JP5472735B2 - リパーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
(1)微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有するリパーゼ阻害剤であって、微生物産生糖型バイオサーファクタントが、下記化学式(1)に記載のマンノシルアルジトールリピッドであることを特徴とするリパーゼ阻害剤。
(2)微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有するリパーゼ阻害剤であって、微生物産生糖型バイオサーファクタントが、下記化学式(2)に記載のマンノシルエリスリトールリピッドであることを特徴とするリパーゼ阻害剤。
(3)上記(1)又は(2)に記載の微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有することを特徴とする、脂肪吸収抑制剤。
(4)上記(1)又は(2)に記載の微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有することを特徴とする、肥満抑制剤。
また、リパーゼの活性変化によって皮脂の分解と遊離脂肪酸の産生を抑制し、その結果種々の皮膚疾患、例えば、ニキビ、フケの予防、改善効果を有する。さらに、本発明のリパーゼ阻害剤は、種々のバイオマスから微生物によって生産される成分であり、極めて安全性に優れるものであることから、医薬品、化粧品、健康食品など幅広い分野で利用できる。
本発明に用いる微生物産生糖脂質(以下、糖型バイオサーファクタント、糖型BSと呼ぶ)は、微生物が植物油や糖質などの各種バイオマスを原料として生産・分泌する両親媒性脂質の一種である。糖型BSは、その分子中に親水基として糖鎖構造を有し、疎水基として各種の中鎖および長鎖脂肪酸(飽和、不飽和、分枝、ヒドロキシ型など)が上記親水基に結合した分子構造をとっている。各種BSの中でも糖型BSは、生産性に優れることから最もよく研究され、細菌及び酵母によって生産される多くの種類の物質が報告されている。
本発明に用いるマンノシルアルジトールリピッド(以下、MALと呼ぶ)は、MAL生産微生物の培養によって得られ、その化学構造の代表例は以下の式(1)に示され、4−O−β−D−マンノピラノシル−アルジトールをその基本構造とするものである。ここで、アルジトールとは直鎖状の糖質の両末端が還元された糖アルコールのことであり、炭素数3のグリセリン、炭素数4のエリスリトール、トレイトール、炭素数5のアラビニトール、キシリトール、リビトール、炭素数6のアリトール、ソルビトール、マンニトール、イジトール、ガラクチトール、タリトールなどが例に挙げられる。
上記マンノシルアルジトールリピッドの中でも、上記式(1)中n=2で表されるマンノシルエリスリトールリピッドが最も生産性に優れるため、利用することが望ましい。
本発明に用いるマンノシルエリスリトールリピッド(以下、MELと呼ぶ)は、MEL生産微生物の培養によって得られ、上記式(1)中n=2で表される。MELの代表例としてMEL−A、MEL−B、MEL−C、MEL−D、一鎖型MEL及び三鎖型MEL−Aの化学構造を以下に示す。
上記糖型BSは、高い界面活性作用を有し、界面活性剤やファインケミカルの種々の触媒として利用が可能である。また、上記糖型BSは、水溶液中において、多様なナノ構造体を形成できる。例えばMELの場合、幅広い濃度及び温度範囲で、ベシクルやラメラ相、キュービック相、スポンジ相(コアセルベート)などを形成できる(T. Imura et al., Langmuir, 23, 1659-1663 (2007)、W. Worakitkanchanakul et al, Colloid Surf. B, 65, 106-112 (2008))。したがって、皮膚への親和性に優れたラメラ構造をとることで化粧品や皮膚外用剤として利用できるほか、他の薬剤等を内包するカプセル構造をとって経口、非経口投与に利用できるなど、用途に応じた剤型で製品開発することが可能である。
(Candida antarctica由来リパーゼBに対する阻害効果)
基質に酢酸p−ニトロフェニル(pNPA)を選び、Candida antarctica由来リパーゼB(CalB)(novozymes社製Novozym 435 CALB L)を添加してエステル加水分解反応を行った。分解によって生成するp-ニトロフェノール(pNP)の波長410nmのUV光吸収を、紫外可視分光光度計によって測定することで、反応の進行度を評価した。以下、具体的な操作手順を記す。
次に上記基質溶液に対して、MEL−Aが各濃度になるように添加した試料溶液を調製し、ここに上記酵素溶液を添加して同様に吸光度の経時変化を追跡した。結果を図1に示す。
(他の界面活性剤のリパーゼに対する作用)
MEL−Aの代わりに、リパーゼ活性の促進効果が報告されている非イオン性界面活性剤であるTriton X-100(t−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール:Triton)を用いて、実施例1と同様の実験を行い、反応を追跡した。活性剤添加量に対する吸光度の経時変化を追跡したグラフをまとめて図2に示す。
(他の糖型界面活性剤のリパーゼに対する作用)
MEL−Aの代わりに、汎用されている糖型の合成界面活性剤であるspan 20(ソルビタンモノラウレート:Span)、及びシュガーエステル(ショ糖脂肪酸ジエステル:SE)を用いて、実施例1と同様の実験を行い、反応を追跡した。コントロール(界面活性剤非添加系)での反応開始15分後の吸光度を反応率100%とし、ここから反応率を算出した。結果をまとめたグラフを図3に示す。なお、図中、白棒は活性剤添加量を0.001%とした場合の反応率、黒棒は添加量を0.01%とした場合の反応率をそれぞれ表す。
(Rhizomucor miehei由来リパーゼに対する阻害効果)
リパーゼにRhizomucor miehei由来のリパーゼ(novozymes社製Novozym 388)を用い、実施例1及び比較例1、2と同様の操作で実験を行った。結果をまとめて図4に示す。
(Thermomyces lanuginosus由来リパーゼに対する阻害効果)
リパーゼにThermomyces lanuginosus由来のリパーゼ(novozymes社製Lipozyme TL 100L)を用い、実施例1及び比較例1、2と同様の操作で実験を行った。結果をまとめて図5に示す。
(ブタ膵臓由来リパーゼに対する阻害効果)
基質にp−ニトロフェニルラウレート(pNPL)を用い、リパーゼとしてブタ膵臓由来リパーゼ(SIGMA社製Lipase from porcine pancreas, Type II)を用いてエステル加水分解反応を評価した。基質の分散剤としてTritonを2%含む50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.0)に、pNPLを分散させて2.5mMとなるように調製した基質溶液475μLを温浴(37℃)で5分間予熱し、ここに30mg/mLの酵素溶液を25μLを添加して、温浴中で15分間反応させた。反応後の反応溶液にアセトン1mLを加えて反応を停止させ、遠心分離によって不溶部を沈降させた。上澄み液について、分解によって生成したp−ニトロフェノール(pNP)の波長410 nmのUV光吸収を、紫外可視分光光度計によって測定することで、反応の進行度を評価した。
上記結果をコントロールとし、次に上記基質溶液に対して、MEL−Aが各濃度になるように添加した試料溶液を調製し、ここに上記酵素溶液を添加して同様に吸光度の経時変化を追跡した。上記コントロールにおける吸光度を100としたときの各濃度のMELの添加によって得られた吸光度の割合(%)をまとめて図6に示す。
以下のS実施例においては、上記Pseudozyma antarctica KM-34 (FERMP-20730) 株を用いて生産したMEL−A以外のMELについて、由来の異なる種々のリパーゼのエステル加水分解反応に対するMEL添加効果を評価した。用いたMELは、以下のとおりである。
1)Pseudozyma antarctica KM-34 (FERMP-20730) 株を用い、大豆油を主原料にして培養し、培養液から糖脂質成分を回収後、単離・精製することで得られたMEL−A、MEL−B、MEL−C(以下、それぞれA1、B1、C1と略記する)
脂肪酸(R1)組成(%)・・・C8:0=22.8、C10:0=26.2、C10:1=28.4、C10:2=2.9、C12:0=5.2、C12:1=5.1、C14:2=4.7、Unknown=4.7
2)Pseudozyma tsukubaensis NMRC1940 株を用い、オリーブ油を主原料にして培養し、培養液から糖脂質成分を回収後、単離・精製することで得られたMEL−B(以下、B2と略記する。)
脂肪酸(R1)組成(%)・・・C8:0=28.1、C10:0=1.3、C10:1=1.7、C10:2=1.1、C12:0=12.0、C12:1=11.5、C14:0=1.4、C14:1=7.8、C14:2=27.1、Unknown=8.0
3)Pseudozyma siamensis CBS9960株を用い、紅花油を主原料にして培養し、培養液から糖脂質成分を回収後、単離・精製することで得られたMEL−C(以下、C2と略記する。)
脂肪酸(R1)組成(%)・・・マンノース2位:C2=18、C4=82、マンノース3位:C14:0=2.8、C14:1=4.3、C14:2=32.6、C16:0=23.5、C16:1=12.5、C16:2=16.6、C18:2=7.6、Unknown=0.1
4)Pseudozyma crassa CBS9959 株を用い、オレイン酸を主原料にして培養し、培養液から糖脂質成分を回収後、単離・精製することで得られたMEL−A、MEL−B、MEL−C(以下、それぞれA3、B3、C3と略記する。)
脂肪酸(R1)組成(%)・・・マンノース2位:C2=60、C4=40、マンノース3位:C14:0=12.2、C14:1=53.0、C16:0=4.6、C16:1=19.0、C18:1=3.1、Unknown=8.1
各MELは、基本的に式(3)に記載のMEL−A、B、Cの分子構造をとっているが、生産微生物と原料の油脂成分が異なることで、構造式中のR1(脂肪酸部位)の組成など、分子構造が異なる。
Candida antarctica由来リパーゼB(CalB)(novozymes社製Novozym
435 CALB L)を用い、最終MEL添加量を0.01%とし、他は実施例1と同様にして、A1、B1、C1およびB2の各MELのリパーゼ阻害活性を測定した。図7の結果に示されるように、各MELは明らかに上記リパーゼの阻害活性を示した。
Rhizomucor miehei由来リパーゼ(novozymes社製Novozym 388)を用い、最終MEL添加量を0.01%とし、他は実施例1と同様にして、A1、B1、C1、B2、C2、A3、B3及びC3の各MELのリパーゼ阻害活性を測定した。図8の結果に示されるように、各MELは顕著な上記リパーゼの阻害活性を示した。
Thermomyces lanuginosus由来リパーゼ(novozymes社製Lipozyme TL 100L)を用い、最終MEL添加量を0.01%とし、他は実施例1と同様にして、A1、B1、C1、B2、C2、A3、B3及びC3の各MELのリパーゼ阻害活性を測定した。図9の結果に示されるように、各MELは顕著な上記リパーゼ阻害活性を示した。
Rhizopus delemer由来リパーゼ(生化学工業社製)(実施例8)を用い、最終MEL添加量を0.01%とし、他は実施例1と同様にして、A1、B1、C1、B2、C2、A3、B3及びC3の各MELのリパーゼ阻害活性を測定した。図10の結果に示されるように、各MELは顕著な上記リパーゼ阻害活性を示した。
ブタ膵臓由来リパーゼ(SIGMA社製Lipase from porcine pancreas, Type II)を用い、最終MEL添加量を0.01%とし、他は実施例4と同様にして、リパーゼ阻害活性を調べた。コントロールは、実施例4において、1%濃度で豚膵臓リパーゼ阻害活性を示したPseudozyma antarctica KM-34株由来のMEL−A(A1)とした。図11の結果から明らかなように、B2はA1とほぼ同等の阻害活性ではあるが、B1、C1、C2、A3、B3およびC3はより低い濃度で膵リパーゼ阻害活性を有し、膵リパーゼ阻害活性はA1よりも高いことが明らかとなった。
Claims (4)
- 微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有するリパーゼ阻害剤であって、微生物産生糖型バイオサーファクタントが、下記化学式(1)に記載のマンノシルアルジトールリピッドであることを特徴とするリパーゼ阻害剤。
- 微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有するリパーゼ阻害剤であって、微生物産生糖型バイオサーファクタントが、下記化学式(2)に記載のマンノシルエリスリトールリピッドであることを特徴とするリパーゼ阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有する脂肪吸収抑制剤。
- 請求項1又は2に記載の微生物産生糖型バイオサーファクタントを有効成分として含有する肥満抑制剤。
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