JP5432902B2 - 心筋梗塞のリスク検査法 - Google Patents
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Description
本発明者らは、以上の視点に立ち、冠動脈疾患罹患同胞対を対象として、全染色体領域をカバーする405個のマイクロサテライトマーカーを用いたGWLSを実施し、5染色体6領域に候補連鎖領域を認めた。1領域を除く5領域については、これまでに報告のないものであった。この内の3領域(LOD>2.2)に20マーカーを追加、設定し、連鎖領域の確認と狭小化を実施したところ、心筋梗塞特異的な連鎖領域が第2染色体に見出された。次に、当該連鎖領域について高密度SNP関連解析(症例−対照関連解析)を実施した。その結果、ALMS1遺伝子近傍に位置する一群のSNPが有意に関連していることが判明し、心筋梗塞感受性領域の存在が示唆された。これらのSNPは全て一つの連鎖不平衡ブロック内に存在していた。続いて、これらのSNPの一部を用い大規模関連解析を実施した。その結果は、高密度SNP関連解析で見出された領域が心筋梗塞感受性領域であることを支持するものであった。言い換えれば、上記一群のSNPが心筋梗塞感受性遺伝子多型として有用であることが示された。特に、rs6748040は最も低いP値を示し、最も有用であると考えられた。
本発明は、主として以上の成果に基づき完成されたものであり、以下の通りである。
[1]被験者から採取された核酸検体について、米国バイオテクノロジー情報センター(NCBI)のSNPデータベースにおける登録番号rs6546820、rs10191517、rs7560272、rs7604588、rs6718864、rs6706179、rs7573719、rs6720094、rs6740173、rs6748040、rs6546829、rs1881246、rs12996463、rs2178154、rs1528169、rs1406105、rs6749680、rs1246105、rs780395、rs1246096、rs3820700、rs7598660、rs11685372、rs6744697、rs13008860、rs17349804、rs7566315、rs2948441、rs4852937、rs7570014、rs4241256、rs4852940、rs2421588、rs4852951、rs4852959、rs2421669、rs2421581、rs4511748、rs2421574、rs7608328、rs2947845、rs1815028、rs4852978、rs2006997、rs7210、rs11126416、rs2272178、rs12624267、rs2421559、rs2272051、rs2462127、rs3813229、rs6546875又はrs1036113で特定される一塩基多型を検出するステップを含む、心筋梗塞のリスク検査法。
[2]検出対象の一塩基多型が、rs6748040、rs6740173、rs7604588、rs7573719、rs10191517、rs6706179、rs6546829、rs3820700、rs7560272、rs6718864又はrs7570014で特定される一塩基多型であることを特徴とする、[1]に記載のリスク検査法。
[3]rs6748040で特定される一塩基多型を検出することを特徴とする、[1]に記載のリスク検査法。
[4]以下の(a)又は(b)の基準に従いリスクを判定することを特徴とする、[3]に記載のリスク検査法:
(a)塩基がAのアレルが検出されればリスクが高い;
(b)遺伝子型がA/A型又はG/A型であればリスクが高い。
[5]米国バイオテクノロジー情報センター(NCBI)のSNPデータベースにおける登録番号rs6546820、rs10191517、rs7560272、rs7604588、rs6718864、rs6706179、rs7573719、rs6720094、rs6740173、rs6748040、rs6546829、rs1881246、rs12996463、rs2178154、rs1528169、rs1406105、rs6749680、rs1246105、rs780395、rs1246096、rs3820700、rs7598660、rs11685372、rs6744697、rs13008860、rs17349804、rs7566315、rs2948441、rs4852937、rs7570014、rs4241256、rs4852940、rs2421588、rs4852951、rs4852959、rs2421669、rs2421581、rs4511748、rs2421574、rs7608328、rs2947845、rs1815028、rs4852978、rs2006997、rs7210、rs11126416、rs2272178、rs12624267、rs2421559、rs2272051、rs2462127、rs3813229、rs6546875又はrs1036113で特定される一塩基多型を検出するための核酸であって、前記多型部位を含む一定領域に相補的な配列を含み、前記領域に対して特異的にハイブリダイズする核酸を含む、心筋梗塞のリスク検査用の試薬。
[6]検出対象の一塩基多型が、rs6748040、rs6740173、rs7604588、rs7573719、rs10191517、rs6706179、rs6546829、rs3820700、rs7560272、rs6718864又はrs7570014で特定される一塩基多型であることを特徴とする、[5]に記載の試薬。
[7]rs6748040で特定される一塩基多型を検出することを特徴とする、[5]に記載の試薬。
[8][5]〜[7]のいずれか一項に記載の試薬を含む、心筋梗塞のリスク検査用のキット。
本発明の第1の局面は心筋梗塞のリスク検査法に関する。本発明において「心筋梗塞のリスク」とは、心筋梗塞を生ずるおそれの程度(易罹患性)をいう。従って、本発明のリスク検査方によれば、心筋梗塞の易罹患性を判定・評価することが可能である。
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rs6718864の多型の位置:配列番号10の594番目の塩基
rs7570014の多型の位置:配列番号11の301番目の塩基
(a)塩基がAのアレルが検出されればリスクが高い。
(b)遺伝子型がA/A型又はG/A型であればリスクが高い。
当該基準を採用する場合、多型の検出結果より遺伝子型(アレルの組合せ)を決定し、遺伝子型に基づきリスクを判定・評価する。具体的には、G/G型(多型位置の塩基がGのアレルのホモ接合型)、G/A型(多型位置の塩基がGのアレルと多型位置の塩基がAのアレルのヘテロ接合型)及びA/A型(多型位置の塩基がAのアレルのホモ接合型)のいずれであるかを決定した後、上記基準(b)に従ってリスクを判定・評価する。
尚、プローブの場合と同様、プライマーとして利用される多型核酸用核酸についても、増幅対象(鋳型)に特異的にハイブリダイズし、目的のDNAフラグメントを増幅することができる限り、鋳型となる配列に対して多少のミスマッチがあってもよい。ミスマッチの程度としては、1〜数個、好ましくは1〜3個、更に好ましくは1〜2個である。
一方、モノクローナル抗体については次の手順で調製することができる。まず、上記と同様の手順で免疫操作を実施する。必要に応じて免疫を繰り返し、十分に抗体価が上昇した時点で免疫動物から抗体産生細胞を摘出する。次に、得られた抗体産生細胞と骨髄腫細胞とを融合してハイブリドーマを得る。続いて、このハイブリドーマをモノクローナル化した後、目的タンパク質に対して高い特異性を有する抗体を産生するクローンを選択する。選択されたクローンの培養液を精製することによって目的の抗体が得られる。一方、ハイブリドーマを所望数以上に増殖させた後、これを動物(例えばマウス)の腹腔内に移植し、腹水内で増殖させて腹水を精製することにより目的の抗体を取得することもできる。上記培養液の精製又は腹水の精製には、プロテインG、プロテインA等を用いたアフィニティークロマトグラフィーが好適に用いられる。また、抗原を固相化したアフィニティークロマトグラフィーを用いることもできる。更には、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、硫安分画、及び遠心分離等の方法を用いることもできる。これらの方法は単独ないし任意に組み合わされて用いられる。
本発明の他の局面は、心筋梗塞のリスク検査に用いられる試薬及びキットを提供する。本発明の試薬は、検出対象の多型(rs6546820、rs10191517、rs7560272、rs7604588、rs6718864、rs6706179、rs7573719、rs6720094、rs6740173、rs6748040、rs6546829、rs1881246、rs12996463、rs2178154、rs1528169、rs1406105、rs6749680、rs1246105、rs780395、rs1246096、rs3820700、rs7598660、rs11685372、rs6744697、rs13008860、rs17349804、rs7566315、rs2948441、rs4852937、rs7570014、rs4241256、rs4852940、rs2421588、rs4852951、rs4852959、rs2421669、rs2421581、rs4511748、rs2421574、rs7608328、rs2947845、rs1815028、rs4852978、rs2006997、rs7210、rs11126416、rs2272178、rs12624267、rs2421559、rs2272051、rs2462127、rs3813229、rs6546875又はrs1036113)を検出するための核酸(多型検出用核酸)からなる。
(2)多型rs6748040部位の塩基がAである染色体領域(部分染色体領域)に相補的な配列を有する非標識又は標識核酸
(3)(1)の核酸と(2)の核酸との組合せ
(4)多型rs6748040部位の塩基がGである場合にのみ、該多型部位を含むDNAフラグメントを特異的に増幅するように設計された核酸セット
(5)多型rs6748040部位の塩基がAである場合にのみ、該多型部位を含むDNAフラグメントを特異的に増幅するように設計された核酸セット
(6)(4)の核酸セットと(5)の核酸セットとの組合せ
(7)多型rs6748040部位を含むDNAフラグメントを特異的に増幅するように設計された核酸セットであって、多型rs6748040部位の塩基がGである、当該多型部位を含む染色体領域(部分染色体領域)に対して特異的にハイブリダイズするセンスプライマー、及び/又は多型rs6748040部位の塩基がAである、当該多型部位を含む染色体領域(部分染色体領域)に対して特異的にハイブリダイズするセンスプライマーと、当該部分染色体領域の近傍領域に対して特異的にハイブリダイズするアンチセンスプライマーと、からなる核酸セット
227対457名(心筋梗塞患者312名、冠動脈狭窄患者145名。男性361名。平均年齢65.57±8.89歳)の冠動脈疾患罹患同胞対を用いて連鎖解析を行った。X染色体を除く全染色体領域に亘るマイクロサテライトマーカー405個を設定し(ヘテロ接合性:平均75.6%、マーカー間の距離:平均8.7cM (1.1−26.8cM))、MAPMAKER/SIBS ver.2.1(Kruglyak et al., 1996)を用い、アレル共有度から多点LOD(log odds)値を求めた。尚、常染色体ならば一般にLOD≧2のとき危険率α=0.01で有意となる。
冠動脈疾患罹患同胞対(457名)及び心筋梗塞弧発例(156名(男性107名))並びに対照(502名(男性340名))を用い、連鎖解析で高いLOD値が得られた3領域の中で心筋梗塞に特異的な領域(2p13.2、LOD値は2.326469)を対象に高密度SNP関連解析を行った。具体的には、3072個のSNPを選択し、ピークから1LOD下がる範囲(約24Mb)をIllumina Golden Gate Assayを用いて関連解析した。並行して、罹患同胞対を用いた連鎖解析も行なった。尚、SNPの選択基準は以下の通りとした。
(i)MAF(Minor Allele Frequency:マイナーアレル頻度)>0.1のSNPsを選択する。
(ii)RNAが登録されており、SNPが疎な部分にはMAF>0.05まで域値を下げてSNP追加する。
(iii)隣り合うSNPの間隔が2Kb以下の場合、片方を削除する。
(iv)RNAが登録されていない領域は、SNP密度を下げる。
(低いp値を示したSNP)
rs6546820、rs10191517、rs7560272、rs7604588、rs6718864、rs6706179、rs7573719、rs6720094、rs6740173、rs6748040、rs6546829、rs1881246、rs12996463、rs2178154、rs1528169、rs1406105、rs6749680、rs1246105、rs780395、rs1246096、rs3820700、rs7598660、rs11685372、rs6744697、rs13008860、rs17349804、rs7566315、rs2948441、rs4852937、rs7570014、rs4241256、rs4852940、rs2421588、rs4852951、rs4852959、rs2421669、rs2421581、rs4511748、rs2421574、rs7608328、rs2947845、rs1815028、rs4852978、rs2006997、rs7210、rs11126416、rs2272178、rs12624267、rs2421559、rs2272051、rs2462127、rs3813229、rs6546875、rs1036113
(特に低いp値を示したSNP)
rs6748040、rs6740173、rs7604588、rs7573719、rs10191517、rs6706179、rs6546829、rs3820700、rs7560272、rs6718864、rs7570014
心筋梗塞例617名(男性は50歳以下m、女性は65歳以下)、対照(地域一般住民)2983名を用い、前述の解析結果で有意に低いp値が得られた候補遺伝子多型(rs6748040、rs3745368、rs4852937)を大規模関連解析に供した。
解析結果を図5に示す。rs6748040は優性モデル(Dominant)でオッズ比1.59(Aアレルを有する場合のリスクがAアレルを有しない場合のリスクの1.59倍)、P値1.81×10-7を示し、有意かつ強く疾患と関連していることが明らかとなった。このようにrs6748040についてAアレルをもつと心筋梗塞リスクが高くなることが示された。即ち、リスクの判定基準が明らかとなった。尚、他の二つの多型についても有意な関連が認められた(図5)。
以上の結果は、高密度SNP関連解析によって見出された領域が心筋梗塞感受性領域であることを裏付けるとともに、当該領域に存在するSNP(高密度SNP関連解析によって有意に低いP値を示したSNP)が心筋梗塞の易罹患性の判定(心筋梗塞のリスク検査)に有用であることを示す。また、rs6748040が特に有用であることを示す。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (3)
- 被験者から採取された核酸検体について、米国バイオテクノロジー情報センター(NCBI)のSNPデータベースにおける登録番号rs6748040で特定される一塩基多型を検出するステップを含み、以下の(a)又は(b)の基準に従いリスクを判定することを特徴とする、心筋梗塞のリスク検査法:
(a)塩基がAのアレルが検出されればリスクが高い;
(b)遺伝子型がA/A型又はG/A型であればリスクが高い。 - 米国バイオテクノロジー情報センター(NCBI)のSNPデータベースにおける登録番号rs6748040で特定される一塩基多型を検出するための核酸であって、
塩基がAである前記多型部位を含む20〜50塩基長の染色体領域に特異的にハイブリダイズする、或いは、塩基がGである前記多型部位を含む20〜50塩基長の染色体領域に特異的にハイブリダイズする、核酸、
を含む、心筋梗塞のリスク検査用の試薬。 - 請求項2に記載の試薬を含む、心筋梗塞のリスク検査用のキット。
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