JP5514798B2 - 中空球の合成方法 - Google Patents
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Description
親水性のブロックを有した第1のポリマー(1)であって、前記親水性のブロックはポリエチレングリコール(PEG)である、ポリマー;
水と混和することができない第2のポリマーであって、疎水性部分を含むポリマー;
疎水性化合物;
水混和性有機溶媒;
を含む溶液を提供するステップ、
前記溶液を水溶液と混合するステップ、
水混和性有機溶媒を除去するステップ、
凍結乾燥して疎水性化合物を取り除くステップ、
を含む。
親水性のブロックを有した第1のポリマー(1)であって、前記親水性のブロックはポリエチレングリコール(PEG)である、ポリマー;
水と混和することができない第2のポリマーであって、疎水性部分を含むポリマー;
疎水性化合物;
水混和性有機溶媒;
を含む溶液を提供するステップ、
前記溶液を水溶液と混合するステップ、
水混和性有機溶媒を除去するステップ、
凍結乾燥して疎水性化合物を取り除くステップ、
を含む。
先行技術に基づき、音響的に活性な中空球は、乳化技術を使用することによって作製することができる。乳化は、水と混和することができないか、又は、例えばジクロロメタン等のハロゲン化溶媒等、非常に限定された程度まで混和することができる溶媒次第である。一般に、添加剤が、形成される粒子のサイズを制御するのに、及び、凍結乾燥中の粒子の凝集を防ぐのに必要とされる。これらの方法は、一般に、ミクロン範囲のサイズを有した中空球を生じる。
本発明による方法のステップ(a)において、ポリエチレングリコール(PEG)である親水性のブロックを有した第1のポリマー(1)、水と混和することができない第2のポリマー(2)、アルカン又は油等の疎水性化合物、及び、水混和性有機溶媒を含む溶液が提供される。
水との混合液を作製するために、前記溶液は、別の形状のかき混ぜ/剪断力によって撹拌されるか又は混ぜあわされることが好ましい。任意選択で、さらなる混合処理が含まれる。そのような混合液を得るために適した機器は、例えば、コロイドミル、ホモジナイザー、ソニケーターから選択される。任意選択で、そのような処置の前又は後の前記混合液は、ガラスフィルターにかけられる。所望された場合、そのような処置を複数回繰り返すことができる。いかなる理論によっても結びつけられることを望むことなく、親水性溶媒は直ちに水相と混ざり、それによって、乳剤内相におけるシェル組成物の濃度は安定性閾値を超えて増加し、そのような瞬間に、前記シェル組成物は直ちに沈殿することが信じられている。
本発明による方法のステップ(c)では、親水性溶媒は例えば減圧にて水相から除去される。親水性溶媒を除去する別の適した方法は、例えば25から35℃の温度まで温度を上げること、又は、単に混合液を所与の時間撹拌することによるものである。
親水性のブロックを有したポリマーを使用することにより、安定剤の添加はもはや必要ではなく、いかなる精製ステップも使用することなく直接凍結乾燥することができる試料をステップ(d)から生じる。凍結乾燥によって、球体の中心部を構成する疎水性化合物は除去され、ガスが充填されたか又は部分的にガスが充填された球形の粒子を生じる。さらに、ポリマーに対するこの非溶媒は、蒸発ではなく昇華することが好ましい。従って、0℃をはるかに下回らない融点を有した非溶媒が好ましい。凍結乾燥処理において除去することができる他の非溶媒も、該非溶媒が凍結乾燥処理において固体であることが好ましいが常に絶対的にそうある必要があるというわけではないと信じられる場合に考慮することができる。例えば、8から14個の炭水化物部分を有したアルカン又はシクロアルカンを使用することができる。
約2000から5000の平均分子量を有した、アセトン中の疎水性に改変されたPLLA(L−ポリ乳酸)の溶液を、分子量比が5000:700のPLLA及びPEOのブロックコポリマーか、又は、1800:2000という分子量比のPLLA及びPEO(ポリエチレンオキシド)のブロックコポリマーと混合した。シクロデカンをこの溶液に添加し、該溶液を水と完全に混合して、1μmフィルターにかけた。減圧下の回転フラスコにおいて蒸発によってアセトンを除去した。ポリエチレングリコールを凍結乾燥添加剤として添加し、凍結乾燥が前に記述したように生じた。凍結乾燥後、動的光散乱法によって200nmの流体力学的径が示された。遠心分離後、ナノバブルがチューブの上部に浮かぶのを観察し、示差走査熱量測定によって、シクロデカンが除去されたことが示された。粒子は上面に浮かぶため、これは、その密度は1g/cm3未満であることを証明し、ポリマーの密度は約1.25g/cm3であるため、これはガスが構成物に結合していることを証明している。
収束音場が、32サイクルのパルス長で使用される1.0MHzのキャビテーショントランスデューサ(Panametrices V392)を使用して確立される。活性化されたマイクロカプセルの挙動が、パッシブ音響検出器を使用して検査される。パッシブ検出器は、5MHzの搬送周波数を有した広帯域収束トランスデューサ(直径が3.8cm及び焦点距離が5.1cm)(Panametrics V307)、及び、広帯域低雑音信号増幅器(40dB)から成る。3.0MHzの高域フィルター(TTE HB5−3M−65B)及び10.7MHzの低域フィルター(MiniCircuits BLP−10.7)が、キャビテーショントランスデューサからの、送信され回析により誘発された1.0MHzの音響信号を直接除去するために利用される。デジタルオシロスコープ(Model LT374L、LeCroy社、Chestnut Ridfe,NY)を使用して、20MHzのサンプリング周波数を有した増幅された散乱信号がデジタル化される。
従来の超音波造影剤の循環時間は、一般に、30分未満である。本発明による方法によって合成した球体の長期の循環を示すために、以下の実験を行った。蛍光色素ナイルレッドが加えられた球体を、中心部を形成するために1:1のシクロオクタン対ヘキサデカンの混合物を使用して形成し、前記中心部からシクロオクタン画分を凍結乾燥によって除去した。試料を生理食塩水において再構成し、100μlを、イソフルランで麻酔したC57BL/6マウスに後眼窩から注入した。注入の4時間後及び7時間後に、血液試料を採取し、動物を屠殺した。肝臓、肺、脾臓、腎臓、及び、心臓を摘出し、重さを計った。Triton X100(250μl、水中3%)を添加し、750μlの水を続けた。ソニケーター(Sonicator Heat Systems W375細胞粉砕器)を使用して臓器を粉砕し、凍結乾燥し、イソプロパノールを使用してナイルレッドを抽出した。遠心分離後、蛍光を測定した(励起570nm、検出630nm、カットオフ590nm)。これらの値及び試料(臓器又は血液)の重量から、ナイルレッドの相対量を決定した。
Claims (12)
- ポリマーシェルを有した中空球の合成方法であって、
(a)親水性のブロックを有した第1のポリマーであり、前記親水性のブロックはポリエチレングリコール(PEG)である、ポリマーと、
水と混和することができない第2のポリマーであり、疎水性部分を含むポリマーと、
疎水性化合物と、
水混和性有機溶媒と、
を含む溶液を提供するステップ、
(b)前記溶液を水溶液と混合して混合液を生じるステップ、
(c)前記水混和性有機溶媒を前記混合液から除去するステップ、及び
(d)凍結乾燥して前記疎水性化合物を前記混合液から除去するステップ、
を含み、前記ポリマーの混合物は、コポリマー比が1:9から2:8の範囲にあるポリエチレングリコール(PEG)−ポリ乳酸(PLA)/ポリ乳酸(PLA)−パーフルオロオクチル(PFO)であり、さらに、ポリマー対疎水性化合物の比が1:1から1:5の範囲にある、方法。 - 前記水混和性有機溶媒が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、グリコールエーテル群、及び、ジメチルアセトアミド、又は、そのいかなる組合せも含めた群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記混合液が、ステップ(d)後に残る疎水性化合物、及び、医薬又は診断の化合物を含む、請求項1又は2のうちいずれか一項に記載の方法。
- 前記残った疎水性化合物が、少なくとも16個の炭素原子を有したアルカン、脂質、パラフィン、又は、油を含む群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 請求項1乃至4のうちいずれか一項に記載の方法により合成された、ポリマーシェルを有した中空球。
- 50乃至400nmのサイズを有した、請求項5に記載の中空球。
- 超音波の適用後にガス状の中身を放出することができる、請求項5又は6に記載の中空球。
- 前記ガス状の中身が、ガスの前駆物質によって少なくとも部分的に取り替えられる、請求項5乃至7のうちいずれか一項に記載の中空球。
- 前記球体のポリマーシェルが標的部分を含む、請求項5乃至8のうちいずれか一項に記載の中空球。
- 前記球体が薬剤的に活性の分子を含む、請求項5乃至9のうちいずれか一項に記載の中空球。
- PET、SPECT、又はMRI造影剤から成る群から選択されるイメージング剤を含む、請求項5乃至10のうちいずれか一項に記載の中空球。
- 超音波イメージング又は超音波によりトリガされる薬物送達における、請求項1乃至4のうちいずれか一項に記載の方法によって得られる中空球、又は、請求項5乃至11のうちいずれか一項に記載の中空球の使用。
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