JP5437996B2 - 皮膚潰瘍の治療方法 - Google Patents
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Description
慢性皮膚創傷は、糖尿病、循環の問題、癌、免疫系障害、神経性の障害を有する人々、または運動制限を有するがゆえに車椅子に拘束されているかもしくは寝たきりの人においてあまりにもありふれた問題である。運動制限は、損傷もしくは疾患または出生時欠損(例えば、脳性麻痺および二分脊椎)に起因する麻痺によるものであり得る。慢性皮膚潰瘍は、乗馬中の事故で麻痺になった有名俳優のChristopher Reeveの死亡の主要な要因である。皮膚潰瘍の有病率は、四肢麻痺患者において60パーセント、および大??骨折のために入院中の高齢患者において66パーセントもの高さであり得る("The Agency for Health Care Policy and Research"Clinical Practice Guideline Number 3,AHCPR Pub.No.92−0047を参照のこと)。糖尿病患者の場合、15%が、その生存期間中、少なくとも1回、非常に感染しやすい皮膚潰瘍を発症する。実際に、1年間に行われる糖尿病性切断術の85%において、潰瘍が先に生じている。Glover J.L.,et.al.,1997,Adv.Wound Care 10:33−38。
米国単独において慢性皮膚潰瘍に罹患している人は、500〜700万人にのぼると推定されている(Petrie N,et.al,2003,Surgical Clinics of North America 83(3):194−9)。米国では、創傷の診断手技および外科的手技、医薬品、創傷閉鎖デバイス、ならびに病院および医師に対する代金を含む、慢性創傷の総直接コストは、毎年、推定200億ドルに達する(Frykberg R,et.al.,2000,J Foot Ankle Surg 39(5 Suppl):1−60;Harding K,et.al.,2002,BMJ 324(7330):160−3)。慢性創傷の間接的なコスト(例えば、労働時間の喪失および生活の質の悪化)は、この推定値に含められておらず、定量化するのは困難であるが、相当な額であると考えられ得る。
現在、慢性創傷の管理としては、薬物適用(例えば、抗細菌薬および抗真菌薬、組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA)などの血栓溶解剤または血栓粉砕剤)、圧縮包帯の使用、生物工学によって作られた皮膚代替物(Cultivated Epidermal Allografts)、電気刺激、高度な薬物送達系(例えば、イオン導入に基づく経皮的送達系)、組織を修復する材料(例えば、血小板由来および自家の成長因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(G−M CSF)ならびにメソグリカン(mesoglycan))の局所的な送達、陰圧創傷治療および超音波が挙げられる。しかしながら、感染の積極的な管理による、慢性皮膚潰瘍を治療する学際的なアプローチおよび慢性皮膚潰瘍の治癒を促進する学際的なアプローチならびに血液循環を改善する学際的なアプローチにもかかわらず、慢性皮膚潰瘍は、臨床上の主要な問題であり続けている。ほとんどの場合、医師は、初期に創傷がこれらの高度かつ高額な手技を必要とし得るか判定する方法を有していない。ゆえに、慢性皮膚潰瘍を発症する高リスク集団に入る人々における皮膚潰瘍の治療ならびに予防の新しい進歩がなおも必要とされている。さらに、リスクのある人々における皮膚潰瘍の再発性のエピソードの予防の新しい進歩も急務である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献1】 米国特許第6177257号明細書
【特許文献2】 米国特許出願公開第2007/0015779号明細書
【特許文献3】 米国特許出願公開第2007/0092529号明細書
【特許文献4】 米国特許第6649619号明細書
【特許文献5】 米国特許第7169924号明細書
【特許文献6】 米国特許出願公開第2004/0063753号明細書
【特許文献7】 米国特許第6383220号明細書
【特許文献8】 米国特許出願公開第2007/0078290号明細書
【非特許文献】
【非特許文献1】 Causes of skin ulcers,Medial Encyclopedia(http://web.archive.org/web/20070425165659/http://www.nlm.nlh.gov/medlineplus/ency)25 April 2007(25.04.2007)page[2−3] retrieved on 18 August 2008
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
本明細書中において別段定義されない限り、本願に関連して使用される科学用語および専門用語は、当業者が通常理解している意味を有するものとする。さらに、文脈によって別段必要とされない限り、単数形の用語は、複数のものを含むものとし、および複数形の用語は、単数のものを含むものとする。
Lp−PLA2は、当該分野において、Lp−PLA2、LDL−PLA2、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2、PLA2G7、ホスホリパーゼA2(VII群)または血小板活性化因子アセチル加水分解酵素(PAFアセチル加水分解酵素またはPAFAH)という別名でも呼ばれている。ヒトLp−PLA2は、GenBankアクセッションNo:U20157(配列番号:1)またはRef Seq ID:NM_005084(配列番号:2)に対応する核酸によってコードされ、ヒトLp−PLA2は、GenBankアクセッションNo:NP_005075(配列番号:3)(米国特許第5,981,252号(その全体が本明細書中で明示的に参照により援用される)に開示されている)に対応するタンパク質配列に相当する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Lp−PLA2の阻害に関する。いくつかの実施形態において、阻害は、Lp−PLA2をコードする核酸転写物の阻害、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)の阻害である。代替の実施形態では、Lp−PLA2の阻害は、Lp−PLA2の発現の阻害および/あるいはLp−PLA2の遺伝子産物、例えば、Lp−PLA2のポリペプチドもしくはタンパク質またはそれらのアイソフォームの活性の阻害である。本明細書中で使用されるとき、用語「遺伝子産物」とは、遺伝子から転写されたRNA、または遺伝子によってコードされたか、もしくはRNAから翻訳されたポリペプチドのことを指す。
いくつかの実施形態において、Lp−PLA2を阻害する薬剤が、小分子である。Lp−PLA2の不可逆的阻害薬または可逆的阻害薬は、本発明の方法において使用され得る。
式中、
RaおよびRbは、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合5員炭素環を形成し、
R2は、1〜3個のフッ素原子によって置換されるフェニルであり、
R3は、NR8R9によって置換される、メチルまたはC(1−3)アルキルであるか、または
R3は、HetC(0 2)アルキルであり、ここで、Hetは、Nを有する5〜7員のヘテロシクリル環であり、Nは、非置換であるか、またはC(1 6)アルキルによって置換され、
R4およびR5は、一緒になって、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニル部分を形成し、
同じであり得るかまたは異なり得るR8およびR9は、水素またはC(1 6)アルキル)からなる群から選択され、
Xは、Sまたはその薬学的に許容可能な塩である。
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(2,3−ジフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(2−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−メチル−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−(1−ピペリジノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−エチルアミノ−2−メチルプロピル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
N−(2−tert−ブチルアミノエチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノ−カルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
1−(N−(2−(エチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;またはこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩。
本発明の方法を行うのに有用である化合物のさらなる群は、国際公開第WO02/30911号に開示されており、米国特許第7,169,924号は、この国際出願に対応する。両方ともの全体が本明細書中で援用される。化学式(II)として本明細書中で表される場合における一般式は、以下のとおりであり、
R1は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1−6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CNおよびモノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換されるアリール基であり、
R2は、ハロゲン、C(1 3)アルキル、C(1 3)アルコキシ、ヒドロキシC(1 3)アルキル、C(1 3)アルキルチオ、C(1 3)アルキルスルフィニル、アミノC(1−3)アルキル、モノ−またはジ−C(1−3)アルキルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルコキシC(1 3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルスルホニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルカルボキシ、C(1 3)アルキルカルボキシC(1 3)アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C(1−3)アルキルまたはヒドロキシC(1−3)アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、縮合5または6員炭素環を形成するか、または
R2およびR3は、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、C(1 4)アルキル、シアノ、C(1−6)アルコキシ、C(1−6)アルキルチオまたはモノフルオロからペルフルオロ−C(1−4)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換される縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し、
R4は、水素、非置換であり得るか、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノ−もしくはジ(ヒドロキシC(1 6)アルキル)アミノおよびNヒドロキシC(1−6)アルキル−N C(1−6)アルキルアミノから選択される1、2もしくは3個の置換基によって置換され得るC(1−6)アルキルであるか;または
R4は、Het−C(0−4)アルキルであり、ここで、Hetは、Nおよび任意にOまたはSを含む5〜7員のヘテロシクリル環であり、Nは、COR7、COOR7、CONR9R10、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10もしくはNR9R10から選択される1、2もしくは3個の置換基によって任意に置換されるC(1 6)アルキルによって置換され得(例えば、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル)、
R5は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1 6)アルキルチオ、アリールC(1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキルおよびモノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルコキシから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換される、アリールまたはヘテロアリール環であり、
R6は、C(1−18)アルキル、C(1−18)アルコキシ、C(1 6)アルキルチオ、C(1 6)アルキルスルホニル、アリールC(1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキルおよびモノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルコキシまたはC(5−10)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意にさらに置換される、アリールまたはヘテロアリール環であり、
R7は、水素またはC(1−12)アルキル、例えばC(1−4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、
R8は、水素、OC(1−6)アルキルまたはC(1−12)アルキル、例えばC(1−4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、
同じであり得るかまたは異なり得るR9およびR10は、各々、水素またはC(1 12)アルキルから選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み、かつ、ヒドロキシ、オキソ、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えば、ベンジルから選択される1または2個の置換基によって任意に置換される、5〜7員環、例えば、モルホリンまたはピペラジンを形成し、さらに
Xは、メチルおよびエチルから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されるC(2−4)アルキレン、またはCH=CHである。
R1は、2,3ジフルオロによって置換されるフェニルであり、
R2およびR3は、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合5員シクロペンテニル環を形成し、
R4は、2−(ジエチルアミノ)エチルであり、
R5は、フェニルであり、
R6は、4位でトリフルオロメチルによって置換されるフェニルまたは5位においてトリフルオロメチルによって置換されるチエン−2−イルであり、さらに
Xは、(CH2)2である。
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−エチルアミノ−2−メチル−プロピル)−2−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−t−ブチルアミノエチル)−2−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−2−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
(+/−)−N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2フェニル−プロピル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(2−フルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(3−フルオロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(3−クロロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−クロロフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−メチルフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−メトキシフェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−(2−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル)−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
もしくは重酒石酸塩のいずれかの遊離塩基または別の薬学的に許容可能な塩である。
R1は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1−6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキル、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルコキシアリールおよびアリールC(1 4)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換されるアリール基であり、
R2は、ハロゲン、C(1 3)アルキル、C(1 3)アルコキシ、ヒドロキシC(1 3)アルキル、C(1 3)アルキルチオ、C(1 3)アルキルスルフィニル、アミノC(1−3)アルキル、モノ−またはジ−C(1−3)アルキルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルコキシC(1 3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルスルホニルアミノC(1−3)アルキル、C(1 3)アルキルカルボキシ、C(1 3)アルキルカルボキシC(1 3)アルキルであり、さらに
R3は、水素、ハロゲン、C(1−3)アルキルまたはヒドロキシC(1−3)アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合5または6員の炭素環を形成するか、または
R2およびR3は、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、C(1 4)アルキル、シアノ、C(1−3)アルコキシC(1−3)アルキル、C(1 4)アルコキシもしくはC(1 4)アルキルチオまたはモノフルオロからペルフルオロ−C(1−4)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換される、縮合ベンゾ環または縮合ヘテロアリール環を形成し、
R4は、水素、非置換であり得るか、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノ−もしくはジ(ヒドロキシC(1 6)アルキル)アミノおよびNヒドロキシC(1−6)アルキル−N C(1−6)アルキルアミノから選択される1、2もしくは3個の置換基によって置換され得るC(1−6)アルキルであるか、または
R4は、Het−C(0−4)アルキルであり、ここで、Hetは、Nおよび任意にOまたはSを含む5〜7員のヘテロシクリル環であり、ここで、Nは、COR7、COOR7、CONR9R10、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10もしくはNR9R10から選択される1、2もしくは3個の置換基によって任意に置換されるC(1 6)アルキルによって置換され得(例えば、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル)、
R5は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1 6)アルキルチオ、アリールC(1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキルおよびモノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルコキシから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換される、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R6は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1 6)アルキルチオ、C(1 6)アルキルスルホニル、アリールC(1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルキルおよびモノフルオロからペルフルオロ−C(1 4)アルコキシまたはC(5−10)アルキルから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意にさらに置換される、アリールまたはヘテロアリール環であり、
R7およびR8は、独立して、水素またはC(1−12)アルキル、例えば、C(1−4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、
同じであり得るかまたは異なり得るR9およびR10は、各々、水素もしくはC(1 12)アルキルから選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み、かつ、ヒドロキシ、オキソ、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えば、ベンジルから選択される1または2個の置換基によって任意に置換される5〜7員環、例えば、モルホリンまたはピペラジンを形成し;そして
Xは、C(2−4)アルキレン基(メチルおよびエチルから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換される)、CH=CH、(CH2)nSまたは(CH2)nO(ここで、nは、1、2または3である)である。
R1が、2,3−ジフルオロによって置換されるフェニルであり、
R2およびR3が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合ベンゾ環または縮合ピリド環を形成し、
R4が、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルであり、
R5およびR6が、一緒になって、4−(フェニル)フェニル置換基を形成し、ここで、離れたフェニル環は、好ましくは4位において、トリフルオロメチルによって置換され、さらに
Xが、CH2Sまたは(CH2)2である、サブグループの化合物が含まれると認識される。
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−7H−チアゾロ[4,5−b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
(±)−N−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
(±)−N−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド二塩酸塩、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドモノパラトルエンスルホネート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド一塩酸塩、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド二塩酸塩、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(4−フルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(4−フルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−7−フルオロ−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[3,2−b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−5,6−ジメチル−4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−5−エチル−4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−チエノ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[6−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−4H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(3−ジエチルアミノプロピル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(3−ジエチルアミノプロピル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[5−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−7−オキソ−7H−チエノ−[3,2−b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−7H−チアゾロ[4,5−b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−イソプロピルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−イソプロピルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エトキシカルボニルメチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(3’,4’−ジメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[6−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−チエノ−[2,3b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3,4−トリフルオロフェニルエチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[6−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−2−メチル−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[6−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−エチル−4−オキソ−2,4−ジヒドロピラゾロ[3,4b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[6−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−イソプロピル−4−オキソ−2,4−ジヒドロピラゾロ[3,4b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−エチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−7H−チアゾロ[4,5−b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イル−メチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−7H−チアゾロ[4,5−b]−ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−7−オキソ−2,7−ジヒドロピラゾロ[4,3b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[5−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−1−メチル−7−オキソ−1,7−ジヒドロピラゾロ[4,3b]ピリジン−4−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−7−メチル−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−7−メチル−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−7−メチル−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−7−メチル−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−7−メチル−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−テトラメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[6−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−4H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[6−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−7−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[4−オキソ−2−(2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)エチル)−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イル−メチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(3−フルオロ−フェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−5,6−トリメチレン−ピリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イル−メチル)−アセトアミドビタルトレート、
N−(ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−[1,8]ナフチリジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イル−メチル)−アセトアミドトリフルオロアセテート、
N−(2−エチルアミノエチル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(2−エチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミドビタルトレート、もしくはそれらの遊離塩基、または別の薬学的に許容可能な塩。
また、化学式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を目的としており、
R1は、非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、ハロC1−C4アルキルおよびハロC1−C4アルコキシからなる群から選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3もしくは4個の置換基によって置換される、アリール基であり、
Wは、CHであり、かつ、Xは、Nであるか、またはWは、Nであり、かつXは、CHであるか、WおよびXは、両方ともCHであるか、またはWおよびXは、Nであり、
Yは、C2−C4アルキルであり、
[291]R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノフルオロからペルフルオロ−C1−C6アルキルまたはモノフルオロからペルフルオロ−C1−C6アルコキシであり、
nは、0〜5であり、
R3は、C1−C4アルキルであり、
R4は、C1−C4アルキルであり、
R5は、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロC1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C4アルキル、C5−C8シクロアルケニル、C5−C8シクロアルケニルC1−C4アルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C14アリール、C6−C14アリールC1−C10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C10アルキルであり;ここで、各基は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、NR8R9またはハロC1−C4アルコキシである、同じ基および/または異なる基によって1回以上、任意に存在し、
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであり;
R8およびR9は、同じであるかまたは異なり、そして、それらは、水素またはC1−C10アルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み、かつヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボキシ、アリールおよびアリールC1−C4アルキルからなる群から選択される1または2個の置換基によって任意に置換される、5〜7員環を形成する。
R1に関して、R1は、ハロ、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシから選択される、同じであり得るかまたは異なり得る1、2、3または4個の置換基によって任意に置換されるフェニル基であり得る。より詳細には、フェニルは、非置換であるか、または1、2、3もしくは4個のハロゲン置換基、特に、1〜3個のフルオロ基、最も特に、2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロもしくは4−フルオロによって置換される。
式(I)、(II)および(III)の化合物を調製するための方法は、特許文献に公開されている。例えば、式(I)を作製するための方法は、WO01/60805およびWO03/016287に見られる。式(II)の化合物を作製するための方法は、WO02/30911に提示されている。そして、式(III)の化合物を作製するための方法は、WO02/30904に見られる。この文書は、米国仮出願60/829,328および60/829,327(これらは、本明細書中で明示的に参照により援用される)から複写された方法である式(IV)の化合物を作製するための方法を提供している。
化学式(I)の化合物は、国際公開第WO01/60805号に開示されているようなプロセススキームIによって調製される。
L3は、C(1−6)アルキル基、例えばメチルであり;
R15は、C(1 6)アルキル基、例えばエチルまたはt−ブチルであり、そして
L1、L2、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R5、n、X、YおよびZは、WO01/60805において定義されているとおりである。
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル−メチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル−メチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オンビタルトレート
国際公開第WO01/60805号における実施例1の方法によって、WO01/60805における中間体A30およびB69から調製した。1H−NMR(d6−DMSO,ca 1:1 回転異性体混合物)0.92/0.99(6H,2x t),1.99(2H,m),2.54(6H,m),2.68/2.74(4H,m),3.36(2H,m),4.21(2H,s),4.37/4.44(2H,2x s),4,63/4.74(2H,2x s),4,89/5.13(2H,2x s),7.08/7.14(2H,2x m),7.36−7.50(4H,m),7.64/7.70(2H,2x d),7.83(4H,m);MS(APCI+)測定値(M+1)=667;C36H38F4N4O2Sは、666を必要とする。
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル−メチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン塩酸塩
実施例(I)−1(a)からの遊離塩基(3.00g,0.0045mol)を撹拌しながら、イソプロパノール(30ml)に懸濁し、45℃に温めることにより、透明の溶液を得た。次いで、その溶液を周囲温度まで冷却し、濃塩酸(0.40ml,0.045mol)を加えた。次いで、得られたスラリーを周囲温度で35分間撹拌した後、35分間0℃まで冷却した。次いで、そのスラリーを濾過し、イソプロパノール(10ml)で洗浄した後、ヘプタン(30ml)で洗浄し、その後、真空下で乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として得た(3.00g,95%)。1H NMR(CDC13)δ1.38(6H,t),2.08(2H,m),2.82(2H,t),2.99(2H,t),3.19(4H,m),3.35(2H,m),3.97(2H,s),4.42(2H,s),4.81(2H,s),4.99(2H,s),6.87(2H,t),7.26(2H,t),7.33(2H,d),7.41(2H,d),7.53(2H,d),7.71(2H,d),11.91(1H,s)。
化学式(II)の化合物、ならびに上で命名された化合物に対する中間体および最終生成物の例の作製方法の説明は、公開されている国際公開番号第WO02/30911号(本明細書中で参照により援用される)に見られる。本発明において有用な化合物を作製するための最後の工程の方法が、実施例(II)−1である。
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミドビタルトレート
化学式(III)の化合物の全体的な合成は、国際公開第WO02/30904号に示されているような以下のスキームIIIにおいて説明される。
(j)ジクロロメタン中において、m−クロロ過安息香酸で(VIII)を処理する工程;
(f)R12OH(X)(R12は、アリルである)およびDMF中の水素化ナトリウムで(IX)を処理する工程;
(g)オキシ塩化リンで(XI)を処理する工程;
(h)加熱しながらaqHClで(XII)を処理する工程;
(i)アルコール中のジ−低級アルキルマロネートおよびナトリウムアルコキシド(R13は、C(1−6)アルキルであり、典型的には、R13=Etである)で(XIII)を処理する工程;
によって調製され得、
R1−CH2SH(XIX)は、典型的には、対応するアルキルブロミドR1−CH2Brから形成されるチオアセテートから調製される。
(s)低温でMeldrum酸(XXIII)を水素化ナトリウムで処理した後、フェニルイソチオシアネートと反応させ、続いて、R1CH2−L4で処理する工程;
(c)本明細書中の前で述べたとおりの工程;
(v)(XXV)をトリフルオロ酢酸で処理する工程
によって合成され得る。
(h)例えば(XVII)R14=ClをaqHClおよびジオキサンで処理するか、または例えば工程(d)の条件を用いて、R14=OR12を脱保護することによって、4−置換ピリジンを4−ピリドンに変換する工程。
(w)(XXVII)をTHF中のアジドトリメチルシランで処理する工程、
(y)(XXVI)をホスゲンで処理する工程、
(c)本明細書中の前に記載したとおりの工程。
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド
以下のフローチャートには、本発明の化合物を作製するためのプロセスが説明されている。
中間体(IV)−A3
2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパン酸メチル
中間体(IV)−A4
2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパン酸エチル
1,1−ジメチルエチル2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
メチル2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
1H NMR(d6−DMSO)δ1.15−1.32(8H,m),1.75−187(2H,m),1.97−2.12(2H,m),2.27−2.40(1H,m),2.77−2.90(2H,m),3.60(3H,s),3.76(2H,s),7.46(2H,d,J=8.03Hz),7.67(2H,d,J=8.28Hz),7.80(2H,d,J=8.53Hz),7.88(2H,d,8.03Hz)。
2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパン酸エチル
1H NMR(d6−DMSO)δ1.06−1.32(11H,m),1.74−1.89(2H,m),1.99−2.14(2H,m),2.25−2.39(1H.m),2.69−2.89(2H,m),3.75(2H,s),4.01−4.12(2H,m),7.45(2H,d,J=7.55Hz),7.67(2H,d,J=7.81Hz),7.79(2H,d,J=8.06Hz),7.88(2H.d,J=8.06Hz)。
2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパン酸エチル
1,1−ジメチルエチル2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]酢酸
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(4H)−イル]酢酸
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]酢酸
エチル[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),3.13(2H,m),3.26(2H,m),4.28(2H,q),5.27(2H,s),6.82(2H,m),7.34(1H,m),7.50(1H,m),8.65(1H,m),8.74(1H,m)。
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H,s),1.36(3H,s),1.83−2.02(4H,m),2.36−2.48(2H,m),2.87−2.91(1H,m),3.06−3.09(2H,m),3.16−3.20(2H,m),3.26−3.29(1H,m),3.71−3.73(3H,m),4.02/4.51(1H,2x br m),4.74(1H,s),4.92(1H,s),5.12(1H,s),5.56(1H,s),7.00−7.19(3H,m),7.32−7.37(1H,m),7.48−7.62(5H,m),7.72−7.81(5H,m),8.22−8.28(1H,m)。
メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.845分;m/z[M+H]+=761.3
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H,s),1.31(3H,s),1.73−2.05(4H,m),2.25(1H,t),2.39−2.46(1H,m),2.96−2.99(1H,m),3.00−3.12(4H,m),3.19(1H,s),3.68−3.73(3H,m),4.11/4.41(1H,2x br m),4.73(1H,s),4.97(1H,s),5.51(1H,s),6.29−6.34(1H,m),7.06−7.20(2H,m),7.35−7.41(1H,m),7.48−7.58(2H,m),7.68−7.84(6H,m),8.60−8.68(1H,m),8.87−8.91(1H,m)。
エチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.55分;m/z[M+H]+=775.3
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.40(9H,m),1.61−2.09(4H,m),2.22−2.45(2H,m),2.75−2.85(1H,m),2.90−3.34(5H,m),3.71/4.66(1H,2x m),4.12−4.26(2H,m),4.70−4.85(3H,m),5.08(1H,s),6.80−6.88(1H,m),6.95−7.13(3H,m),7.27−7.33(1H,m),7.34−7.52(3H,m),7.56−7.62(1H,m),7.63−7.77(4H,m),8.29−8.44(2H,m)。
エチル2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.77分;m/z[M+H]+=791.3
1HNMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.21−1.42(9H,m),1.58−2.08(4H,m),2.20−2.48(2H,m),2.71−5.1(13H,br m),6.79−6.87(1H,d),6.92−7.11(3H,m),7.30−7.46(5H,m),7.48−7.63(5H,m),8.26−8.40(1H,m)。
メチル2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H,s),1.34(3H s),1.81−2.03(4H,m),2.29−2.35(1H,m),2.39−2.45(1H,m),2.82−2.87(1H,m),3.00−3.14(4H,m),3.19−3.24(1H,m),3.70−3.73(3H,m),4.00/4.51(1H,2x br m),4.74(1H,s),4.91(1H,s),5.10(1H,s),5.54(1H,s),6.77−6.84(1H,m),6.87−6.98(1H,m),7.28−7.43(2H,m),7.48−7.61(5H,m),7.73−7.81(5H,m),8.23−8.29(1H,m)。
エチル2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.751分;m/z[M+H]+=775.3
1HNMR(CDCl3)δ(回転異性体の混合物)特性ピーク:1.22−1.47(9H,m),1.63−2.10(4H,m),2.16−5.11(15H,br m),6.75−6.88(2H,m),7.14−7.80(12H,m),8.26−8.40(1H,m)。
エチル2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.793分;m/z[M+H]+=791.3
1HNMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.20−1.45(9H,m),1.58−2.12(4H,m),2.14−2.48(2H,m),2.620−5.11(11H,m),6.59−6.72(1H,m),6.73−6.90(2H,m),7.16−7.64(11H.m),8.25−8.40(1H,m)。
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート
メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(d6−DMSO)1.17(3H,s),1.23(3H,s),1.47−1.91(4H,m),1.98−2.41(1H,m),2.16−2.33(1H,m),2.80−3.26(6H,m),3.50−3.67(3H,m),3.95/4.17(1H,2x br m),4.61(1H,s),4.85(1H,s),5.39/5.69(2H,2x s),7.08−7.39(4H,m),7.53−7.70(3H,m),7.72−7.97(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.95(1H,m)。
エチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(CDCl3)δ1.20−1.40(9H,m),1.56−2.02(4H,m),2.19−2.44(2H,m),2.88−3.20,(4H,m),3.22−3.40(2H,m),3.81/4.58(1H,2x m),4.11−4.27(2H,m),4.69/4.84(2H,2x s),5.17/5.49(2H,2x s),6.95−7.14(3H,m),7.25−7.31(1H,m),7.38−7.54(3H,m),7.54,7.61(1H,m),7.62−7.79(4H,m),8.57−8.75(2H,m)。
これを、合成方法の例(II)に記載された方法と類似の方法によって重酒石酸塩に変換した。
エチル2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.42(9H,m),1.54−2.04(4H,m),2.12−2.46(2H,m),2.86−3.21(4H,m),3.21−3.41(2H,m),3.79/4.57(1H,2x m),4.10−4.27(2H,m),4.68(1H,s),4.82(1H,s),5.17(1H,s),5.47(1H,s),6.94−7.16(3H,m),7.20−7.36(3H,m),7.37−7.48(3H,m),7.48−7.61(3H,m),8.56−8.76(2H,m)。
1−メチルエチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.837分;m/z[M+H]+=790.3
1H NMR(CD3OD)δ1.16−1.37(12H,m),1.62−2.01(4H,m),2.27−2.55(2H,m),2.95−3.12(3H,m),3.12−3.29(3H,m),4.06/4.40(1H,2x br m),4.71(1H,s),4.89(1H,s),4.92−5.07(1H,m),5.43/5.76(2H,2x s),7.00−7.21(3H,m),7.29−7.38(1H,m),7.49−7.65(3H,m),7.65−7.87(5H,m),8.48−8.58(1H,m),8.81−8.90(1H,m)。
1−メチルエチル2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1HNMR(DMSO−d6)δ1.09−1.25(12H,m),1.47−1.91(4H,m),2.05−2.20(1H,m),2.21−2.38(1H,m),2.87−3.07(3H,m),3.08−3.22(3H,m),3.95/4.17(1H,2x br m),4.59(1H,s),4.75−4.97(2H,m),5.38/5.68(2H,2x s),7.90−7.21(1H,m),7.21−7.36(3H,m),7.42−7.55(3H,m),7.55−7−64(2H,m),7.66−7.77(2H,m),7.77−7.85(1H,m),8.43−8.52(1H,m),8.86−8.95(1H,m)。
メチル2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.716分;m/z[M+H]+=762.3
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H,s),1.33(3H,s),1.69−1.98(4H,m),2.22−2.29(1H,m),2.36−2.43(1H,m),2.96−3.08(3H,m),3.13−3.24(3H,m),3.69−3.72(3H,m),4.04/4.41(1H,2x br m),4.72(1H,s),4.91(1H,s),5.41/5.73(2H,2x s),6.84−6.97(2H,m),7.34−7.44(2H,m),7.54−7.63(3H,m),7.69−7.83(5H,m),8.55−8.60(1H,m),8.86−8.91(1H,m)。
エチル2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
LCMS Rt=2.827分;m/z[M+H]+=776.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.14−1.43(9H,m),1.57−2.05(4H,m),2.10−2.46(2H,m),2.84−3.11(3H,m),3.12−3.34(3H,m),3.65/3.85(1H,m),4.06−4.27(2H,m),4.65/4.85(2H,s),5.15/5.45(2H,s),6.62−6.89(2H,m),7.18−7.34(1H,m),7.37−7.82(9H,m),8.59−8.77(2H,m)。
エチル2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1H NMR(d6−DMSO)d 1.44(3H,s),1.51(3H,s),1.70−2.30(4H,m),2.41−2.56(2H,m),2.94−3.54(6H,m),4.44−4.95(3H,m),5.42/5.76(2H,2x br s),7.07−7.38(4H,m),7.54−7.75(3H,m),7.76−7.99(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.98(1H,m)。
ピリミジノンベースの化合物であり、Lp−PLA2の可逆的阻害薬であり、そして本明細書中の実施例において使用される、「SB480848」またはUSAN名「ダラプラディブ(darapladib)」とも称される、1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、
N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド、
N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド、および
メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエートである。
いくつかの実施形態において、Lp−PLA2を阻害する薬剤は、核酸である。Lp−PLA2の核酸阻害薬は、例えば、RNA干渉誘導分子(例えば、siRNA、dsRNA、stRNA、shRNAおよびそれらの修飾されたバージョンであるがこれらに限定されない)であるがこれに限定されず、ここで、そのRNA干渉分子は、Lp−PLA2の遺伝子発現を停止させるものである。いくつかの実施形態において、Lp−PLA2の核酸阻害薬は、アンチセンスオリゴ核酸または核酸アナログであり、例えば、DNA、RNA、ペプチド−核酸(PNA)、偽相補性PNA(pc−PNA)またはロックト核酸(LNA)などであるが、これらに限定されない。代替の実施形態では、その核酸は、DNAまたはRNAおよび核酸アナログ、例えば、PNA、pcPNAおよびLNAである。核酸は、一本鎖または二本鎖であり得、目的のタンパク質をコードする核酸、オリゴヌクレオチド、PNAなどを含む群から選択され得る。そのような核酸配列としては、例えば、転写抑制因子、アンチセンス分子、リボザイムとして作用するタンパク質をコードする核酸配列、低分子阻害性核酸配列(例えば、RNAi、shRNAi、siRNA、マイクロRNAi(mRNAi)、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどであるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、Lp−PLA2を阻害する薬剤は、タンパク質および/もしくはペプチド阻害薬またはLp−PLA2の阻害薬のフラグメントであり、例えば、変異されたタンパク質;治療用のタンパク質および組換えタンパク質であるが、これらに限定されない。タンパク質およびペプチド阻害薬としてはまた、例えば、変異されたタンパク質、遺伝子改変タンパク質、ペプチド、合成ペプチド、組換えタンパク質、キメラタンパク質、抗体、ヒト化タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、修飾タンパク質およびそれらのフラグメントが挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法において有用な遺伝子および/または遺伝子産物の阻害薬としては、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体ヒト化抗体および組換え抗体を含む抗体、ならびにそれらの抗原結合フラグメントが挙げられる。いくつかの実施形態において、中和抗体は、Lp−PLA2酵素の阻害薬として使用され得る。抗体は、抗原で免疫することによってウサギまたはマウスなどの動物において容易に惹起される。免疫されたマウスは、ハイブリドーマ製造用のB細胞の供給源を得るために特に有用であり、その細胞は、その後、培養されて、大量のモノクローナル抗体を産生する。
Lp−PLA2タンパク質の阻害についてのスクリーニング
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、皮膚潰瘍を治療するためのLp−PLA2の阻害薬の使用に関する。必要であれば、Lp−PLA2タンパク質を阻害する薬剤は、米国特許第5,981,252号(その全体が本明細書中で参照により援用される)に開示されているようなバイオアッセイを用いて評価される。1つのそのようなアッセイは、組換えLp−PLA2タンパク質に対するその薬剤の効果を試験する。1つのアッセイでは、例えば、組換えLp−PLA2を、亜鉛キレート化カラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィおよび陰イオン交換カラムを用いて、バキュロウイルス感染Sf9細胞から均質に精製する。精製および限外濾過の後、その酵素を4℃において6mg/mlで保存する。アッセイ緩衝液は、室温においてTris−HCl(50mM)、NaCl(150mM)および1mM CHAPS、pH7.4を含む。活性は、384ウェルマイクロタイタープレートを用いる蛍光プレートリーダーを使用して、基質としてN−((6−(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)ヘキサノイル)−2−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ペンタノイル)−1−ヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩(PED6、Molecular Probesカタログ参照番号D−23739)の加水分解時の535nmにおける発光の増加によって測定される。反応は、総容積10マイクロリットルにおいて酵素(重量に対して約400pM、最終濃度)および基質(5μM、最終濃度)を阻害薬に加えることによって開始される。
皮膚潰瘍は、皮膚における傷の開いたただれである。皮膚潰瘍は、種々の事象(例えば、外傷、熱もしくは低温度への曝露(熱傷および凍傷)、血液循環に関連する問題、擦傷、または腐食性材料への曝露による刺激)によって引き起こされ得る。褥瘡性潰瘍または褥瘡としても知られる圧迫潰瘍は、長時間にわたる圧迫のために血液の供給が減少している身体の領域において発症する皮膚潰瘍である;これらは、ベッドもしくは椅子に拘束されている人または硬い装具もしくはギプス包帯を装着しなければならない人において生じ得る。皮膚潰瘍は、感染性になり得、重篤な健康状態の結果をもたらし得る。皮膚潰瘍を引き起こし得る他の健康状態としては、口腔内潰瘍(口内糜爛)、慢性静脈不全、糖尿病、感染症および末梢血管疾患が挙げられる。皮膚潰瘍は、一般に、治癒を妨害する、炎症、感染症および/または病状によって維持され、炎症性組織からはがれ落ちることを伴うことが多い。
グレード1−C−上記のとおりであるが、脈管が損なわれている。
グレード1−D−上記のとおりであるが、虚血を伴う。虚血は、脈管が損なわれる1タイプであるので、これらの2つのグレード間の区別は、困難であることが多い。
グレード2−A−腱または靭帯を露出しているが、骨は露出していない、皮下組織までの貫通。
グレード2−B−腱または靭帯および関節嚢さえも含むが、骨は含まない、深部組織までの貫通。
グレード2−C−上記2Bのとおりであるが、虚血を含む。
グレード2−D−上記2Cのとおりであるが、感染を含む。
グレード3−A−骨にまで到達する(probes to bone)が、局所的な感染の徴候も全身性の感染の徴候も示さない創傷。
グレード3−B−骨にまで到達し、感染している創傷。
グレード3−C−骨にまで到達し、感染しており、虚血性である創傷。
グレード3−D−活動性の感染、虚血性の組織および露出した骨を特徴とする骨にまで到達している創傷。
グレード4−足の前部の壊疽。
グレード5−足全体の壊疽。
皮膚潰瘍は、多くの疾患、障害および外傷に直接または間接的に起因し得、しばしば、疾患、障害および外傷の合併から生じ得る。皮膚潰瘍の原因は、脈管性(静脈性、動脈性、リンパ性、血管炎)、神経障害性(例えば、糖尿病、二分脊椎、ハンセン病)、代謝性(例えば、糖尿病、痛風)、結合組織疾患(例えば、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス)、血液学的疾患(赤血球障害(例えば、鎌状細胞疾患);白血球障害(例えば、白血病);血小板障害(例えば、血小板増加症)、免疫学的(例えば、自己免疫疾患および他の炎症性障害:関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス;異常な免疫応答:壊疽性膿皮症)、タンパク異常血症(例えば、クリオグロブリン血症、アミロイドーシス)、免疫不全(例えば、HIV、免疫抑制治療)、腫瘍性(例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性疾患)、感染性(細菌、真菌、ウイルス)、寄生虫感染(皮膚リーシュマニア症)、皮下脂肪組織炎(例えば、リポイド類壊死症−光沢のある萎縮性病変が脚に生じる、糖尿病に合併することが多い状態)、外傷性(例えば、圧迫潰瘍、照射損傷)、医原性(例えば、薬物/薬剤)、人為的(例えば、自傷(self harm)、「人工皮膚炎」および精神疾病)ならびに病因が不明の疾患および障害(例えば、サルコイドーシス−すべての罹患組織における非乾酪性類上皮細胞結節の存在を特徴する、ほとんどすべての器官または組織が関与する慢性で進行性かつ全身性の肉芽腫性の細網症)(Grey,J.E.,et.al.,2006,BMJ 332:285−288)であり得る。
血管炎の現在の治療は、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、コルチゾンおよびシクロホスファミド)を用いて炎症を標的化するものである。シクロホスファミドおよびアザチオプリンなどの免疫抑制剤もまた投与され得る。さらに、免疫抑制剤は、炎症性疾患の治療に使用される。
皮膚潰瘍管理としては、薬剤(例えば、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生生物薬および抗ウイルス薬、血栓溶解剤または凝血防止剤(例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA)、圧縮包帯の使用、生物工学によって作られた皮膚代替物(例えば、培養された上皮性同種移植片−Apligraf)、電気刺激、高度な薬物送達系(例えば、イオン導入に基づく経皮的送達系)、組織修復を促進する材料(例えば、血小板由来および自家の成長因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(G−M CSF)ならびにメソグリカン)の局所的な送達、陰圧創傷治療および超音波が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態は、皮膚潰瘍を発症するリスクのある人々における皮膚潰瘍の予防である。誰が皮膚潰瘍を発症するリスクがあるのかについて判断するには、皮膚潰瘍形成に関与し得る危険因子を同定する必要がある。
本明細書中に開示されるようなLp−PLA2を阻害する化合物、例えば、薬剤は、薬物として使用され得るか、または本明細書中に開示される有用性の1つ以上を有する薬学的組成物を製剤化するために使用され得る。それらは、インビトロにおいて培養液中の細胞に投与され得るか、インビボにおいて身体内の細胞に投与され得るか、または後に同じ個体または別の個体の身体に戻され得る細胞に個体の外で、エキソビボで投与され得る。そのような細胞は、脱凝集され得るか、または固体組織として提供され得る。
本明細書中に開示されるような式(I)〜(IV)と同等のもののLp−PLA2の阻害薬に対する小さい化学物質を投与するための製剤に関して、特に有用な一実施形態は、腸溶性ポリマーのおおいを有する、Lp−PLA阻害薬を含む錠剤の製剤である。そのような調製物の例は、WO2005/021002に見られる。その中心部に存在する活性な材料は、微粒子化された形態または可溶化された形態で存在し得る。その中心部は、活性な材料に加えて、圧縮錠剤の分野における従来の添加物を含み得る。そのような錠剤における適切な添加物は、希釈剤(例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの混合物);結合剤(例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプンもしくはアラビアゴムまたはそれらの混合物);崩壊剤(例えば、微結晶性セルロース(結合剤と崩壊剤の両方の機能を満たす)架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸)、流動促進剤(glidants)または流動補助剤(flow aids)(例えば、コロイドケイ酸、タルクまたはデンプン)および安定剤(例えば、乾燥アモルファスシリカ、着色剤、香料など)を含み得る。好ましくは、本錠剤は、希釈剤としてラクトースを含む。結合剤が存在するとき、その結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましくは、本錠剤は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。好ましくは、本錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む。好ましくは、本錠剤は、微結晶性セルロースを含む。
本発明は、皮膚潰瘍のために、局所的適用において使用され得る。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、エマルジョン、皮膚パッチなどが挙げられる。それらの調製のための方法に加えて、これらの剤形のすべてが、薬学および美容の分野において周知である。HARRY’S COMSETICOLOGY(Chemical Publishing,7th ed.1982);REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.,18th ed.1990)。典型的には、そのような局所的製剤は、適当なビヒクルとの混合において0.001〜10mg/mlの濃度範囲で活性成分を含む。他の望ましい成分としては、保存剤、共溶媒、粘度増強剤(viscosity building agents)、キャリアなどが挙げられる。キャリア自体またはキャリアに溶解された成分は、保湿、清浄、創傷治癒促進または抗炎症をはじめとした、それ自体の姑息的または治療的な特性を有し得る。この適用方法のLp−PLA2阻害薬は、治療有効量の、コルチコステロイドなどの抗炎症剤、殺真菌薬、抗生物質、保湿剤または創傷治癒促進化合物(例えば、血小板由来および自家の成長因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(G−M CSF)およびメソグリカン)と混合され得る。
用語「治療」とは、皮膚潰瘍の治療に関して、傷の開いたただれが清浄になる(膿が存在しない)ような、傷の開いたただれにおける感染の調節および根絶のことを指す。この用語は、傷の開いたただれのサイズの縮小およびその開いている状態が最終的に完全に閉じることによって評価されるような、傷の開いたただれが徐々に治癒することも指す。また、この用語は、局所的な炎症、ひりひりすること、触れることに対して痛みがあること、および潰瘍の周囲領域における発赤の減少も包含する。治療は、潰瘍が経時的に大きくなっていかないことも意味する。
本明細書中に示される実施例は、Lp−PLA2の阻害によって、皮膚潰瘍(例えば、糖尿病性皮膚潰瘍が挙げられるがこれに限定されない)を予防および/または治療するための方法および組成物に関する。本願全体を通して、様々な刊行物が参照される。本発明が属する分野の状況をより完全に説明するために、それらの刊行物およびそれらの刊行物中で引用されている参考文献のすべての開示の全体が、本願中に本明細書によって参照により援用される。以下の実施例は、本発明に対する特許請求の範囲を限定すると意図されず、むしろある特定の実施形態の説明であると意図される。例示される方法における、当業者が思いつく任意のバリエーションは、本発明の範囲内に入ると意図される。
Claims (11)
- 皮膚潰瘍を有するか、または皮膚潰瘍を発症するリスクのある対象における皮膚潰瘍を治療および/または予防する製剤を製造するための、1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン、若しくはSB480848またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有する薬学的組成物の使用。
- 皮膚潰瘍を有するか、または皮膚潰瘍を発症するリスクのある対象における皮膚潰瘍を治療および/または予防する製剤を製造するための、N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−[2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩を有する薬学的組成物の使用。
- 皮膚潰瘍を有するか、または皮膚潰瘍を発症するリスクのある対象における皮膚潰瘍を治療および/または予防する製剤を製造するための、N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−[2−(2,3−ジフルオロベンジルチオ)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]−N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)−アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩を有する薬学的組成物の使用。
- 皮膚潰瘍を有するか、または皮膚潰瘍を発症するリスクのある対象における皮膚潰瘍を治療および/または予防する製剤を製造するための、メチル2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有する薬学的組成物の使用。
- 前記対象は追加の治療薬が投与されるものである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- 前記追加の治療薬が、抗菌治療、抗寄生虫治療、抗肥満症治療、糖尿病治療、循環器疾患治療、腎不全治療、血管炎治療、静脈不全治療、動脈不全治療、癌治療、免疫抑制剤治療、免疫不全治療、ステロイド治療および熱傷治療からなる群から選択されるものである、請求項5記載の使用。
- 前記対象は標準的な創傷ケア管理が適用されるものである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- 前記対象は生物工学によって作られた皮膚代替物を有するものである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項9記載の使用。
- 危険因子が、以前に皮膚潰瘍の症状を発症したこと、糖尿病を有すること、寝たきりであるか、または車椅子生活であること、及び血管炎に罹患していること、からなる群から選択されるものである、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用。
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