JP5433992B2

JP5433992B2 - フルオロクロマノール誘導体の製造方法

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Publication number: JP5433992B2
Application number: JP2008167266A
Authority: JP
Inventors: 佳孝斉藤; 昌幸岩窪
Original assignee: DIC Corp
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2028-06-26
Also published as: JP2010006742A

Description

本発明は、液晶化合物等の製造中間体として有用なフルオロクロマノール誘導体の製造方法に関する。

液晶表示素子は、低電圧作動、薄型表示等の優れた特徴から現在広く用いられている。従来の液晶表示素子の表示方式にはTN（ねじれネマチック）、STN（超ねじれネマチック）、又はTNをベースにしたアクティブマトリックス（TFT：薄膜トランジスタ）等があり、これらは誘電率異方性値が正の液晶組成物を利用するものである。しかし、これら表示方式の欠点の一つとして視野角の狭さがあり、近年高まっている液晶パネルの大型化の要求に伴い、その改善が大きな課題となっている。

この解決策として、垂直配向方式、IPS（インプレインスイッチング）等の表示方式が実用化されてきた。垂直配向方式は液晶分子の垂直配向を利用して視野角の改善を図った方式であり、誘電異方性値が負の液晶組成物が使用される。またIPSは、ガラス基板に対して水平方向の横電界を用いて液晶分子をスイッチングさせることで視野角の改善を図った方法であり、誘電異方性値が正又は負の液晶組成物が使用される。このように、視野角改善のために有効な表示方式である垂直配向方式及びIPSには誘電率異方性値が負である液晶化合物ならびに液晶組成物が必要であり、強く要望されるようになってきた。

誘電率異方性が負の液晶組成物に使用される液晶化合物としては、７、８−ジフルオロクロマン−２−オール誘導体が挙げられる（特許文献１参照）。その製造方法における水酸基導入工程を以下に示す。

この製造方法は、１)リチオ化後２)ホウ素化し３)加水分解し４）酸化することによって対応するクロマノールを製造するものであった。しかしながら、この製造方法はリチオ化及びホウ素化工程を極低温で行う必要があるため特別な生産設備が必要であり、スケールアップやコストダウンが困難であった。また反応温度を上げてしまうと式（Ｖ）

で表される二量体及びその類縁体が生成してしまう。この化合物を含有するクロマノールを使用し液晶化合物を製造すると、この化合物由来の不純物も同時に生成してしまう。その他、複雑な副反応が進行することもあり、この場合、着色などを惹き起こす。それらは通常の精製法では除去が非常に困難であり、更に液晶組成物の信頼性を低下させてしまう。また、ブチルリチウム(BuLi)の塩基性が乏しいと収率の低下を招くため、濃度の高いn-ブチルリチウム溶液を用いる、あるいは、取り扱いがより困難なsec-ブチルリチウムを使用する等の工夫が必要であった。

特開２００５−２９０３４９号公報

本願の発明の課題は、有機ホウ素化合物を経由するフルオロクロマノール誘導体の製造において、リチオ化工程での二量体の生成を抑え、極低温条件を必要としないリチオ化及びホウ素化工程を開発し、高品質かつ生産性に優れたフルオロクロマノール誘導体の製造方法を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決するために反応試薬の種類、添加条件等を鋭意検討した結果、本件発明を完成するに至った。本願は一般式（Ｉ）

（式中、X^１、X^２、X^３及びX^４はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素原子数１から７の直鎖状アルキル基、炭素原子数１から７の直鎖状アルコキシル基、炭素原子数２から７の直鎖状アルケニル基又は炭素原子数２から７の直鎖状アルケニルオキシ基を表し、１個又は２個以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられても良く、１個又は２個以上の水素原子がフッ素原子、フッ素化されていても良いアルキル基又はフッ素化されていても良いアルコキシル基により置き換えられても良く、分子内に不斉炭素原子を持つ場合にはラセミ体であっても光学活性体であっても良く、あるいは一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１はフッ素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１から７の直鎖状アルキル基、炭素原子数１から７の直鎖状アルコキシル基、炭素原子数２から７の直鎖状アルケニル基又は炭素原子数２から７の直鎖状アルケニルオキシ基を表し、１個又は２個以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられても良く、１個又は２個以上の水素原子がフッ素原子、フッ素化されていても良いアルキル基、フッ素化されていても良いアルコキシル基により置き換えられても良く、分子内に不斉炭素原子を持つ場合にはラセミ体であっても光学活性体であっても良く、Ｚ^１及びＺ^２はそれぞれ独立的に単結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨＣＨ_３ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＣＨ_３−、−ＣＨＣＨ_３Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ_３−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＦ_２−、−ＣＦ_２Ｏ−、−ＣＦ_２ＣＦ_２−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ａはそれぞれ独立的にトランス−１、４−シクロへキシレン基、１、４−シクロヘキセニレン基、１、４−ビシクロ［２．２．２］オクチレン基、１，４−フェニレン基、ナフタレン−２、６−ジイル基、デカヒドロナフタレン−２、６−ジイル基及び１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２、６−ジイル基を表し、これら基中に含まれる１個又は２個以上の水素原子はフッ素原子により置き換えられても良く、これら基中に存在する１個又は２個以上の−ＣＨ_２−は−Ｏ−により置き換えられても良く、ｎは０，１，２又は３を表すが、ｎが２及び３を表す場合において２個あるいは３個存在する環Ａ、Ｚ^１又はＺ^２は同一であっても異なっていても良い。）を表す。）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物を、リチウムジアルキルアミドと反応させ、加水分解した後に、酸化することによる一般式（ＩＩＩ）

（式中、X^１、X^２、X^３又はX^４は一般式（Ｉ）と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法及び一般式（Ｉ）

（式中、X^１、X^２、X^３、及び、X ^４は請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。）
で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物を、リチウムジアルキルアミドと反応させた後に、加水分解することによる一般式（ＩＶ）

（式中、X^１、X^２、X^３、X^４又はX^５は一般式(I)と同じ意味を表す。）で表される有機ホウ素化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法により、副生成物である式（Ｖ）で表される二量体の生成を抑え、実用的な温度条件下で一般式（Ｉ）で表されるフルオロクロマノール誘導体を製造することができるようになった点において有用である。

一般式（Ｉ）とホウ酸エステルの混合物をリチウムジアルキルアミドと反応させることにより、脱プロトン化と同時にほう素化を行う。その後該有機ホウ素化合物を酸化することにより一般式（ＩＩＩ）の製造ができる。

一般式（Ｉ）で表される化合物としてはX^２が炭素原子数１から７の直鎖状アルキル基、炭素原子数１から７の直鎖状アルコキシル基、炭素原子数２から７の直鎖状アルケニル基又は炭素原子数２から７の直鎖状アルケニルオキシ基又は一般式（ＩＩ）で表される化合物が好ましく、一般式（ＩＩ）のＡが、１、４−フェニレン基、ナフタレン−２、６−ジイル基及び１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２、６−ジイル基を表し、これら基中に含まれる１個又は２個以上の水素原子がフッ素原子により置き換えられている場合及び／又はＲ^１がフッ素原子である場合には、それらＡに置換したフッ素原子の総数が１、２、３、４又は５個が好ましく、１又は隣り合わない２個が更に好ましく、１個が更に好ましい。

溶媒としては、反応を好適に進行させるものであればいずれでも構わないが、エーテル系溶媒および炭化水素系溶媒等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｔ-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等を、炭化水素系溶媒としてはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等が挙げられ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。これらは単独で使用してもよく、混合物であってもよい。

リチウムジアルキルアミドとしては、一般式(I)で表される化合物のクロマン環のフッ素に隣接する炭素原子上の水素を引き抜く能力があれば実質的に何れでも構わないが、例えばアルキル基が炭素原子数１から１２の直鎖、枝分かれ及び環状のリチウムジアルキルアミドを挙げることができるそのようなものとしては、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジブチルアミド、リチウムジイソブチルアミド、リチウムジtert-ブチルアミド、リチウムジペンチルアミド、リチウムジイソペンチルアミド、リチウムジヘキシルアミド、リチウムジヘプチルアミド、リチウムジオクチルアミド、リチウムジノニルアミド、リチウムジデシルアミド、リチウムジウンデシルアミド、リチウムジドデシルアミド、リチウムアジリジド、リチウムアゼチジド、リチウムピロリジド、リチウムピペリジド、ジリチウムピペラジド、トリリチウムヘキサヒドロトリアジド、リチウムモルホリドなどが挙げられ、中でもリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。また、その他の置換基を有していても良いリチウムアミド化合物として、置換基を有していても良いリチウムジシラザンを挙げることができ、そのようなものとしてリチウムヘキサメチルジシラザンを例示することができる。

ホウ酸エステルとしては、ホウ素原子に結合しているアルコキシ基の炭素原子数が１から５である化合物が上げられ、具体的にはホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリイソブチル、ホウ酸トリtert-ブチル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリイソペンチルなどが挙げられ、中でもホウ酸トリイソプロピルを用いるのが好ましい。また、その他のホウ酸エステルとして、アルコキシ基が環状構造を有しているようなものを挙げることもできる。例えば、アルコキシ(ピナコラト)ボラン、アルコキシ(カテコラト)ボラン、を挙げる事が出来、そのようなものとして2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランが好ましい。

有機ホウ素化合物を製造する際の反応温度は−６０℃から４０℃が好ましく、−４０℃から３０℃がより好ましく、−２０℃から２０℃が更に好ましい。

得られた有機ホウ素化合物は一度単離してもよく、単離せずそのまま酸化してもよい。また、得られたほう素化合物を加水分解してホウ酸化合物へと変換した後に酸化しても構わない。

前記有機ホウ素化合物を酸化する際、必要に応じて酸化剤を用いることが出来る。そのような酸化剤としては、酸素の他、無機酸化剤、有機酸化剤が挙げられる。無機系酸化剤としてはハロゲンオキソ酸及びその金属塩、過酸化水素水及びその金属塩、クロム酸、過マンガン酸カリウム、オゾン、オキソンなどが挙げられ、有機酸化剤としては過酢酸、過ギ酸、メタクロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン、tert-ブチルヒドロペルオキシド、tert-ブチルペルオキシド、その他アルコール過酸化物、ジエチルエーテルヒドロペルオキシド、ジエチルエーテルペルオキシド、テトラヒドロフランヒドロペルオキシド、テトラヒドロフランペルオキシド、その他エーテル過酸化物、N-メチルモルホリンN-オキシド、ピリジンN-オキシドなどのアミンN-オキシド類が挙げられ、中でも過酸化水素、過酢酸及び過ギ酸を用いるのが好ましい。反応温度は−７８℃から７０℃が好ましく、０℃から５０℃がより好ましい。また、酸化剤との反応時には、溶媒に水が含まれていても構わない。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）等により確認した。

化合物記載に下記の略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｉＰｒ：イソプロピル基

（実施例１）７，８−ジフルオロ−２−ペンチルクロマン−６−オールの製造

メカニカル攪拌機を具備した500mL反応器に15.8gのジイソプロピルアミンと120mL のTHFを加え、ここへ86.7mLのn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液を-5〜0℃で滴下し、更に-5〜0℃で15分攪拌することによりリチウムジイソプロピルアミド溶液を調整した。ここへ、25.0gの７，８−ジフルオロ−２−ペンチル−１−クロマン、29.4gのホウ酸トリイソプロピルおよび75mLのTHFを混合して-1〜2℃で滴下した。更に0〜1℃で1時間攪拌の後、120mLの10%塩酸を加えた。水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、17.7gの30%過酸化水素水を33〜35℃で滴下した。更に33〜34℃で2時間攪拌の後、25℃に冷却し50mLの水および50mLのトルエンを加えた。水層を分離後、有機層を水、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、濃縮し27.1gの褐色粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、ヘキサンの混合溶液)を行った後、ヘキサンから再結晶を行い、23.9gの７，８−ジフルオロ−２−ペンチルクロマン−６−オールを得た。
MS m/z : 256 (M⁺)
¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃)
δ: 0.89 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.63 2.80 (m, 10 H), 2.63 2.80 (m, 2 H), 3.93 4.00 (m, 2 H), 4.60 4.90 (s, 1 H), 6.46 6.44 (m, 1 H).

（比較例１）７，８−ジフルオロ−２−ペンチルクロマン−６−オールの製造
100.0gの７，８−ジフルオロ−２−ペンチル−１−クロマンを1000mLのTHFに溶解し、ここへ-62〜-60℃で458mLのsec-ブチルリチウム1.0Mシクロヘキサン,n-ヘキサン溶液を滴下した。-60℃で10分攪拌の後、51.89gのホウ酸トリメチルを100mLのTHFに溶解して-60℃で滴下した。その後の処理、精製は実施例1と同様にして94.9gの７，８−ジフルオロ−２−ペンチルクロマン−６−オールを得た。

この方法で得られた3,4,5-トリフルオロ-6-プロポキシ-2-クロマノールは品質的には問題となる不純物を含まないため問題ないものの、反応を-60℃付近という極低温で行わなければならない。その上、n-ブチルリチウムよりも取り扱いが困難なsec-ブチルリチウムを使用している。
（比較例２）
実施例1の、７，８−ジフルオロ−２−ペンチル−１−クロマンとホウ酸トリイソプロピルをTHFに混合して同時に滴下することに代えて、７，８−ジフルオロ−２−ペンチル−１−クロマンを加えた後に、ホウ酸トリイソプロピルを加える他は実施例1と同様にして実施した。この場合、７，８−ジフルオロ−２−ペンチル−１−クロマンを加えた後の着色が実施例1よりも甚だしかった。

Claims

一般式（Ｉ）

（式中、X^１は、水素原子、炭素原子数１から７の直鎖状アルキル基、炭素原子数１から７の直鎖状アルコキシル基、炭素原子数２から７の直鎖状アルケニル基又は炭素原子数２から７の直鎖状アルケニルオキシ基を表し、X ^２、X ^３及びX ^４は水素原子を表す。）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物を、リチウムジアルキルアミドと反応させ、加水分解した後に、酸化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）

（式中、X^１、X^２、X^３及びX^４は一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物とリチウムジアルキルアミドとの反応温度が−２０から２０℃の範囲であることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
一般式（Ｉ）

（式中、X^１、X^２、X^３、及び、X^４は請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。）
で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物を、リチウムジアルキルアミドと反応させた後に、加水分解することによる一般式（ＩＶ）

（式中、X^１、X^２、X^３、及び、X^４は請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。）で表される有機ホウ素化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物とリチウムジアルキルアミドとの反応温度が−２０から２０℃の範囲であることを特徴とする有機ホウ素化合物の製造方法。
一般式（I）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物とリチウムジアルキルアミドの反応において、リチウムジアルキルアミドに一般式（I）で表される化合物及びホウ酸エステルの混合物を滴下する請求項１、又は２記載の製造方法。
ホウ酸エステルとしてホウ酸トリイソプロピルを用いることを特徴とする請求項１、２、又は３記載の製造方法。
リチウムジアルキルアミドとしてリチウムジイソプロピルアミドを用いることを特徴とする請求項１、２、３、又は４記載の製造方法。
一般式（I）におけるX^２が一般式（ＩＩ）で表される化合物である請求項１、２、３、４、又は５記載の製造方法。