JP5449173B2 - 創傷治癒および瘢痕減少のためのシリコーンゲルに基づく組成物 - Google Patents

創傷治癒および瘢痕減少のためのシリコーンゲルに基づく組成物 Download PDF

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Description

本発明は、様々なシリコーン化合物を含む組成物に関連し、それらは皮膚創傷の治癒の促進および瘢痕の予防に適当である。
外傷または手術によって引き起こされるような、重大な皮膚創傷は、多くの場合瘢痕を生じる。多くの場合瘢痕は、触覚の低下、柔軟性の喪失および可動域の喪失(瘢痕が関節を横断する場合)を引き起こす。瘢痕はまた、特に顔および手にある場合には、明らかな美容上の問題を引き起こす。皮膚創傷はまた、感染しやすく、そして従来の包帯材を用いても、感染はかなり一般的である。熱傷犠牲者は特に感染しやすく、そして創傷が治癒した場合に重度の瘢痕を残し得る。瘢痕の形成を最小限にする、または排除する、皮膚外傷の治療方法に対する必要性が存在する。
綿ガーゼおよび様々なポリマーから作られたような、従来の創傷被覆材は、特に皮膚の大きな領域を手当てしなければならない場合には、望まれることが多くある。包帯材が定位置に留まり、そして創傷を保護する能力は、創傷の領域が増加するにつれて徐々により損なわれ、一方同時に、下部の組織に損傷を与えることなく包帯材を除去することは、徐々により困難になる。創傷被覆材は、筋肉および関節の動きに合わせるために、伸縮しそして曲がらなければならない。これも包帯材が大きくなるにつれてより困難になる。顔の包帯材の場合、包帯材の見た目の影響を最小限にすることが望ましく、そしてもちろんこれは創傷のサイズが大きくなるにつれて急速に不可能になる。最後に、従来の創傷被覆材は、頻繁な交換が必要であり、それは専門スタッフの時間的価値、および医療廃棄物の廃棄コストが重要である病院の環境において特に高コストである。これらの不利な点を有さない、改良された創傷被覆材に対する必要性が存在する。
これらの必要性に取り組むために、多くの製品が開発および上市された(総説:非特許文献1;非特許文献2)。より成功したものに、シリコーンゲルシート(「SGS」)およびシリコーンゲル軟膏、およびその組み合わせがある。これらのシリコーンに基づくポリマーおよびゲルの使用は、十分に長い期間一貫して使用した場合には、瘢痕の外見を抑制することが証明された。(非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8)
大きな領域および関節付近にシートを使用することは実用的でなく、そして輪郭または皮膚の運動性のために、適切な接触および被覆を確実にすることが困難である、顔および他の領域においては容易に使用することができない。シートを皮膚に固定するために、多くの場合テープが必要である。また、患者は、日中衣服を着けていない領域にシートを使用したがらず、治療のコンプライアンスが問題となり得る。最後に、そのシートは、発疹および感染のような合併症を予防するために、頻繁に洗浄しなければならない。
シリコーンシートおよびポリマーが瘢痕の外見を抑制するメカニズムは現在未知であるが、シリコーンは治癒過程を何とかして促進するバリア機能を提供するという仮説が立てられた。これは、水和の増加、pHコントロール、温度の上昇、および酸素分圧のコントロールを含み得る。治癒中の皮膚に不特定のシリコーン化合物が存在することが、何らかの形で瘢痕形成を制限することが提案された。シリコーンに基づくポリマーから形成され、そして創傷治癒および存在する瘢痕の治療を特異的に標的にした市販の製品が、現在入手可能である。そのような市販の製品の特定の例は、Neosporin Scar SolutionsTMシート、Cica−CareTMシート、MepiformTM瘢痕包帯材、およびDermatixTMシリコーンゲルを含む。
創傷治療のためのシリコーンポリマーゲル組成物が記載された(例えば米国特許第5,741,509号を参照のこと)。シリコーンに基づくポリマーは、瘢痕の外見の抑制に有効であるが、公知の組成物は、顕著な結果を達成するためには長期間瘢痕に適用しなければならない。特に、シリコーンに基づくポリマーゲルは、典型的には、1日あたり約18時間、毎日、数ヶ月瘢痕につける。シリコーンに基づくポリマーを瘢痕につけていなければならない長期間から、顕著な不快が生じ得る。また、典型的なゲルは、皮膚に比較的厚い層を残す粘稠性の物質であり、それはせいぜい化粧で不十分にしかごまかせない。シリコーンの層を、適当な洗練された化粧材料および方法によってほとんど見えなくすることができるが、少数の患者しかこれらの方法を用いる、または専門の美容師を採用する時間および財源を有さない。物理的外見の結果としての障害は、厳密な、そして異常に長い治療プロトコールと共に、患者のコンプライアンスを妨げ得る。より快適であり、より見えない、そしてより簡単に通常の化粧品によって目立たなくなる、有効なシリコーンポリマー組成物に対する必要性が存在する。
L.Borgognoni、Wound Repair and Regeneration(2002),10:118−121 D.Leventhalら、Arch Facial Plast Surg(2006),8:362−368 Chan,KYら、Plast Reconstr Surg.(2005),116:1013−1020 Signorini M,Clementonil MT.,Aesthetic Plast Surg.(2007),31:183−187 Chernoff WGら、Aesthetic Plast Surg.(2007)31:495−500 Fonseca Capdevila Eら、Piel(2007)(印刷中) Sepehrmanesh M.,Kompendium Dermatologie(2006), 1:30−32 Murison M,James W.,J Plast Reconstr Aesthet Surg.(2006),59:437−439
本発明は、皮膚において乾燥して薄いフィルムになる、局所適用されるシリコーン流体を提供する。本発明の組成物は、外科的切開または事故による創傷後の過成長した瘢痕(肥厚性瘢痕およびケロイド)の形成を抑制し、そしてサイズを抑制し、そして既成の過成長瘢痕の外見を改善する。本発明の組成物は、優れた拡散性質を有する基剤流体として環状シロキサンを含み、それは広い範囲の他の化粧品成分と適合性である。本発明の組成物は、比較的非粘稠性であり、そして容易に薄く、均一なコーティングに広がる。環状シロキサンの存在はまた、皮膚に柔らかくすべすべした感覚を与え、そして本発明の組成物は油っぽくなく、そして油性の残留物または蓄積を残さない。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
以下:
環状シロキサン;
シリコーン閉塞流体;
シリコーン閉塞ゲル、および
シリコーン樹脂粉末、
を含む組成物。
(項目2)
アスコルビン酸エステルまたはその塩をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の30〜80%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の45〜65%を構成する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の55〜65%を構成する、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記シリコーン閉塞流体は、50cStと500cStの間の粘性を有するポリアルキルシロキサンである、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記粘性が、100cStと350cStの間である、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記ポリアルキルシロキサンは、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(メチルエチルシロキサン)、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、およびその混合物から選択される、項目6に記載の組成物。
(項目9)
前記ポリアルキルシロキサンは、ポリジメチルシロキサンであり、そして前記粘性が、200cStである、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の1〜15%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の2〜15%を構成する、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の3〜7%を構成する、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記シリコーン閉塞ゲルは、シリコーンオイル中のシリコーンエラストマーの分散物である、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記シリコーンエラストマーは、約100,000と10,000,000の間の平均分子量を有する、架橋シリコーンポリマーである、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記架橋シリコーンポリマーは、架橋ジメチコーン、ステアリルメチル−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリシリコーン11、セテアリルジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン/フェニルビニルジメチコーンクロスポリマー、およびジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマーから選択される、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記架橋シリコーンポリマーは、ポリシリコーン11である、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記シリコーンオイルは、フェニルトリメチコーン、フェニルジメチコーン、ジメチコーンコポリオール、およびアルキルジメチコーンコポリオールから選択される、項目13に記載の組成物。
(項目18)
前記シリコーンオイルは、フェニルトリメチコーンである、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記シリコーン樹脂粉末は、シルセスキオキサンである、項目1に記載の組成物。
(項目20)
前記シリコーン樹脂粉末は、前記組成物の重量の1〜10%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目21)
前記シリコーン樹脂粉末は、前記組成物の重量の1〜5%を構成する、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記シリコーン粉末は、前記組成物の重量の2〜3%を構成する、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記シルセスキオキサンが、ポリメチルシルセスキオキサンである、項目19に記載の組成物。
(項目24)
前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、8から24個の炭素原子を有する脂肪酸エステルを含む、項目2に記載の組成物。
(項目25)
前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、イソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸テトライソパルミテート、およびベヘン酸アスコルビル、ならびにそれらの塩から選択される、項目2に記載の組成物。
(項目26)
前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.1%と2%の間を構成する、項目2に記載の組成物。
(項目27)
前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.2%と1%の間を構成する、項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.3%と0.7%の間を構成する、項目27に記載の組成物。
(項目29)
瘢痕を減少させる創傷の治療のための医薬の製造における、項目1に記載の組成物の使用。
(項目30)
項目1に記載の組成物が、アスコルビン酸エステルまたはその塩をさらに含む、項目29に記載の使用。
本発明のシリコーンゲル組成物で治療した患者の治療前の写真。 本発明のシリコーンゲル組成物で治療した患者の治療後の写真。
本発明の組成物は、環状シロキサン、シリコーン閉塞流体、シリコーン閉塞ゲル、およびシリコーン樹脂粉末を含む。好ましい実施態様において、その組成物はさらに、アスコルビン酸脂肪酸エステルまたはその塩を含む。
その成分の機能は以下のように考えられるが、本発明は、いかなる方法においても、これらの特定の作用メカニズムに範囲を制限されないことが理解される:環状シロキサンは、流動性および滑らかでそして心地良い手触りを提供し、必要なだけ広い領域に、薄いフィルムを簡便に適用することを可能にする。それはまた皮膚軟化薬としても作用し得る。環状シロキサンは揮発性であり、そして適用後蒸発して、残りの成分を、皮膚上の薄い閉塞性フィルムの形式で残す。閉塞流体およびゲル成分は、皮膚に接着し、皮膚軟化薬であり、非刺激性であり、そして無毒性である、柔軟な生体適合性の水分バリアを提供する、不揮発性の疎水性物質である。シリコーン樹脂粉末は、組成物に適当な流体力学的および触覚の性質を与える、フィルム形成剤であり、環状シロキサンの蒸発時に産生されるバリアが、比較的乾燥した、滑らかな感覚を有することを保証する。3つの不揮発性シリコーン成分が一緒に作用して、薄いフィルムの保護バリアを産生し、それは皮膚の可動性/伸展のために覆うのが困難である体の領域、例えば関節周辺および顔、および不規則な形を有する体の部分において特に有用である。環状シロキサンの蒸発後に形成される、できたフィルムは、柔軟であり、防水性であるが、気体透過性である。アスコルビン酸エステルは内皮細胞によって吸収され、そしてインビボにおいてアスコルビン酸に切断されて、それは抗酸化機能を提供し、そして正常なコラーゲン合成を促進すると考えられる。
環状シロキサンは、式
Figure 0005449173
であり、ここでn=4〜6、およびRおよびRは、それぞれの場合において、独立にHまたはC−Cアルキルである。適当な環状シロキサンは、過メチル化(permethylated)環状シロキサンを含むがこれに限らず、それは好ましくは、市販で入手可能な物質シクロテトラシロキサン(オクタメチルシクロテトラシロキサン)、シクロペンタシロキサン(デカメチルシクロペンタシロキサン)、およびシクロヘキサシロキサン(ドデカメチルシクロヘキサシロキサン)、およびその混合物の中から選択される。最も好ましい実施態様において、その環状シロキサンは、シクロペンタシロキサンである。
その環状シロキサンは、本発明の組成物の重量の約30〜80%の間、好ましくは約45〜65%の間、より好ましくは約55〜65%の間を構成する。
シリコーン閉塞流体は、約50cStと500cStの間、好ましくは約100から350cStの間の粘性を有するポリアルキルシロキサンである。適当なポリアルキルシロキサンは、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(メチルエチルシロキサン)、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、およびその混合物を含むがこれに限らない。特に好ましいのは、約200cStの粘性を有するポリジメチルシロキサンである。そのシリコーン閉塞流体は、本発明の組成物の重量の約1〜15%の間、好ましくは約2〜10%の間、およびより好ましくは約3〜7%の間を構成する。
シリコーン閉塞ゲルは、シリコーンオイル中のシリコーンエラストマーの分散物である。特に適当なエラストマーは、100,000を超える(例えば約100,000と10,000,000の間)平均分子量を有する、架橋シリコーンポリマーである。適当な例は、架橋シロキサン(例えば架橋ジメチコーンまたはジメチコーン誘導体)、ステアリルメチル−ジメチルシロキサンコポリマーのようなコポリマー、ポリシリコーン11(シクロメチコーンの存在下におけるビニル終結シリコーンおよび(メチルヒドロジメチル)ポリシロキサンの反応によって形成された架橋シリコーンゴム)、セテアリルジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマー(ビニルジメチルポリシロキサンで架橋されたセテアリルジメチコーンのコポリマー)、ジメチコーン/フェニルビニルジメチコーンクロスポリマー(フェニルビニルジメチルシロキサンで架橋されたジメチルポリシロキサンのコポリマー)、およびジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマー(ビニルジメチルシロキサンで架橋されたジメチルポリシロキサンのコポリマー)を含むがこれに限らない。本発明の好ましい組成物は、ポリシリコーン11を含む。
シリコーンオイル分散剤は、エラストマーを分散し得るあらゆるシリコーン液であり得る。好ましくは、それは不揮発性のシリコーン流体である。適当な例は、ジメチコーン、フェニルトリメチコーン、フェニルジメチコーン、ジメチコーンコポリオール、およびアルキルジメチコーンコポリオールを含むがこれに限らない。好ましくは、閉塞ゲルは、フェニルトリメチコーン中のポリシリコーン11の分散物である。閉塞ゲルは、本発明の組成物の重量の約10〜60%の間、好ましくは約20〜50%の間、そしてより好ましくは約30〜40%の間を構成する。シリコーンエラストマーは、シリコーン閉塞流体と組み合わせて、瘢痕上に形成される最終的なフィルムに好ましい弾力を与える。これは、皮膚が特に可動である関節および顔において特に有用である。
シリコーン樹脂粉末は、化粧品の分野で公知の多くのフィルム形成シリコーン樹脂の1つであり得る。おおよそ平均の式(RSiO3/2によって表される、シルセスキオキサンが特に適当である。典型的には、アルコキシおよびハロアルキルシラン前駆体の部分的な加水分解によって調製されるシルセスキオキサンは、構造的に不明確な、不溶性の架橋物質であり、RSiO−、−OSiRO−、およびRSi(O−)モノマーユニットの組み合わせから成る。Rグループは、一般的にメチル基であるが、ポリマーの物理的性質を修飾するために、低級アルキル、ビニル、およびフェニル基によって部分的に置換し得る。4〜8μmの粒子サイズを有するポリメチルシルセスキオキサン(R=CH)が、本発明における使用のために好ましい。シリコーン樹脂粉末は、本発明の組成物の重量の約1〜10%の間、好ましくは約1〜5%の間、そしてより好ましくは約2〜3%の間を構成する。シリコーン樹脂粉末の添加によって与えられる流体力学的および触覚の性質に加えて、シルセスキオキサンは、化粧品組成物中に、色素のようなさらなる物質を分散し得る。
アスコルビン酸脂肪酸エステルは、単一または複数の脂肪酸グループによってアシル化されたアスコルビン酸およびその塩であり、ここでその脂肪酸は、典型的には8から24個の炭素原子を有する。様々なテトラ(C−C24アシル)アスコルビン酸およびその塩が市販で入手可能である。アスコルビン酸のより酸化抵抗性の飽和脂肪酸エステルが好ましく、ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、イソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、およびベヘン酸アスコルビル、およびその塩、例えばステアリン酸アスコルビルマグネシウムを含むがこれに限らない。アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステルが特に好ましい。そのエステルを、天然硬化油または脂肪、またはその画分を用いて調製し得、そしてよって物質の名目上のアイデンティティーに対応するものに加えて、少量の様々な混合エステルを含み得る。例えば、キャノーラ油から調製されたステアリン酸アスコルビルは、通常約4%のパルミチン酸残基を含む。そのアスコルビン酸エステルは任意の成分であるが、好ましくは本発明の組成物に存在する。アスコルビン酸エステルの量は、組成物の重量の約0.1と2%の間、いくつかの実施態様において約0.2%と1%の間、およびさらに他の実施態様において約0.3と0.7%の間であり得る。任意の成分として、アスコルビン酸エステルはまた、重量の約2%までに加えて、重量の約0と0.1%の間のあらゆる量で存在し得る。従って、アスコルビン酸エステルまたはその塩は、例えば重量の約0.01と2%の間で存在し得る。当業者は、特にそれは創傷治癒に関連するので、ビタミンCの有用な抗酸化効果を認識する。例えば、Lund,C.C.;Crandon,J.H.「Ascorbic Acid and Human Wound Healing」Annals of Surgery、1941、776−790を参照のこと。
1.代表的な組成物の調製(実施例1):
シクロペンタシロキサン(585g)、ポリシリコーン11(GransilTMPM−Gel)(350g)のフェニルトリメチコーン分散物、およびポリジメチルシロキサン200cSt(40g)の混合物を、撹拌し、そして50℃までゆっくり加熱する。加熱が進行している間に、ポリメチルシルセスキオキサン粉末、4〜8μm(TospearlTM2000B)(25g)を加え、続いてテトライソパルミチン酸アスコルビル(0.5g)を加える。その混合物を50℃で均一になるまで撹拌し、次いで室温まで冷却する。
2.インビボ試験(ウサギ耳モデル):
皮膚生検パンチおよび手術用顕微鏡を用いて、4匹の3kgのNew Zealand Whiteウサギの各耳の腹側表面に7mmの創傷を作成した(各耳に6個の創傷)。その創傷は、上皮、真皮、および軟骨膜の完全な除去を含んでいた。治癒が完了するまで、創傷をポリウレタンフィルムで覆った(17日間)。
次いで1つの耳の創傷を、実施例1のシリコーンゲル組成物の局所的適用によって、1日1回18日間治療した。他の耳の6個の創傷は、未治療のコントロールとした。動物を、実験の36日目に屠殺した。
瘢痕組織を回収し、瘢痕の最も高い点で二分し、そしてヘマトキシリンおよびエオジン染色を用いた組織学的分析のために処理した。治療を知らない観察者が、100×の拡大率で、「瘢痕隆起インデックス」を測定することによって、瘢痕の隆起を定量した。瘢痕隆起インデックスを、真皮の正常領域(N)で割った瘢痕真皮(S)の領域として計算し、Nは、隣接する、創傷のない皮膚の真皮の高さに基づく(R.Reidら、J Plast Reconstr Aesthet Surg.(2006)、60:64−72)。
コントロール動物(N=20)における平均瘢痕隆起インデックスは1.68であり、そして治療動物(N=19)の平均瘢痕隆起インデックスは1.40であった(コントロールに対してp=0.007、独立サンプルt検定)。
3.臨床結果
大きな外科的顔面瘢痕に対する、毎日2ヶ月間の適用は、瘢痕組織の量および視認度のかなりの減少を引き起こした(図1)。

Claims (19)

  1. 以下:
    シクロテトラシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサンおよびその混合物から選択される環状シロキサン;
    ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(メチルエチルシロキサン)、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、およびその混合物から選択されるシリコーン閉塞流体;
    シリコーンオイル中の架橋シリコーンポリマーの分散物であるシリコーン閉塞ゲルであって、前記架橋シリコーンポリマーは、架橋ジメチコーン、ステアリルメチル−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリシリコーン11、セテアリルジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン/フェニルビニルジメチコーンクロスポリマー、およびジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマーから選択され、前記シリコーンオイルは、フェニルトリメチコーン、フェニルジメチコーン、ジメチコーンコポリオールおよびアルキルジメチコーンコポリオールから選択される、シリコーン閉塞ゲル、および
    ポリメチルシルセスキオキサンであるシリコーン樹脂粉末、
    を含む組成物。
  2. 前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の30〜80%を構成する、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の45〜65%を構成する、請求項に記載の組成物。
  4. 前記環状シロキサンは、前記組成物の重量の55〜65%を構成する、請求項に記載の組成物。
  5. 前記シリコーン閉塞流体は、50cStと500cStの間の粘性を有する、請求項1に記載の組成物。
  6. 前記粘性が、100cStと350cStの間である、請求項に記載の組成物。
  7. 前記シリコーン閉塞流体は、ポリジメチルシロキサンであり、そして、200cStの粘性を有する、請求項に記載の組成物。
  8. 前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の1〜15%を構成する、請求項1に記載の組成物。
  9. 前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の2〜15%を構成する、請求項に記載の組成物。
  10. 前記シリコーン閉塞流体は、前記組成物の重量の3〜7%を構成する、請求項に記載の組成物。
  11. 前記架橋シリコーンポリマーは、ポリシリコーン11である、請求項に記載の組成物。
  12. 前記シリコーンオイルは、フェニルトリメチコーンである、請求項に記載の組成物。
  13. 前記シリコーン樹脂粉末は、前記組成物の重量の1〜10%を構成する、請求項1に記載の組成物。
  14. 前記シリコーン樹脂粉末は、前記組成物の重量の1〜5%を構成する、請求項13に記載の組成物。
  15. 前記シリコーン樹脂粉末は、前記組成物の重量の2〜3%を構成する、請求項14に記載の組成物。
  16. ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、イソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸テトライソパルミテートおよびベヘン酸アスコルビルならびにその塩から選択されるアスコルビン酸エステルまたはその塩をさらに含み、前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.1%と2%の間を構成する、請求項に記載の組成物。
  17. 前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.2%と1%の間を構成する、請求項16に記載の組成物。
  18. 前記アスコルビン酸エステルまたはその塩は、前記組成物の重量の0.3%と0.7%の間を構成する、請求項17に記載の組成物。
  19. 瘢痕を減少させる創傷の治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の組成物の使用。
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