JP5489987B2 - ビスアミド亜鉛塩基 - Google Patents

Description

本発明は、ビスアミド亜鉛塩基、その調製、および前記亜鉛塩基の使用に関する。

特に、本発明は、アリールおよびヘテロアリール金属化合物の調製に使用可能なビスアミド亜鉛塩基に関する。アリールおよびヘテロアリール金属化合物は、ハロゲン−金属交換反応（例えば、臭素−リチウム交換（非特許文献１））、炭素−ハロゲン結合への元素金属の挿入（例えば、炭素−ヨウ素結合への亜鉛の挿入（非特許文献２））、またはメタル化（強塩基による脱プロトン化（非特許文献３））によって調製できる。交換反応や挿入のための前記ハロゲンの反応性は、ヨウ素、臭素、塩素の順に減少する。

しかしながら、アリールまたはヘテロアリールヨウ素化合物は一般的に高価であり、また、通常は長期間安定しない。交換反応や挿入の更に不利な点は、特に大規模な反応において、その一部が別に処理されなければならない金属塩類の形成である。したがって、Ｃ−Ｈ活性化に基づく芳香族およびヘテロ芳香族の官能化のための代替方法を利用できるようにすることが望ましい。

最も多様なアレーンとヘテロアレーンの位置選択的な官能化を可能にするので、アレーンのメタル化は有機合成において最も有用な変換の１つである（非特許文献４）。ここで、有機リチウム化合物は、最も反応性を示す試薬である（非特許文献５）。しかしながら、副反応を抑えるためには、一般的に、極低温で用いなければならない。さらに、場合によっては、ＬｉＴＭＰ（ＴＭＰ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）等の前記有機リチウム化合物は、安定性が低いため、in situで調製されなければならない（非特許文献６）。

ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ等の有機マグネシウム化合物は高い安定性を有するが、同時に、例えばアルデヒドおよびニトロ基等の感光性官能基に対する許容性が制限される（非特許文献７）。

ＴＭＰＺｎｔＢｕ_２Ｌｉは、芳香族のメタル化のための更なる試薬であり、その高い活性は亜鉛酸塩種に基づく（非特許文献８）。しかし、ここでも、例えばアルデヒド官能基は許容されない。中性のＺｎ（ＴＭＰ）_２もまた亜鉛塩基であるが、アミドからのエノラート形成は文献上でのみ知られている（非特許文献９）。

a) T. Bach, S. Heuser, J. Org. Chem. 2002, 67, 5789; b) A. Dondoni, G. Fantin, M. Foagnolo, A. Medici, P. Pedrini, J. Org. Chem. 1998, 53, 1748 M. Gaudemar, Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 974; b) P. Knochel, M. C. P. Yeh, S. C. Berk, J. Talbert, J. Org. Chem. 1988, 53, 2390 V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879 a) M. Schlosser , Angew. Chem. 2005, 117, 380; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376; b) C.-C. Chang, M. S. Ameerunisha, Coord. Chem. Rev. 1999, 189, 199; c) J. Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Eds.: J. E. Baldwin, R. M. Williams), Elsevier, 2002 "The Preparation of Organolithium Reagents and Intermediates": F. Leroux, M. Schlosser , E. Zohar, I. Marek, Chemistry of Organolithium Compounds (Hrsg.: Z. Rappoport, I. Marek), Wiley, New York, 2004, Chap.1, p. 435 I. E. Kopka, Z. A. Fataftah, M. W. Rathke, J. Org. Chem. 1987, 52, 448 A. Krasovskiy, V. Krasovskaya, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958; Angew. Chem. 2006, 118, 3024 Y. Kondo, M. Shilai, M. Uchiyama, T. Sakamoto, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3539; b) W. Clegg, S. Dale, R. W. Harrington, E. Hevia, G. W. Honeyman, R.E. Mulvey, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2374; Angew. Chem. 2006, 118, 2434; c) W. Clegg, S. Dale, A. Drummond, E. Hevia, G. W. Honeyman, R.E. Mulvey, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7434; d) D. A. Armstrong, W. Clegg, S. Dale, E. Hevia, L. Hogg, G. W. Honeyman, R. E. Mulvey, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3775; Angew. Chem. 2006, 118, 3859 M. Hlavinka, J. Hagadorn, Tett. Lett., 2006, 47, 5049

そこで、本発明は、有機アリールおよびヘテロアリール化合物の脱プロトン化およびメタル化を可能とし、同時に多数の官能基を許容し、またはそれらの影響を受けない化合物を提供することを目的とする。さらに、本発明は、そのような化合物の調製方法を提供することを目的とする。また、本発明は、本発明の化合物の使用を提供することを目的とする。

これらの目的は、独立項の特徴によって定義されるような化合物や方法によって達成される。

本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）で表わされ、

（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）_２−Ｚｎ・ａＭｇＸ^１ _２・ｂＬｉＸ^２ （Ｉ）

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはそれらのシリル誘導体、および置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、共に環状構造を形成することができ、または、Ｒ^１および／もしくはＲ^２は、重合体構造の一部となることができ、
Ｘ^１ _２は、二価陰イオンまたは互いに独立した２つの一価陰イオンであり、
Ｘ^２は、一価陰イオンであり、
ａ＞０であり、
ｂ＞０である化合物である。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ独立して、直鎖または分岐鎖状の、置換または非置換の、Ｃ_１−２０アルキル、好ましくはＣ_１−１０アルキル、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル、最も好ましくはＣ_２−５アルキルから選択される。

本発明のその他の好ましい実施形態において、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。

本発明のさらにその他の好ましい実施形態において、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ独立して、シリルラジカル、好ましくはアルキル置換シリルラジカル、特に好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される。

本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、共に環状構造、好ましくはアルカンジイル環状構造、特に好ましくは１，１，５，５−テトラメチルペンタン−１，５−ジイルを形成する。前記環状構造の形成により、中心の亜鉛に配位する窒素原子は、環状構造の一部となる。この環状構造は、好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンであるが、窒素原子が環状構造の一部である所望の第２級アミンであれば、どのようなものでもよい。さらに、少なくとも１つの窒素原子が重合構造の一部であってもよい。それにより、前記亜鉛塩基は重合体の上に固定される。特に好ましい実施形態において、２つの窒素原子のうちの一方のみが重合構造の一部であり、他方の窒素原子は第２級アミンの一部である。

本発明のさらにその他の好ましい実施形態において、Ｘ^１および／またはＸ^２は、それぞれ独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ｎが３もしくは４でありＨａｌがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されるＨａｌＯ_ｎ；ＮＯ_３；ＢＦ_４；ＰＦ_６；（１／２）ＳＯ_４；Ｈ；一般式Ｒ^ＸＣＯ_２のカルボン酸塩；一般式ＳＲ^Ｘのチオラート；一般式ＯＲ^Ｘのアルコラート；Ｒ^ＸＰ（Ｏ）Ｏ_２；ＳＣＯＲ^Ｘ；ＳＣＳＲ^Ｘ；ｊが２もしくは３のＯ_ｊＳＲ^Ｘ；またはｒが２もしくは３のＮＯ_ｒ；ならびにそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^Ｘは、Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＰもしくはＳｉ等のヘテロ原子を１つ以上含む置換もしくは非置換のＣ_４−Ｃ_２４アリールもしくはＣ_３−Ｃ_２４ヘテロアリール；直鎖もしくは分岐鎖状の、置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_２０アルキル；Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_２０アルキニル；置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_２０シクロアルキル；それらの誘導体；またはＨである。ここで、Ｘ^１ _２は、例えばＳＯ_４等の二価陰イオンでもよい。その他の実施形態において、Ｘ^１ _２は２つの異なる一価陰イオンから構成されることができ、すなわち、式（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）_２−Ｚｎ・ａＭｇＸ^１’Ｘ^１’’・ｂＬｉＸ^２において、異なる一価陰イオンであるＸ^１’およびＸ^１’’が並んで存在することができる。ここで、Ｘ^１’およびＸ^１’’は、それぞれ独立して、Ｘ^１と同様に定義される。

本発明の特に好ましい発展形において、Ｘ^１および／またはＸ^２は、それぞれ独立して、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、Ｘ^１および／またはＸ^２は、好ましくはＣｌである。

本発明のその他の実施形態において、ａおよび／またはｂは、それぞれ独立して、０．０１〜５、好ましくは０．５〜３、より好ましくは０．９〜２．５の範囲であり、最も好ましくは約２である。

本発明の第２の態様は、上記のように定義された化合物の調製方法であって
−亜鉛含有塩を準備する工程と、
−式（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）−ＭｇＸ^１・ｂＬｉＸ^２のマグネシウムアミド塩基を添加する工程とを含み、
Ｒ^１およびＲ^２、Ｘ^１およびＸ^２、及びａおよびｂは前述と同様に定義される。

好ましい実施形態において、前記反応は溶媒中で行われる。ここで、マグネシウムアミド塩基は溶媒に溶解でき、好ましくは、環状、直鎖または分岐鎖状のモノまたはポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン、ならびにＯ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される追加ヘテロ原子を１つ以上含むそれらの誘導体、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、好ましくは１，４−ジオキサン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、硫化ジメチル、硫化ジブチル；環状および直鎖状のアミド、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）；１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた環状、直鎖もしくは分岐鎖状のアルカンおよび／もしくはアルケン、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＣＣｌ_４；尿素誘導体、好ましくはＮ，Ｎ^’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ^’，Ｎ^’−テトラメチル尿素；芳香族、ヘテロ芳香族もしくは脂肪族の炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン；ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＡ）、ＣＳ_２；またはこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒に溶解できる。

亜鉛塩とも呼ばれる亜鉛含有塩も溶媒に溶解でき、前述のマグネシウムアミドと同様の溶媒に溶解することができる。しかしながら、前記亜鉛塩を乾燥させて、まず溶媒のない状態の反応容器に導入し、その後、マグネシウムアミドを溶媒に添加することが好ましい。これにより、溶媒の全量を少なくすることができ、前記亜鉛塩を簡単に乾燥させることができる。さらに、副反応を抑えることができる。

前記添加中に沈殿物が生じた場合、それらは、さらに溶媒を追加することにより溶解させることができる。

本発明の特に好ましい発展形において、任意で溶媒に溶解できる前記マグネシウムアミドは、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜５０℃、最も好ましくは０℃〜３０℃の範囲の温度で添加される。前記添加は当業者に既知の方法で行われる。ここで、前記添加は、前記反応液が熱くなり過ぎないようにして行われる。前記マグネシウムアミドの亜鉛アミドへのトランスメタル化は、発熱反応である。そのため、前記マグネシウムアミドの添加が速過ぎたり、濃度が高すぎると、望まない発熱が起こることがある。しかしながら、この分野の当業者であれば、過度の負担を負うことなく、通常の実験によって、最適な添加量および添加時間を見出すことができる。添加期間中、前記添加は、制御されることが好ましい。

本発明のその他の実施形態において、前記亜鉛塩は、マグネシウムアミド塩基の添加前に、好ましくは真空および／または５０℃を超える温度、より好ましくは１００℃を超える温度、さらに好ましくは１５０℃を超える温度で乾燥される。真空および昇温の組み合わせは特に好ましい。

本発明のさらにその他の実施形態において、前記亜鉛塩に添加する際の前記マグネシウムアミド塩基の濃度は、０．０１〜３Ｍの範囲、好ましくは０．１〜１．５Ｍの範囲、最も好ましくは０．５〜１．２Ｍの範囲である。その結果、得られる溶液における前記亜鉛アミドの濃度は、好ましくは０．０１〜２Ｍ，より好ましくは０．０５〜１Ｍ、最も好ましくは０．１〜０．６となる。前記濃度が低すぎると、反応混合液における希釈が高くなり、例えば、反応が起こらなくなるまでにかなり長い反応時間を要する。前記濃度が高すぎると、前記亜鉛アミド塩基が沈殿し、溶媒を追加して再度溶解しなければならない可能性がある。前記亜鉛アミド塩基の沈殿は、前記塩基自体には有害ではないが、沈殿した未知量のアミドのために、アリコートの制御された測定は困難を伴う。

本発明の第３の態様は、前記亜鉛アミド塩基の使用に関する。これらは、求電子試薬を用いる反応で好ましく使用される。ここで、酸性プロトンを担持する試薬は、亜鉛アミド塩基により脱プロトン化され、その後、求電子試薬と反応する。基質とも呼ばれる前記試薬は、安定または不安定カルバニオンを形成することができることが特に好ましい。

本発明の亜鉛アミド塩基を使用する１つの利点は、それらが低濃度で添加できることである。意外にも、１つの亜鉛アミド塩基によって、２つのプロトンを引き抜くことができる。これらは１つの基質間に存在しても良いし、または、好ましくは、２つのプロトンを２つの基質から引き抜いても良い。そのため、１つの基質においてプロトンが１つだけ引き抜かれる場合、本発明の亜鉛アミド塩基は、基質に対して約０．５〜０．６当量で添加することができる。前記亜鉛アミド塩基は、引き抜かれるプロトン数に対して約０．５〜０．６当量で添加することができる。

引き抜かれるプロトンの酸性が比較的低い場合、添加する亜鉛アミド塩基の量を増やさなければならないことがある。亜鉛アミド塩基の添加量が、前記基質を完全に脱プロトン化するには少なすぎる場合は、脱プロトン化を完了するために、当業者であれば容易に亜鉛アミド塩基量を増やすことを選択できる。そのため、前記亜鉛アミド塩基が前記基質に対して１酸塩基にすぎない場合、前記亜鉛アミド塩基は、前記基質に対して１．０〜１．１当量で添加できることが好ましい。

本明細書で使用される全ての用語は、この分野の当業者に使用される意味で解される。いくつかの用語について、以下にさらに詳しく説明する。

本明細書において、アルキルは、飽和炭化水素ラジカルを意味し、それは分岐鎖または非分岐鎖状（つまり、直鎖状）であってもよい。好ましくは、前記アルキルの炭素数は１〜２０であり、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルラジカルを形成する。より好ましくは、ラジカルの炭素数は１〜１０、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルラジカルであり、さらに好ましくは、ラジカルの炭素数は１〜６、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルラジカルである。前記ラジカルとしては、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがあげられる。

同様に、アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する不飽和炭化水素ラジカルを意味する。好ましいラジカルとして、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルラジカルがあげられる。より好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルラジカルで、最も好ましくはＣ_３−Ｃ_６アルケニルラジカルである。そして、特に好ましいラジカルとしては、アリルラジカルがあげられる。

さらに、アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する不飽和炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルキニルラジカルとして、Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニルラジカルがあげられる。より好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルラジカルで、最も好ましくはＣ_３−Ｃ_６アルキニルラジカルである。

本出願において、シリルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されるシリコン原子を意味する。したがって、シリルラジカルは、一般式 −Ｓｉ（Ｒ^Ｓ１Ｒ^Ｓ２Ｒ^Ｓ３）によって表すことができる。前記一般式において、Ｒ^Ｓ１、Ｒ^Ｓ２およびＲ^Ｓ３は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、全てのラジカルは上記のように定義される。好ましいシリルラジカルとして、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフェニルシリルがあげられる。

アリールは、芳香族炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールまたはヘタリールにおいて、炭化水素系の少なくとも１つの炭素原子は、例えば、Ｂ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ等のヘテロ原子で置き換えられる。アリールラジカルとしては、特に限定されないが、例えば、フェニルおよびナフチルがあげられる。ヘテロアリールとしては、例えば、ピリル、ピリジル、フラニルおよびチオフリルがあげられる。

前述の全てのラジカル、つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、一価置換基を意味する。しかしながら、これらの置換基は再び置換可能である。当業者であれば、その専門知識によって置換基を選択し、分子中に存在する他の置換基と相互作用せず、特に本願に記載される反応において、反応を干渉せず、また、その反応中に相互作用しない置換基を選択することができる。置換基は、特に限定されないが、例えば以下のようなものがあげられる。
−ハロゲン、好ましくは、フッソ、塩素、臭素およびヨウ素；
−鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族およびヘテロ芳香族炭化水素、特に、アルカン、アルケン、アルキン、アリール、アリーリデン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーリデン；
−鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸エステル；
−ヒドロキシル基を含むアルコールおよびアルコラート；
−フェノールおよびフェノラート；
−鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族エーテル；
−鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族アミドまたはアミジン；
−ニトリル；
−鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族アミン；
−チオール基を含む鎖式（脂肪族性）、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族スルフィド；
−チオールおよびチオラート。
前記置換基は、炭素原子、酸素原子、ニトロゲン原子、硫黄原子またはリン原子を介してラジカルに結合することができる。例えばヘテロ芳香族において、好ましく使用されるヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰである。

次に、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。

前記マグネシウムアミド塩基および前記亜鉛ビスアミド塩基の含有量は、安息香酸をプロトン源とし、４−（フェニルアゾ）ジフェニルアミンを指標として測定した。

本発明の亜鉛アミド塩基としては、例えば、中性塩基Ｚｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（１）があげられる。それによれば、アレーンおよびヘテロアレーンは、穏和な条件下でメタル化できる。例えば、エステル、シアノ、ニトロおよびアルデヒドだけでなく、塩素または臭素原子等の多くの官能基が許容される。Ｚｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２は、図表１に示す二段階合成において容易に調製できる。

類似のマグネシウムアミドＤＡＭｇＣｌ・ＬｉＣｌおよびＨＭＤＳＭｇＣｌ・ＬｉＣｌから、Ｚｎ（ＤＡ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（２）およびＺｎ（ＨＭＤＳ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（３）を調製することもできる（図表２）。ここで、ＤＡはジイソプロピルアミンであり、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンである。しかし、これらの塩基は（１）よりも活性が低い。

ここで注目すべきは、亜鉛酸種が存在しなくても、使用される出発原料に対して０．０５当量のＺｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２のみで脱プロトン化を完了することができることである。

前記亜鉛アミド塩基にリチウム塩が存在すると、前記亜鉛アミド塩基の有効性が増す。同様に、中性亜鉛塩基の調製中に形成されるＭｇ塩も、反応性を高め、メタル化種の溶解性を高める。

ここで、形成されるジアリールおよびジヘテロアリール亜鉛化合物は、求電子試薬と多様な方法で反応させることができる。Ｄ_２Ｏ、重水素化酢酸またはヨウ素による通常の捕獲反応に加え、アリル化またはアセチル化を行うために、ジアリールおよびジヘテロアリール亜鉛化合物を、例えば銅により、トランスメタル化させることができる（図表３参照）。

さらに、ヘテロ原子求電子試薬とのパラジウム触媒クロスカップリングまたは反応を行うこともできる（図表４参照）。さらなる例を図２にも示す。

亜鉛アミド塩基の存在は様々な検査系によって検出することができる。図表５に示す系において、ベンズアルデヒドとの反応は亜鉛によるメタル化の後では起こらないが、マグネシウムによるメタル化の後では反応が認められる。そのため、反応が起こらなければ、前記反応におけるＭｇ種の不在を結論づけることができる。

また、前記亜鉛アミド塩基の存在は、別の系においても証明することができる（図表６参照）。２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールは短時間で脱プロトン化することができる。しかし、有機マグネシウム化合物は、室温で極めて早く解離して、図示のような生成物となる。一方、有機亜鉛化合物は、室温で安定しており、さらに求電子試薬と反応することができる。

様々な塩およびアミンの影響は下記のように調査される。ここで、前記系の各成分は、これらの塩基錯体の反応性において重要であることが示される。ＴＭＰＨが特に活発なアミンであることが証明できた。ジイソプロピルアミン（ＤＡ）およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）は、反応性が低いことが証明された。

図表７の表に示すとおり、亜鉛アミド塩基において、ＭｇおよびＬｉの両方の存在は重要である。これらの金属のうちの１つが欠けていると、反応性が著しく低下するか、反応が起こらない。しかし、ビスアミド塩基が存在することも重要である。モノアミド塩基のみが存在すると、項目３のとおり、反応は観察されない。

２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールを有する系においては、様々なアミドの異なる反応性が示される。一般的な反応および達成される収率を以下に示す。

上記３つの塩基は全て反応性を示すが、ＴＭＰ塩基が最も高い反応性を示すことが、上記の結果からわかる。

亜鉛アミド塩基の反応性は、マイクロ波照射によってさらに増大する。特に、図表９の例に示す、プロトンのＣＨ−酸性度が低いために非常に長い反応時間を要する芳香族系において、マイクロ波照射によって反応時間を著しく短縮することができる。

式Ｉの化合物の使用の１つの実施形態として、求電子試薬を用いる反応があり、まず、ＣＨ−酸基質は前記式Ｉの化合物により脱プロトン化され、その後、脱プロトン化された基質は求電子試薬と反応する。

この使用の有利な発展形において、ＣＨ−酸基質の脱プロトン化は、マイクロ波照射下において行われる。特に有利には、ここで、１〜５００Ｗの範囲、好ましくは２０〜３００Ｗの範囲、より好ましくは４０〜２００Ｗの範囲、最も好ましくは８０〜１５０Ｗの範囲のエネルギーのマイクロ波照射を用いる。

例えば、図表９に示すような反応を電子レンジで行うと、メタル化の継続時間を大幅に短縮することができる（図表１０参照）。図表１０に示される例において、メタル化は１１０時間もかからず、わずか２時間、すなわち当初の時間の２％より少ない時間で行うことができる。このようにして、様々な求電子試薬を用いた捕獲反応の後、良好ないし極めて優れた収率で生成物が得られる。マイクロ波照射によって、時間の大幅な短縮と同時に、少なくとも同様に維持された収率を達成することができる。

マイクロ波加速メタル化は、シアノ基を有する基質上でも容易に行うことができる。マイクロ波照射により、エチルベンゾエートおよびＮ，Ｎ−ジエチルベンズアミドでさえも、Ｚｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２によってメタル化することができる（図表１１参照）。これらの基質は、従来の条件（室温、または、油浴において５５℃まで加熱しての反応）の下では反応を示さなかった。

ベンゾチオフェン（８）等の反応性の低い複素環系も、この新しい方法で容易に官能化することができる（図表１２参照）。

それゆえ、反応に時間のかかる基質であっても効果的および早急に反応させることができるため、特に芳香族およびヘテロ芳香族において、マイクロ波加速メタル化は官能化に極めて有用なツールであると言える。

結果として、前述の方法によって、高感度官能基に対する選択性と許容および高い反応性を両立させる優秀なステップが達成されたといえる。

[実施例１]Ｚｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（１）の調製の典型的な操作手順
ＺｎＣｌ_２（２１．０ｍｍｏｌ、２．８６ｇ）を、オイルポンプ真空の下で５時間、攪拌しながら、１００ｍｌシュレンクフラスコにおいて１５０℃で乾燥させた。冷却後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（４０．０ｍｍｏｌ、１．１１Ｍ、３６．０ｍｌ）を室温でゆっくり加え、混合液を室温で１５時間攪拌した。ここで生じるいかなるＺｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２の沈殿物も、乾燥ＴＨＦの追加により再度溶解できる。

[実施例２]５ｃの調製の典型的な操作手順
まず、乾燥ＴＨＦ１．０ｍｌ中の１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（４ｃ）（１６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴンを充満させ、かつ磁気攪拌子およびセプタムを取りつけた２５ｍｌの乾燥シュレンクフラスコに導入し、ＴＨＦに溶解したＺｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（１．５ｍｌ、０．３７Ｍ、０．５５当量）を、室温で一滴ずつ加えた。４０分後、メタル化は完了した（Ｉ_２のＴＨＦ溶液を添加した複数の反応サンプルをＧＣ分析したところ、９８％を超える転換が見られた）。その後、４−ＥｔＯ_２ＣＰｈ−Ｉ（３３１ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（５ｍｏｌ％）（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）およびトリ−オルト−フリルホスフィン（Ｔｆｐ）（１０ｍｏｌ％）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）の添加により、前記反応を５時間後に終了させた。水相を、酢酸エチル（５×１０ｍｌ）によって抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フィルターカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタン１：１）によって精製し、５ｃ（２０８ｍｇ、６７％）が黄色の結晶性固体として得られた。

[実施例３]５ｈの調製の典型的な操作手順
まず、乾燥ＴＨＦ１．０ｍｌ中の２−ニトロベンゾフラン（４ｈ）（１６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴンを充満させ、かつ磁気攪拌子およびセプタムを取りつけた２５ｍｌの乾燥シュレンクフラスコに導入し、−３０℃まで冷却し、ＴＨＦに溶解したＺｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２（１．５ｍｌ、０．３７Ｍ、０．５５当量）を、一滴ずつ加えた。９０分後、メタル化は完了し（Ｉ_２のＴＨＦ溶液を添加した複数の反応サンプルをＧＣ分析したところ、９８％を超える転換が見られた）、ＣＨ_３ＣＯＯＤのＤ_２Ｏ溶液（１０当量）をゆっくり加え、混合液を１０分間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）の添加により、前記反応を終了させた。水相を、酢酸エチル（５×１０ｍｌ）によって抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フィルターカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、５ｈ（１３３ｍｇ、８１％）が黄色の結晶性固体として得られた。

[実施例４]７ｂの調製の典型的な操作手順
まず、乾燥ＴＨＦ１．０ｍｌ中の６ｂ（４５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、アルゴンを充満させ、かつ磁気攪拌子およびセプタムを取りつけた１０ｍｌの乾燥マイクロ波管に導入し、Ｚｎ（ＴＭＰ）_２・２ＬｉＣｌ・２ＭｇＣｌ_２のＴＨＦ溶液（３．２ｍｌ、０．３７Ｍ、０．６０当量）を２５℃で加えた。前記マイクロ波管を閉じ、反応を開始した。電子レンジ（１２０Ｗ、８０℃）に入れて２時間後、メタル化は完了した（Ｉ_２のＴＨＦ溶液を添加した複数の反応サンプルをＧＣ分析したところ、９８％を超える転換が見られた）。前記反応混合液を室温まで冷却した後、これを３−ＣＦ_３−Ｃ_６Ｈ_４−Ｉ（６８０ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（５ｍｏｌ％）およびＴｆｐ（１０ ｍｏｌ％）の乾燥ＴＨＦ溶液（２．５ｍｌ）に加えた。２５℃で１５時間攪拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）の添加により、前記反応を終了させた。水相を、酢酸エチル（５×３０ｍｌ）によって抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フィルターカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；Ｅｔ_２Ｏ／ペンタン１：１５）によって精製し、７ｂ（６８０ｍｇ、７６％）が黄色の油として得られた。

以下の生成物は実施例２および３の典型的な操作手順に従って合成された。

Claims (22)

1. 一般式（Ｉ）で表わされ、
   
   （Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）_２−Ｚｎ・ａＭｇＸ^１ _２・ｂＬｉＸ^２ （Ｉ）
   
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはそれらのシリル誘導体、および置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^１およびＲ^２は、共に環状構造を形成することができ、または、Ｒ^１および／もしくはＲ^２は、重合体構造の一部となることができ、
   Ｘ^１ _２は、二価陰イオンまたは互いに独立した２つの一価陰イオンであり、
   Ｘ^２は、一価陰イオンであり、
   ａ＞０であり、
   ｂ＞０である化合物。
2. Ｒ^１および／またはＲ^２が、それぞれ独立して、直鎖または分岐鎖状の、置換または非置換の、Ｃ_１−２０アルキルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１および／またはＲ^２が、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
4. Ｒ^１および／またはＲ^２が、それぞれ独立して、シリルラジカルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が共に、環状構造を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
6. Ｘ^１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ｎが３もしくは４でありＨａｌがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されるＨａｌＯ_ｎ；ＮＯ_３；ＢＦ_４；ＰＦ_６；（１／２）ＳＯ_４；Ｈ；一般式Ｒ^ＸＣＯ_２のカルボン酸塩；一般式ＳＲ^Ｘのチオラート；一般式ＯＲ^Ｘのアルコラート；Ｒ^ＸＰ（Ｏ）Ｏ_２；ＳＣＯＲ^Ｘ；ＳＣＳＲ^Ｘ；ｊが２もしくは３のＯ_ｊＳＲ^Ｘ；またはｒが２もしくは３のＮＯ_ｒ ；からなる群から選択され、
   Ｒ^Ｘが、非置換のＣ _４ −Ｃ _２４ アリールもしくはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＰもしくはＳｉを１つ以上含む置換Ｃ _４−Ｃ_２４アリールもしくは置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_２４ヘテロアリール；直鎖もしくは分岐鎖状の、置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_２０アルキル；Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_２０アルキニル；置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_２０シクロアルキル；またはＨであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｘ²が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ｎが３もしくは４でありＨａｌがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されるＨａｌＯ_ｎ；ＮＯ_３；ＢＦ_４；ＰＦ_６；（１／２）ＳＯ_４；Ｈ；一般式Ｒ^ＸＣＯ_２のカルボン酸塩；一般式（Ｒ^Ｘ _３Ｓｉ）_２Ｎのジシラジド；一般式ＳＲ^Ｘのチオラート；一般式ＯＲ^Ｘのアルコラート；Ｒ^ＸＰ（Ｏ）Ｏ_２；ＳＣＯＲ^Ｘ；ＳＣＳＲ^Ｘ；一般式Ｒ^ＸＮＨのアミン；Ｒ^Ｘが下記のように定義されるかＲ^Ｘ _２Ｎが環状アルキルアミンである一般式Ｒ^Ｘ _２Ｎのジアルキルもしくはジアーリルアミン；Ｒ^Ｘが下記のように定義されるかＰＲ^Ｘ _２が環状ホスフィンである一般式ＰＲ^Ｘ _２のホスフィン；ｊが２もしくは３のＯ_ｊＳＲ^Ｘ；またはｒが２もしくは３のＮＯ_ｒ ；からなる群から選択され、
   Ｒ^Ｘが、非置換のＣ _４ −Ｃ _２４ アリールもしくはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＰもしくはＳｉを１つ以上含む置換Ｃ _４−Ｃ_２４アリールもしくは置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_２４ヘテロアリール；直鎖もしくは分岐鎖状の、置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_２０アルキル；Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_２０アルキニル；置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_２０シクロアルキル；またはＨであることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｘ^１および／またはＸ^２が、それぞれ独立して、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ａが、０．０１〜５であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
10. ｂが、０．０１〜５であることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. −亜鉛含有塩を準備する工程と、
    −式（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）−ＭｇＸ^１・ｂＬｉＸ^２のマグネシウムアミド塩基を添加する工程とを含み、
    Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはそれらのシリル誘導体、および置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールから選択され、
    Ｒ^１およびＲ^２は、共に環状構造を形成することができ、または、Ｒ^１および／もしくはＲ^２は、重合体構造の一部となることができ、
    Ｘ^１ _２は、二価陰イオンまたは互いに独立した２つの一価陰イオンであり、
    Ｘ^２は、一価陰イオンであり、
    ａ＞０であり、
    ｂ＞０である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
12. マグネシウムアミド塩基が溶媒に溶解されることを特徴とする請求項１１記載の化合物の調製方法。
13. 前記添加が、−８０℃〜１００℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１１または１２に記載の化合物の調製方法。
14. 前記亜鉛含有塩を、マグネシウムアミド塩基の添加前に乾燥させることを特徴とする請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
15. 前記亜鉛含有塩に添加する際のマグネシウムアミド塩基の濃度が、０．０１〜３Ｍの範囲であることを特徴とする請求項１１から１４のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
16. 得られる亜鉛アミドの濃度が、０．０１〜２Ｍの範囲となることを特徴とする請求項１１から１５のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
17. 亜鉛含有塩が、マグネシウムアミド塩基の添加前に溶媒に溶解していることを特徴とする請求項１１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
18. 求電子試薬を用いる反応において使用されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
19. 安定または不安定カルバニオンを形成することができる基質を脱プロトン化する請求項１８記載の化合物の使用。
20. 求電子試薬を用いる反応において使用され、まず、ＣＨ−酸基質が請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物により脱プロトン化され、その後、脱プロトン化した基質が求電子試薬と反応する請求項１８または１９記載の化合物の使用。
21. ＣＨ−酸基質の脱プロトン化が、マイクロ波照射下において行われる請求項２０記載の化合物の使用。
22. １〜５００Ｗの範囲のエネルギーでマイクロ波照射を行う請求項２１記載の化合物の使用。