JP5436753B2 - 胸腺間質性リンホポエチンを使用する、新生物の処置および診断 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、哺乳動物のサイトカイン分子および関連する試薬の使用に関する。より具体的には、本発明は、癌の処置において使用され得る哺乳動物のサイトカイン様タンパク質およびそのインヒビターの同定に関する。
癌は、通常は、変異の活性化または非活性化の結果として、一連の十分に規定された工程で生じる、進行性疾患である。これらの変異はしばしば、増殖細胞を、自律成長性にし、成長阻害シグナルに対して非感受性にし、最終分化、老化もしくはアポトーシスのプログラムに対して抵抗性にし、さらに、これらに、無制限の自己再生能力、組織化する能力、および持続的な脈管新生を命令する能力、ならびに異所性の組織環境下で浸潤および成長する能力を与える(例えば、HanahanおよびWeinberg(2000)Cell 100:57−70を参照のこと)。
本発明は、免疫モジュレーターであるTSLPの発現が、腫瘍の進行の間に減少し、そして、外因性のTSLPの追加が、腫瘍の退行を生じるという発見に基づく。
(I.定義)
句「TSLP」とは、配列番号1および配列番号2の核酸およびアミノ酸をいう。「TSLPR」は、2つのサブユニット、TSLPRおよびIL−7α(配列番号4および6)から構成される。このサブユニットは、TSLPRおよびIL−7αの核酸(配列番号3および5)によりコードされる。
胸腺間質性リンホポエチン(lymphopoietin)(TSLP)は、最初に、マウスにおいて発見され、初期のB細胞およびT細胞の発生の支援において、そのホモログであるIL−7と同じ役割を果たすことが見出されている(例えば、J.E.Sims,前出;S.D.Levinら,前出;およびR.J.Rayら,前出)。TSLPは、新規の上皮細胞由来のサイトカインであり、これは、樹状細胞(DC)媒介性のCD4+T細胞およびCD8+T細胞の応答を誘導する。TSLP活性化CD 11c+DCは、CD8+T細胞を強力に活性化および拡大させ、そして、乏しい触媒活性を示すインターロイキン(IL)−5およびIL−13産生エフェクターへのそれらの分化を誘導する。TSLP活性化DCの追加CD40L誘因(triggering)は、大量のインターフェロン(IFN)−γを産生する一方で、IL−5およびIL−13を産生するその能力は保持した、強力な細胞溶解活性を有するCD8+T細胞を誘導した。TSLPは、T細胞応答の開始因子としての役割を果たすことが見出されており、CD40L発現細胞が、TSLPと協同して機能し得ることを示唆している(例えば、Gillietら(2003)J.Exp.Med.197:1059−1063)。本発明は、TSLPが新生物の発生における重大なメディエーターであるという驚くべき結果に基づく。
アゴニストは、全長サイトカインタンパク質であるTSLP(例えば、配列番号2参照のこと)を包含する。その配列のペプチドまたはその改変体は、レセプターシグナル伝達を誘導するために使用される。これらの改変体は、保存的置換され長い半減期を有する改変体を包含する。アゴニストは、ペグ化(PEG)によって、またはIgG抗体のFc部分でそのアゴニストをタグ化すること(例えば、Karmonos(2001)BioDrugs 15:705〜711参照)によって、より長い半減期を有するように改変され得る。両方の方法は、それ程速く分解しないことによって免疫応答を回避するための方法を提供する。例えば、そのアゴニストをPEGと結合体化すると、血漿からのそのタンパク質のクリアランスが有意に減少する。また、レセプターシグナル伝達を誘導する低分子も、企図される。
サイトカイン(例えば、IL−7、IL−12、またはIL−23)、そのアンタゴニストおよびアゴニストが、通常は非経口的(好ましくは静脈内)に投与される。そのようなタンパク質またはペプチドは、免疫原性であり得るので、これらは、好ましくは、従来の静脈内(IV)投与セットによってか、または皮下蓄積物(depot)(Tomasiら、米国特許第4,732,863号により教示される)からのいずれかによって、ゆっくり投与される。免疫学的反応を最小にするための手段が、適用され得る。低分子実体は、経口活性であり得る。
標準的方法のいくつかが、例えば、以下に記載され、参照される:Maniatisら(1982)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Press;Sambrookら(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版),vols.1−3,CSH Press,NY;Ausubelら,Biology Greene Publishing Associates,Brooklyn,NY;またはAusubelら(1987および補遺)Current Protocols in Molecular Biology,Greene/Wiley,New York。タンパク質精製の方法としては、硫酸アンモニウム沈殿法、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化など(例えば、Ausubelら(1987および定期的補遺);Deutscher(1990)「Guide to Protein Purification」Meth.Enzymol.,vol.182およびこのシリーズの他の巻;ならびにタンパク質精製製品の使用に関する製造業者の文献(例えば、Pharmacia,Piscataway,N.J.,またはBio−Rad,Richmond,CA)を参照のこと)のような方法が挙げられる。組換え技術との組み合わせは、適切なセグメントに(例えば、プロテアーゼで除去可能な配列を介して融合され得るFLAG配列または等価物に(例えば、Hochuli(1990)「Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent」Setlow(編)Genetic Engineering,Principle and Methods 12:87−98,Plenum Press,N.Y.;およびCroweら(1992)QIAexpress:The High Level Expression & Protein Purification System QIAGEN,Inc.,Chatsworth,CAを参照のこと)対する融合を可能にする。
(II.ヒト腫瘍細胞株および正常細胞株におけるTSLP発現)
ヒト癌腫細胞株を選択した。これらの細胞株は、NCI 60パネル(http://dtp.nci.nih.gov/docs/misc/common_files/cell_list.html、A.Monksら,J.Natl.Cancer Inst.(1991)83,757.)の一部であるか、または文献において共通して使用されていた。各器官または系からの対応する正常細胞型を、ATCC、Cascade biologics(Portland,OR)またはClonetics(Division of Biowhittaker,Walkersville,MD)から入手した。各場合において、これらは、正常細胞、非形質転換細胞、非不死化細胞、および黒色腫細胞株のための正常コントロールとして供するための、特定の解剖学的領域の代表的な細胞型(例えば、線維芽細胞、メラノサイトおよびケラチノサイト)、乳房癌腫細胞株のための正常コントロールとして供するための正常乳腺上皮細胞などであった。
H−Ras形質転換マウスケラチノサイト細胞株PDVおよびH−Ras形質転換マウス乳腺細胞株EP2を、5ng/ml TGFβ1(R&D systems)で5日間処理したか、または未処理のままにした。mRNAを、RNeasyカラム(Qiagen)(例えば、Oftら,(1996)Genes and Dev.10:2462−2477を参照のこと)を用いて調製した。
このRas形質転換Balb/Cマウス乳腺上皮細胞株であるEP2を、ヌードマウスおよび同系Balb/Cマウスに注射した。腫瘍細胞を、その腫瘍から再び単離し、0.8mg/ml G418(Invitrogen)中で4日間にわたり選択した。mRNAを、上記のように単離した(例えば、Oftら(1996)Genes and Dev.10:2462−2477を参照のこと)。
このEp2およびPDV(DMBA形質転換マウスケラチノサイト)細胞株を、60%コンフルエントで培養した。細胞を、5ng/ml TGFβ1で、連続3日間にわたって処理した。この細胞を掻き取り、遠心し、液体窒素中ですぐに急速凍結した。TSLP mRNAを単離し、mTSLP特異的RNAプライマーを用いるリアルタイムPCRにより発現分析を行った。発現レベルを、ユビキチンmRNAコントロールに対して正規化した。
Ras形質転換上皮細胞を、腫瘍が1cm3容積に達した後で再選択した同系マウスに皮下注射した(例えば、Oftら(1996)Genes & Devel.10:2462−2477を参照のこと)。全ての細胞を、90% コンフルエントになるまで培養した。細胞を掻き取り、遠心し、すぐに液体窒素中で急速凍結した。mRNAを単離し、その後、リアルタイムPCRにより分析した。発現の値を、ユビキチンmRNAコントロールに対して正規化した。
1×106 EPXB腫瘍細胞を皮下注射することにより、免疫能のあるBalb/Cマウスで腫瘍を誘導した。続いて、この実験群に、体重減少後、0.5mgのTSLPを1週間に2回注射した(例えば、Oftら,(1996)Genes and Dev.10:2462−2477を参照のこと)。
C57B/6/129マウスを、各200μl アセトン中の50μg DMBAまたは30μg TPA、あるいはアセトン単独(コントロール)で背中に局所的に処置した。種々の時点(すなわち、DMBAについては0.5時間、24時間、48時間および120時間;ならびにTPAについては0.5時間、24時間、および72時間)で、同じマウスから、小さな組織生検物を回収した。その標本を、液体窒素中ですぐに急速凍結した。その後、mRNAを抽出し、mTSLP RNA特異的プライマーを用いるリアルタイムPCRにより分析し、ユビキチンmRNAコントロールに対して正規化した。
初代NHEK細胞(Clonetics,Cambrex)を、規定されたケラチノサイト増殖培地(Invitrogen)中で5継代にわたって培養した。その細胞を、60%コンフルエントで、GFPを発現するアデノウイルス(MOI 100)に感染させたかまたは未処理のままにした。その細胞を掻き取り、遠心し、すぐに液体窒素中で急速凍結した。続いて、そのRNAを抽出し、hTSLP RNA特異的プライマーを用いるリアルタイムPCRにより分析し、ユビキチンmRNAコントロールに対して正規化した。TSLP mRNA発現は、アデノウイルス感染ケラチノサイトにおいて有意な発現の増大を示した。
配列番号1 ヒトTSLP核酸配列
配列番号2 ヒトTSLPアミノ酸配列
配列番号3 ヒトIL−7Rα核酸配列
配列番号 4 ヒトIL−7Rαアミノ酸配列
配列番号 5 ヒトTSLPR核酸配列
配列番号 6 ヒトTSLPRアミノ酸配列。
Claims (5)
- 腫瘍進行を阻害または腫瘍を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量のTSLPを含み、該腫瘍は、上皮由来の腫瘍である、組成物。
- 前記上皮由来の腫瘍は、以下:
a)乳房腫瘍;
b)結腸腫瘍;
c)肺腫瘍;
d)卵巣腫瘍;または
e)前立腺腫瘍、
である、請求項1に記載の組成物。 - 前記腫瘍進行の阻害は、腫瘍拒絶である、請求項1に記載の組成物。
- 前記腫瘍拒絶は、以下:
a)腫瘍サイズ縮小;または
b)転移能の喪失、
からなる、請求項3に記載の組成物。 - 前記腫瘍は、樹状細胞を含む、請求項1に記載の組成物。
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