL−13Rα1結合フラグメントからなる群より選択される、有効な量のIL−13アンタゴニストを含む、組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13に対する抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13に対する抗体のIL−13結合フラグメントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13Rα1の可溶性形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13Rα1に対する抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13Rα1に対する抗体のIL−13Rα1結合フラグメントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13bcに対する抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13アンタゴニストがIL−13bcに対する抗体のIL−13bc結合フラグメントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、ヒトIL−13bcに対するIL−13の結合を拮抗する、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、静脈内注射、皮膚注射または皮下注射による投与に適した形態である、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、体重1kgあたり約0.1μg〜約100mgの用量である、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記気道過敏症におけるアレルゲン誘導性の増加が減少される、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントの投与が、前記気道過敏症におけるアレルゲン誘導性の増加の完全な逆転をもたらす、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項2または3に記載の組成物。
- 哺乳動物被験体におけるIgE非依存性の喘息を処置するための組成物であって、該組成物は、該哺乳動物被験体において、アレルゲン誘導性気道過敏症を減少させるのに十分な量のIL−13に対する抗体またはそのIL−13結合フラグメントを含む、組成物。
- 前記組成物がIL−13に対する抗体を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物がIL−13に対する抗体のIL−13結合フラグメントに対する抗体を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、ヒトIL−13bcに対するIL−13の結合を拮抗する、請求項15に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、静脈内注射、皮膚注射または皮下注射による投与に適した形態である、請求項15に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントが、体重1kgあたり約0.1μg〜約100mgの用量である、請求項15に記載の組成物。
- 前記気道過敏症におけるアレルゲン誘導性の増加が減少される、請求項15に記載の組成物。
- 前記IL−13抗体またはそのIL−13結合フラグメントの投与が、前記気道過敏症におけるアレルゲン誘導性の増加の完全な逆転をもたらす、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項15に記載の組成物。
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