JP5511792B2

JP5511792B2 - 液体中にポリマー鎖及び無機物質の粒子を含む液状組成物

Info

Publication number: JP5511792B2
Application number: JP2011506218A
Authority: JP
Inventors: ゲラルダスマリアクラエンメール，エリク; ケイト，アーフケテッサテン
Original assignee: ネーデルランドセオルガニサティエフォールトエゲパスト−ナトールヴェテンシャッペリクオンデルゾエクティエヌオー
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2029-04-24
Also published as: JP2011518913A; EP2112196A1; EP2285883B1; CA2722361A1; US20110068289A1; US10138356B2; WO2009131454A1; BRPI0911349A2; EP2285883A1; CA2722361C

Description

本発明は、液体中にポリマー鎖及び無機物質の粒子を含む液状組成物、該液状組成物を含む物品、該液状組成物から得られるゲル、該ゲルを含む物品、及び該液状組成物の使用に関する。

国際公開第２００４／０９８７５６号から、２つの異なるポリマー、即ちポリ（Ｎ―イソプロピルアクリルアミド）のコポリマーと親水性ポリマー、例えばポリ（ビニルアルコール）又はポリエチレングリコール、とのポリマーブレンドを含む、熱ゲル化ハイドロゲルが公知である。該公報に記載された該ポリマーブレンドは室温において液体から固化して、体温において固体を形成する。そのようなポリマーブレンドが使用されて、体温より下でポリマーブレンドを液体として体の選択された場所に注射することにより体にハイドロゲルを移植することができ、次に、該場所において、該ポリマーブレンドは、該移植物が体温まで温まるにつれて体内において固体のハイドロゲルを形成する。該ポリマーブレンドの固化は、親水性ポリマーの水酸基とポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）のアクリルアミド基の間の鎖間の水素結合の結果であると考えられている。該ハイドロゲルは、多様な医療用移植目的のために使用されることができる。しかし、使用される該ポリマーのそれぞれの濃度は、該ブレンドの水分含有量に比較すると相対的に高く、このことはこれらのブレンドを相対的に高価にする。その上、得られる移植は追加の機能、例えば移植の場所における医薬成分の緩慢な放出、を示すことが所望され得る。しかし、そのようなポリマーブレンドの機能の強化は、要求される機能を示す化学基の共有結合を要求し、そのために、ほとんど柔軟性を許さない相対的に複雑な方法が必要とされる。

本発明の目的は、例えば移植、において同様に使用されることができるが、より安価であり、製造するのが容易であり、簡単な方法でその機能が強化されることを魅力的に許す組成物を提供することである。

驚いたことに、これは液体中に特定のポリマーの鎖及び無機物質の粒子を含む液状組成物を使用するとき実現されることができることが今見出された。

従って、本発明は、液体中にポリマー鎖及び無機物質の粒子を含む液状組成物において、該ポリマー鎖が該ポリマー鎖中に存在する官能基により該無機物質の粒子に結合されており、使用されるポリマーは使用される液体中で下限臨界溶解温度を有し、かつ該液状組成物は熱に誘発されるゲル化を示し、かつ該液状組成物はＬＣＳＴより低い温度において無機の粒子をポリマーの溶液と混合することにより得られたものであるところの、該組成物に関する。

本発明の液状組成物は非常に容易に製造されることができ、より少量の高価な物質を必要とし、かつ種々の機能の簡単な実施を許すという利点を有する。さらに、無機粒子の使用は、特定の若しく自己集合性の構造を有するゲル又は骨を刺激する性質を有するゲルの形成を許す。

本発明に従う液状組成物において、ポリマー鎖は、該ポリマー鎖に存在する官能基により該無機物質の粒子に結合されている。ポリマー鎖と無機粒子との間の結合は、物理性又は化学性、例えばイオン結合、共有結合若しくは配位結合又は水素結合のいずれかであることができる。

本発明に従って使用されるポリマーは、使用される液体中において、下限臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）を有する。これは、ポリマーが液体において下限臨界溶解温度挙動を示すことを意味する。当業者に理解されるように、ＬＣＳＴより低い温度では該ポリマーは親水性を示し、その結果該液状組成物は液体である。ＬＣＳＴに近似する温度又はそれより上の温度においては、該ポリマーは疎水性を示し、その結果該液状組成物はゲル性を示す。言い換えると、ＬＣＳＴより上では、該液状組成物はゲルになる。従って、本発明の液状組成物は熱に誘発されるゲル化を示す。

好ましくは、本発明に従う液状組成物は、可逆な熱ゲル化性を示す。これは、該液状組成物の温度が該ポリマーのＬＣＳＴより上に上げられたとき該組成物がゲルになるが、該組成物の温度が該ポリマーのＬＣＳＴより下に下げられたとき、該組成物はそのようにして得られたゲルから液体に再び戻ることを意味する。この点において、本発明のある態様においては、該ゲルの温度がポリマーのＬＣＳＴより下の温度に下げられたとき、再び液体に戻らない場合もあることに留意されたい。これは、例えば、１以上の官能基を有するポリマー鎖が、（合成）粘土、例えばラポナイト、に結合されている態様において観察される。ゲル化の不可逆性は、無機粒子に結合されたポリマー鎖が再配列し、系の架橋をもたらし、該系はポリマーのＬＣＳＴより下に冷却してもゲルのままでいることにより起きると考えられている。不可逆な熱ゲル化は、無機粒子に結合する官能基を一つしか有しないポリマーの場合には観察されない。

ＬＣＳＴより低い温度において無機の粒子をポリマーの溶液と混合すると、該ポリマー鎖は、ポリマーが無機粒子と結合されるように無機粒子と結合を形成するが、該無機粒子は大きい程度まで相互に結合されるわけではない（即ち、無機粒子がポリマーを通して架橋されている架橋系はない）と、本発明者らは、理論に拘束されることを望むことなく信じている。この状況は図１Ａ及び１Ｂに模式的に示される。図１Ａにおいて、ポリマーはただ一つの官能基で粒子に結合され、該ただ一つの官能基は、別々の粒子の間の相互の結合をもたらさない。図１Ｂにおいて、ポリマーは、１以上の官能基で粒子に結合されているが、別々の粒子間には非常に制限された相互結合しかない。両方の場合において、系は全体として液体のままである。ＬＣＳＴより上の温度まで加熱するとＬＣＳＴの結果ポリマー鎖は、より疎水性になり、他のポリマー鎖と集合する。別々の無機の粒子に結合したポリマー鎖（すなわち一つの無機粒子に結合した一のポリマー鎖及び別の無機粒子に結合した別のポリマー鎖）が一緒に集合するとき、それらは一種の物理的架橋を形成し、該架橋は２つの別々の無機の粒子を相互に結合する。このようにして、ＬＣＳＴより上の温度において、別々の無機の粒子は、該ポリマーのそれぞれに結合されているポリマー鎖により架橋される。この状況は図１Ｃ及び１Ｄにおいて模式的に示されている。このようにして形成された、架橋された系は、もう液体に可溶ではないが、内部に液体の一部又は全部を保持するゲルを形成する。

適切には、無機物質の粒子は、平均して、無機物質の２個以下の他の粒子に相互に結合されている。本発明の文脈において、用語「平均して」は、任意の他の粒子に相互に結合されていない無機粒子を数えないで、任意の無機粒子に相互に結合されている他の無機粒子の数平均が２以下であることを意味する。実際には、これは、無機粒子がポリマー鎖と架橋されたネットワークを形成しないことを意味する。

好ましくは、無機物質の粒子の少なくとも９０％が無機物質の他の粒子に相互に結合されていない。

本発明の液状組成物において、ポリマー鎖上の官能基（Ａ）：粒子のイオン交換の容量（Ｂ）の比は、１．１（Ａ／Ｂ）より小さい。これは、ポリマーの量と比較したとき、ごく少量の無機物質が使用される必要があることを意味する。

好ましくは、ポリマー鎖上の官能基（Ａ）：粒子のイオン交換の容量（Ｂ）の比は、１．０（Ａ／Ｂ）より小さい。

適切には、該液体は組成物全体に基づいて６０〜９９重量％の量で存在する。好ましくは、該液体は組成物に全体に基づいて７０〜９８重量％の範囲の量で存在する。

適切には、液体は水及び１以上の溶媒を含む。好ましくは、水は液体全体に基づいて５０重量％超の量で存在する。適切には、１以上の溶媒は、エチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトン、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群から選択される。本発明の好ましい態様において、該液体は、水及びエチレングリコールを含む。別の好ましい態様において、液体は水からなる。一つの実施態様において、該液体は塩又は他の溶質を含む。

本発明において使用されるポリマーの下限臨界溶解温度は、適切には−４０℃〜３００℃の範囲である；ポリマーの下限臨界溶解温度は、好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲である。

本発明に従って使用されるポリマーは、アクリルアミド、メタクリルアミド、メタクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、アリルアミン、オリゴ（エチレングリコール）メタクリレート及びＮ−ビニル−Ｎ，Ｎ−二置換アミド（例えばＮ−ビニルカプロラクタム又はビニルエチルイミダゾール）のポリマー及びコポリマー、エチレングリコール及びプロピレングリコールのポリマー及びコポリマー、オリゴ（エチレングリコール）を含む界面活性剤、ビニルアセテート及びビニルアルコールのポリマー及びコポリマー、並びにセルロース誘導体から成る群から適切に選択されることができる。本発明に従って使用されるポリマーは、無機粒子に結合されることができる１以上の官能基を取り込んでいる。

ポリマー鎖に存在する官能基は、ヒドロキシル、アミン、エポキシド、酸、無水物、アンモニウム、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルフィネート、シラン、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスファイト、ホスフィナイト、サルファイド、ジサルファイド、マレイン酸、ホスフィン、ホスフィンオキサイド、ホスホニウム、スルホニウム、オキソニウム、エーテル、又はアルデヒドからなる群から適切に選択されることができる。

好ましくは、本発明に従う液状組成物において使用されるポリマーは、アミノ末端ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、スルホネート末端ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−アリルアミン）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−トリメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−４−ビニルベンゼンスルホネート）又はポリエーテルアミンを含む。

本発明の液状組成物におけるポリマー鎖は、適切には、５００〜１０００００ドルトンの範囲の数平均分子量を有する。好ましくは、該ポリマー鎖は１０００〜１００００ドルトンの範囲の数平均分子量を有する。

本発明に従って使用される粒子は無機物質から誘導される。適切には、該無機物質は鉱物、シリケート、金属酸化物、合成粘土、及び層状複水酸化物からなる群から選択される。好ましくは、該無機物質はハイドロタルサイト、スメクタイト、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、バーミキュライト、クロライト、セピオライト、パリゴルサイト又はマガディアイトを含む。より好ましくは、無機物質はハイドロタルサイト、ラポナイト、ベントナイト又はヘクトライトを含む。

本発明に従って使用される無機物質の粒子は、適切には、２５ｎｍ〜５μｍの範囲の平均最大直径を有する。好ましくは、無機物質の粒子は５０ｎｍ〜２μｍの範囲の平均最大直径を有する。

無機物質の粒子は、適切には２０〜２０００の範囲のアスペクト比を有する。好ましくは、該無機物質の粒子は、５０〜１０００の範囲のアスペクト比を有する。

さらなる特徴において、本発明は、本発明の液状組成物を含む物品に向けられる。該物品は、例えば消火流体、センサー又は培養媒体であることができる。本発明の液状組成物を含む消火流体は特に面白いことが見出された。液状の形態において、該消火流体は、簡単に噴霧又は噴出されることができる。噴霧又は噴出された後、本発明の液状組成物は火の熱のためにゲルに変わる。該液状組成物において使用され、ゲルに存在するナノ粒子は、有利にはそれ自体で難燃性を有する。この消火流体は、山火事、建設設備の火事及びその他の火事の消火、並びに防火及び火事に隣接する物の保護に使用されることができる。該消火流体は、自己ゲル化液体のこれらの物への粘着性故に、効率的な冷却を達成する。従って、水がどっと流れ去ることがなく、水は表面で蒸発し、それにより物を効率的に冷却する。該液体は、土壌又はより下方の床に流れ落ちず、これらの床への水の損害を防ぐ。

さらなる特徴において、本発明は、本発明の液状組成物の温度を、使用されるポリマーの下限臨界溶解温度より上に上げることにより得られるゲルに向けられる。

さらに、本発明は、本発明のゲルを含む物品を提供する。適切には、そのような物品は、インプラント、センサー、スキャフォールド、センサー又は細胞培養のための培養媒体である。例えば、本発明は、本発明の液状組成物を含む注射可能なインプラント又は注射可能なスキャフォールドを可能にする。患者（例えば、哺乳類より好ましくはヒト）の体内に該注射可能なインプラント又は注射可能なスキャフォールドを注射すると、該液状組成物はその患者の体熱の結果ゲルに変わり、それにより本格的な手術の必要なしに有用なインプラント又はスキャフォールドを形成することができる。

さらに、本発明は、インプラント、センサー、細胞培養のための培養媒体又は消火流体を製造するために本発明の液状組成物を使用する方法に向けられる。本発明の液状組成物は、熱い物体に例えば施与されることができる、火から保護するための流体及び／又は防火流体の製造においてもまた使用され得る。
実施例

実施例１
磁気撹拌棒で撹拌しながら、０．５０ｇのモノアミン末端ポリ（エチレンオキサイド−コ−プロピレンオキサイド）（ＪｅｆｆａｍｉｎｅＭ２００５）が５０ｍｌの脱ミネラル水に溶解され、１．０Ｍの塩酸で酸性化された。１．０ｇのラポナイトが添加され、該生成物は１．０Ｍの塩酸で再び酸性化された。混合物は１６時間撹拌されて、ラポナイトを剥離させた。得られた生成物が５０℃まで温められたとき、それは固体のゲルになった。該生成物を冷却したとき、それは再び液体になった。該生成物を加熱しながら、アントンレオメーターを使用して１Ｈｚにおいてプレート−プレート型で貯蔵弾性率Ｇ’が測定された。ゲル化のために、Ｇ’は、０．１ｍＰａ（ＬＣＳＴより下）から０．１ｋＰａ（ＬＣＳＴより上）まで変化する。

実施例２
磁気撹拌棒で撹拌しながら、０．５０ｇのビスアミン末端ポリ（エチレンオキサイド−コ−プロピレンオキサイド）（ＪｅｆｆａｍｉｎｅＤ２０００）が５０ｍｌの脱ミネラル水に溶解され、１．０Ｍの塩酸で酸性化された。２．０ｇのラポナイトが添加され、該生成物は１．０Ｍの塩酸で再び酸性化された。混合物は１６時間撹拌されて、ラポナイトを剥離させた。得られた生成物が５０℃まで温められたとき、それは固体のゲルになった。該生成物を冷却したとき、それは固体のゲルのままであった。

実施例３
磁気撹拌棒で撹拌しながら、０．２５ｇのアミン末端ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が２．５ｍｌの脱ミネラル水に溶解され、０．０６ｇのベントナイトが添加された。ベントナイトが剥離されたとき、生成物の一部が温められた。以降、これは固体ゲルであった。生成物を冷却したとき、それは再び液体であった。

実施例４
磁気撹拌棒で撹拌しながら、０．３７ｇのポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−アリルアミン）が１８．５ｍｌの脱ミネラル水に溶解され、０．０８ｇのラポナイトが添加された。ラポナイトが剥離されたとき、生成物の一部が温められた。以降、これは固体ゲルであった。冷却したとき、該生成物は再び液体になった。該生成物を加熱しながら、アントンレオメーターを使用して１Ｈｚにおいてプレート−プレート型で貯蔵弾性率Ｇ’が測定された。ゲル化のために、Ｇ’は、０．０１ｍＰａ（ＬＣＳＴより下）から０．１ｋＰａ（ＬＣＳＴより上）まで変化する。

実施例５
窒素下、磁気撹拌棒で撹拌しながら、２．０ｇのスルホネート末端ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が１０ｍｌのＣＯ_２フリーの脱ミネラル水に溶解され、０．１５ｇの焼成されたハイドロタルサイト（Ｍｇ：Ａｌ３：１）が添加された。該混合物は１８時間窒素下で撹拌された。得られた生成物の一部が温められたとき、それは固体のゲルになった。冷却したとき、該生成物は再び液体になった。該生成物を加熱しながら、アントンパールのレオメーターを使用して１Ｈｚにおいてプレート−プレート型で貯蔵弾性率Ｇ’が測定された。ゲル化のために、Ｇ’は、１０Ｐａ（ＬＣＳＴより下）から１ｋＰａ（ＬＣＳＴより上）まで変化する。

実施例６
窒素下、磁気撹拌棒により撹拌しながら、１．０ｇのポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−４−ビニルベンゼンスルホネート）が３０ｍｌのＣＯ_２フリーの脱ミネラル水に溶解され、０．０４ｇの焼成されたハイドロタルサイト（Ｍｇ：Ａｌ３：１）が添加された。該混合物は１８時間窒素下で撹拌された。得られた生成物の一部が温められたとき、それは固体のゲルになった。冷却すると、該生成物は再び液体になった。該生成物を加熱しながら、アントンパールのレオメーターを使用して１Ｈｚにおいてプレート−プレート型で貯蔵弾性率Ｇ’が測定された。ゲル化のために、Ｇ’は、０．１Ｐａ（ＬＣＳＴより下）から５０Ｐａ（ＬＣＳＴより上）まで変化する。

実施例７
磁気撹拌棒により撹拌しながら、０．３０ｇのポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−４−ビニルベンゼンスルホネート）が１０ｍｌのＣＯ_２フリーの脱ミネラル水に溶解され、０．０１４ｇの焼成されたハイドロタルサイト（Ｍｇ：Ｆｅ３：１）が添加された。該混合物は１８時間、撹拌された。得られた生成物の一部が温められたとき、それは固体のゲルになった。冷却すると、該生成物は再び液体になった。

実施例８
実施例１の冷たい液体が、ホットメルトの表面にスプレーガンで噴霧された。直ちに、該液体は粘着性になり、表面に当たったとき、ハイドロゲルへと固化する。多量の水がどっと流れ去ることなく、噴霧された水の全量の蒸発がホットプレートの表面において起きた。

実施例９
２５ｇの実施例１の冷たい液体が木の棒（７×２０×０．５ｃｍ）にスプレーガンで噴霧され、該棒はガスバーナーで燃やされた。同時に、同じ木の棒に２５ｇの水で同じことが行われた。両方の棒の火は消えたが、ガスバーナーがまだついている間に、水で消火された棒は実施例１の液体で消火された棒よりずっと素早く燃えた。実施例１の液体で消火された棒の記録された温度は、水で消火された棒より１００℃低かった。水で消火された棒は１５分内にほとんど完全に燃えたが、実施例１の液体で消火された棒は部分的に焦げただけであった。

Claims

液体中にポリマー鎖及び無機物質の粒子を含む液状組成物において、該ポリマー鎖が該ポリマー鎖中に存在する官能基により該無機物質の粒子に結合されており、使用されるポリマーは使用される液体中で下限臨界溶解温度を有し、かつ該液状組成物は熱に誘発されるゲル化を示し、かつ該液状組成物は該下限臨界溶解温度より低い温度において無機の粒子をポリマーの溶液と混合することにより得られたものであるところの、前記組成物。
該組成物が可逆性の熱ゲル化を示す、請求項１に記載の組成物。
該無機物質の粒子が、該無機物質の、平均して２個以下の他の粒子にポリマー鎖により結合されている、請求項１又は２に記載の組成物。
無機物質の粒子の少なくとも９０％が、該無機物質の他の粒子に結合されていない、請求項３に記載の組成物。
該ポリマー鎖上の官能基（Ａ）：該粒子のイオン交換の容量（Ｂ）の比が１．１（Ａ／Ｂ）より小さい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
該液体が、組成物全体に基づいて６０〜９９重量％の範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
該液体が、水及び１以上の溶媒を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
水が、液体全体に基づいて５０重量％超の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
１以上の溶媒が、エチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトン、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群から選択される、請求項７又は８に記載の組成物。
該液体が水及びエチレングリコールを含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
該液体が水からなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
ポリマーの下限臨界溶解温度が、−４０℃〜３００℃の範囲である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
該ポリマーが、アクリルアミド、メタクリルアミド、メタクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、アリルアミン、オリゴ（エチレングリコール）メタクリレート及びＮ−ビニル−Ｎ，Ｎ−二置換アミド（例えばＮ−ビニルカプロラクタム又はビニルエチルイミダゾール）のポリマー及びコポリマー、エチレングリコール及びプロピレングリコールのポリマー及びコポリマー、オリゴ（エチレングリコール）を含む界面活性剤、ビニルアセテート及びビニルアルコールのポリマー及びコポリマー、並びにセルロース誘導体から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
ポリマー鎖が、５００〜１０００００ドルトンの範囲の数平均分子量を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
該無機物質が鉱物、シリケート、金属酸化物、合成粘土、及び層状複水酸化物からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
該粒子が、２５ｎｍ〜５μｍの範囲の平均最大直径を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
該粒子が、２０〜２０００の範囲のアスペクト比を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の液状組成物を含む物品。
該物品が、消火流体、センサー又は培養媒体である、請求項１８に記載の物品。
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物の温度を、使用されるポリマーの下限臨界溶解温度より上に上げることにより得られるゲル。
請求項２０に記載のゲルを含む物品。
該物品がインプラント、スキャフォールド、センサー、又は細胞培養のための培養媒体である、請求項２１に記載の物品。
該物品が、移植の場所における医薬成分の緩慢な放出を示すインプラントである、請求項２１に記載の物品。
インプラント、スキャフォールド、センサー、細胞培養のための培養媒体、消火流体、又は熱い物のための防火流体及び／又は火から保護するための流体の製造のために請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物を使用する方法。
下限臨界溶解温度より低い温度において、無機物質の粒子を、ポリマーの溶液と混合することを含む、請求項１に記載の液状組成物を製造する方法。
該液状組成物の温度を、使用されるポリマーの下限臨界溶解温度より上に上げることを含む、請求項１に記載の組成物からゲルを製造する方法。