JP5429827B2 - 中空マイクロチューブ構造体およびその作製方法ならびに生体検査装置 - Google Patents
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Description
本発明は、中空マイクロチューブ構造体およびその作製方法ならびに生体検査装置に関するものである。
近年、MEMS（微小電気機械システム：Micro Electro Mechanical System）と呼ばれる微小な構造体を作製する技術が医療分野に応用される傾向にある。例えば、MEMSを作製する技術を用いて、薬液搬送用デバイスまたは信号計測用デバイスを作成することに関する技術が文献（非特許文献１，２）に記載されている。また、薬液搬送用チューブ構造と信号計測用プローブ電極を同一基板上に形成した技術に関する技術が文献（非特許文献３）に記載されている。
さらに、信号計測用プローブ電極を作製する技術としては、VLS結晶成長法（Vapor Liquid Solid 結晶成長法）により針状突起を形成させる技術（特許文献１）があり、薬液搬送用チューブを作成する技術としては、上記プローブ電極を犠牲層として周辺の被膜層を残してエッチングする技術（特許文献２）がある。
L. Lin et al. IEEE Journal of Microelectromechanical Systems, Vol.8, No.1, pp.78-84(1999)
L. R. Hochberg et al. Nature, Vol.442, pp.164-171(2006)
K. Takei el al. Journal of Micromechanics and Microengineering, Vol.18, 035033(2008)
MEMSを医療分野、特に、神経生理の分野に応用するためには、低侵襲性の観点から微小なプローブ電極や中空チューブが要求され、これらを用いて神経電位の計測や薬理搬送が行われることが期待されている。また、局所的な神経細胞解析には、電気的計測、化学的計測または光学的計測などを同一箇所で同時に実施できることが要求される。
しかしながら、プローブ電極と中空チューブが個別に作製されている場合には、局所領域（例えば細胞を単位とする領域）に対して電極およびチューブが同時に接触または侵入させることが難しく、電気的、化学的または光学的な刺激と、これらに対する反応の測定が十分に行えないという問題があった。そして、仮に両者を同一基板上に形成できたとしても、プローブ電極を形成するシリコン結晶体の残存と、チューブ構造を形成するための結晶体の除去を、接近した距離で構成させることができず、結果として相互に離れて作製されるものとなる。このように、離れた位置にプローブ電極とチューブが形成された構造体においても、局所領域に対して電極およびチューブを同時に接触または侵入させることは難しいという問題点があった。
また、電気的測定に関し、低侵襲を実現させるためには、電極先端の径を数μｍとする
ことが要求されるものの、これでは電極先端の表面積が小さくなり、生体溶液中での電気的なインピーダンスが大きくなるものであった。そのため、プローブ電極内において信号の減衰を招来し、微差な細胞信号を測定する際には、神経電位が減衰して測定が困難となるという問題があった。
ことが要求されるものの、これでは電極先端の表面積が小さくなり、生体溶液中での電気的なインピーダンスが大きくなるものであった。そのため、プローブ電極内において信号の減衰を招来し、微差な細胞信号を測定する際には、神経電位が減衰して測定が困難となるという問題があった。
さらに、電極とチューブが個別に機能する場合、薬液等の注入または吸引による刺激を与えるためにチューブを使用し、その刺激に対する反応を計測するためには、チューブとは別の電極を使用せざるを得ず、計測すべき事項に応じてチューブおよび電極の数がそれぞれ異なることとなっていた。そのため、あらゆる計測条件に対応するためには多数の電極およびチューブを用意しなければならなかった。
そこで、本発明は、局所領域における電気的、化学的または光学的な刺激と同時に、これらによる反応の計測を可能にすべく、低侵襲の電極として使用できる中空マイクロチューブ構造体およびその製造方法を提供し、上記中空マイクロチューブ構造体を使用した生体検査装置を提供することを目的とする。
本発明は、上記の目的を達成するために案出されたものであり、中空マイクロチューブ構造体にかかる発明は、半導体基板と、該半導体基板の表面に対して直交方向に直線状に中空部を形成してなり、かつ、マイクロスケールの筒状に該表面上に設けられた少なくとも１つの中空チューブと、該中空チューブの内部表面を構成する金属被膜層と、前記中空チューブの外部表面を構成する絶縁被膜層と、前記中空チューブの中空部の延長上に連通しつつ前記半導体基板の裏面で開口する貫通孔とを備えたことを特徴とする中空マイクロチューブ構造体を要旨とする。
上記構成によれば、中空チューブの内部表面には金属被膜層が配置されているため、中空チューブの中空内部に例えば生理食塩水を充満させることにより、電極として機能することとなる。また、この金属被膜層の周辺は、絶縁被膜層で包囲されているため、少なくとも先端部分の端縁を除く金属被膜層は、全体的に絶縁された状態となり、当該金属被膜層に電気的信号の伝達時において、中空チューブ周辺との通電が遮断され、不要部位における電気的刺激を排除することができる。さらに、中空チューブの内部に連通する貫通孔が基板に設けられていることから、基板の裏面側から薬液等を注入することによって化学的刺激を、または、同様に光を照射することによって光学的刺激を、それぞれ中空チューブ先端から例えば神経細胞に対して与えることができる。
上記発明において、前記半導体基板をシリコン基板とし、前記中空チューブを金属被膜層と絶縁被膜層を積層してなる二層構造とし、該中空チューブを構成する各層に連続し、かつ、金属被膜層および絶縁被膜層による積層体を該絶縁被膜層が外側に配置されつつ前記シリコン基板表面に積層するような構成としてもよい。
上記構成によれば、シリコン基板の表面に上述の作用を有する中空チューブを具備しつつ、表面に中空チューブ内の金属膜に接続する導電部を構成することができる。これにより、生体内における電位の変化を伝送することが可能となる。また、基板上に半導体集積回路を形成することにより、上記電位の変化を計測かつ分析する半導体チップを構成することが可能となる。
また、上記各発明において、前記中空チューブが前記基板の表面にアレイ状に形成された構成とすることができる。このような構成にすれば、ナノスケールの微小な中空チューブを接近させた状態で同一基板上に形成させることができ、電気的刺激、化学的刺激または／および光学的刺激を例えば細胞繊維に与えると同時に、これらの刺激に対する対象部
位の電位の変化を計測することが可能となる。
位の電位の変化を計測することが可能となる。
他方、前記中空マイクロチューブ構造体を作製するための方法にかかる本発明は、半導体基板の表裏両面を浸食する浸食工程と、前記半導体基板の表面側で浸食された範囲に柱体を形成する擬制層形成工程と、前記柱体の周囲に金属被膜層を形成する金属被膜層形成工程と、前記柱体とは異なる材料の絶縁被膜層を前記金属被膜層の周囲に形成する絶縁被膜層形成工程と、前記柱体の先端における絶縁被膜層および金属被膜層を除去し、前記柱体の先端部を露出させる先端除去工程と、前記柱体を除去するとともに半導体基板を穿孔する穿孔工程と、からなることを特徴とする中空マイクロチューブ構造体の作製方法を要旨としている。
上記作成方法によれば、柱体は犠牲層として機能し、金属被膜層および絶縁被膜層が積層した状態においては、芯材として棒状体を形成するが、この芯材を除去することによって中空チューブが形成されるものである。また、この犠牲層は、金属被膜層および絶縁被膜層が層状に形成される際の基本的な型としても機能し、この犠牲層の長さおよび径に応じて、後の中空チューブを形成するための長さおよび内径が決定されることとなる。さらに、この柱体を除去するとともに基板を穿孔することにより、基板の表面側に形成される中空チューブの内部空間と、基板の裏面側とが連通する構成とすることができる。
上記発明において、前記浸食工程は、半導体基板の表裏両面に膜を形成する工程と、前記膜の一部を除去する工程と、膜を除去された範囲の前記半導体基板を浸食する工程とを含み、前記穿孔工程は、前記柱体を除去するとともに、前記半導体基板が浸食された領域に到達するまで該半導体基板を穿孔する穿孔工程である構成とすることができる。
このような構成によれば、基板の裏面側の適宜箇所においてのみ膜が除去され、所望の位置のみを浸食することができるとともに、表面側に形成される中空チューブの位置と裏面側に形成される浸食部（穿孔）の位置を直線的な延長線上に設けることが可能となる。また、基板の裏面側から当該基板を浸食する範囲は、穿孔工程における穿孔を確実にするため、中空チューブの内部に形成される空間に比較して広い範囲に形成することとなるから、基板の裏面側に適宜空間を形成することとなり、薬液等を注入する際の液溜りとして機能させることができるほかに、各種の機器の接続用コネクタを配設することも可能となる。
また、上記各発明において、前記金属被膜層形成工程は、前記柱体の周囲に金属被膜層を形成すると同時に前記基板表面にも金属被膜層を形成し、前記絶縁被膜層形成工程は、前記金属被膜層の周囲に絶縁被膜層を形成すると同時に前記基板表面の金属被膜層に重ねて絶縁被膜層を形成してなる構成とすることができる。
上記のような構成によれば、中空チューブを形成する基板表面に、当該中空チューブの内部表面に電気的に接続された導通部を形成することができる。これにより、基板上に半導体集積回路を形成することも可能になる。そして、この種の集積回路を構築する場合には、生体内における電位の変化を計測かつ分析する半導体チップを形成することも可能となる。
次に、中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置にかかる本発明は、請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、前記中空マイクロチューブ構造体と、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブの中空内部に薬液を供給する薬液注入手段と、前記中空チューブに導通する電気信号発信手段および電気的計測手段とを備えたことを特徴とする生体検査装置を要旨とする。
上記のような構成によれば、一つの中空チューブを使用して、例えば神経細胞に対して薬液を注入するとともに、他の中空チューブに導通する電気的計測手段によって上記神経細胞の反応を計測することができる。この場合には、特定の薬液に対する神経細胞等の反応によって生体の状態を検査することができる。また、一つの中空チューブを使用して、これに導通する電気信号発信手段から例えば神経細胞に電気的な刺激を与えるとともに、他の中空チューブに導通する電気的計測手段によって上記神経細胞の反応を計測することも可能となる。
さらに、上記のような電気信号発信手段や電気的計測手段が導通する中空チューブに対し、例えば生理食塩水を薬液注入手段によって注入することにより、中空チューブの内部空間に生理食塩水が充満することとなるから、電気的信号の減衰率を低下させつつ送受信できることとなる。上記に加えて、中空チューブをアレイ状に形成した中空マイクロチューブ構造体を使用する場合には、非常に近接した位置に複数の中空チューブを形成できるから、例えば同じ神経細胞に対して、電気的刺激（電気信号発信手段により与えられる刺激）または化学的刺激（薬液注入手段により与えられる刺激）を与えると同時に、その反応を例えば電位の変化として電気的に計測することも可能となる。
また、生体検査装置にかかる本発明は、請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、前記中空マイクロチューブ構造体と、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部から前記中空チューブを透過する光源を発信する光学的信号発信手段と、前記中空チューブの中空内部を経由して前記基板裏面側に到達する前記光源の反射光を受信する光学的計測手段とを備えたことを特徴とする生体検査装置をも要旨としている。
上記のような構成によれば、一つの中空チューブを使用して、生体内部（例えば神経細胞）に対し光を照射し、他の中空チューブを使用して、生体内部で反射する光を受信することができることから、生体の一部の反射光による光学的分析を行うことが可能となる。この反射光は、光の照射による光学的な刺激に対して、光学的な反応を計測するという検査を行うほかに、反射光によって細胞およびその周辺の色彩を確認するという検査をも行うことができる。
さらに、生体検査装置にかかる本発明は、請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、前記中空マイクロチューブ構造体と、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部から前記中空チューブを透過する光源を発信する光学的信号発信手段と、前記中空チューブに導通する電気的計測手段を備えたことを特徴とする生体検査装置をも要旨としている。
上記のような構成によれば、一つの中空チューブを使用して、例えば網膜細胞に対し光を照射し、他の中空チューブを使用して、当該網膜細胞の反応を電気的に計測することができる。このときの光の照射は、光学的に細胞に刺激を与えるものであり、そのときの反応を電位の変化によって計測することができるのである。
そして、請求項８または９に記載の生体検査装置にあっては、さらに、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブ内部を経由して薬液を供給する薬液注入手段を備えた構成とすることができる。
上記のような構成の場合には、光の照射による光学的な刺激と同時に薬液注入による化学的な刺激を与えることができる。また、薬液として例えば生理食塩水を供給し、中空チューブ内に生理食塩水を充満させることによって、電気的計測手段を当該中空チューブに
導通させることにより、電気信号の減衰を低減させることができる。
導通させることにより、電気信号の減衰を低減させることができる。
また、請求項７ないし１０のいずれか１項に記載の生体検査装置にあっては、さらに、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブ内部を経由して薬液または体液を吸引抽出する液体抽出手段と、該液体抽出手段に連続しまたはその途中に設けられた化学的計測手段とを備えた構成とすることができる。
上記のような構成の場合には、例えば神経細胞に対する電気的刺激（電気信号発信手段により与えられる刺激）、化学的刺激（薬液注入手段により与えられる刺激）または光学的刺激（光学的信号発信手段により与えられる刺激）によって、当該神経細胞周辺の体液の変化を化学的に計測することができるとともに、一度注入した薬液を吸引する場合には、薬液の変化を化学的に計測することができる。なお、化学的な分析は、液体抽出手段によって吸引抽出される対象物（体液や種々の薬液）によって異なる反応剤を使用することにより計測され得ることとなる。
中空マイクロチューブ構造体にかかる本発明によれば、局所領域において、使用の態様により、電気的、化学的または光学的な刺激を与えるとともに、これらの刺激に対する反応を計測することが可能となる。また、これらの計測を同一箇所において同時に行うことも可能となる。さらに、微細な中空チューブを電極として機能させることができることから、低侵襲性に資する刺激および計測を行うことが可能となる。
中空マイクロチューブ構造体の作製方法にかかる本発明によれば、半導体基板上に中空チューブを有する中空マイクロチューブ構造体を効率よく作製することができる。
また、生体検査装置にかかる本発明によれば、非常に微小な局所領域における電気的、化学的または光学的な刺激に対する反応を計測し、当該測定結果によって生体の検査を実現することが可能となる。そして、当該変化を計測するための計測手段は、電気的計測手段では、例えば電位の変化を計測することができるもの、光学的計測手段では、例えば受光した光の波長等を計測することができるもの、さらに、化学的計測手段では、例えば特定の成分等の存否や量などが測定できるものを想定することにより、検査の対象を具体的に限定することによって、測定結果が検査結果となり得るものである。
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。説明の便宜上、中空マイクロチューブ構造体の作製方法の実施の形態を説明し、その後に、中空マイクロチューブ構造体および生体検査装置の実施の形態について説明する。図１および図２は、本発明にかかる中空マイクロチューブ構造体の作製方法を示す断面図である。図１は事前の工程から柱体を形成する工程までを示し、図２は金属被膜層を形成する工程から最終工程までを示している。
事前の工程（浸食工程）としては、半導体基板２の両面に膜２８が形成される工程（図１（ａ））、および、この半導体基板２の裏面側に形成された膜２８を部分的に除去し、当該除去された範囲の基板２をエッチングする浸食工程の中心的工程（図１（ｂ））が行われる。膜２８を形成する工程では、半導体基板２にシリコン（Si）基板を用いる場合には、当該膜２８を酸化シリコン膜とすることができる。また、酸化シリコン膜の部分的な除去は、ドライエッチングまたはウェットエッチングによって行うことができ、パターニングにより、フォトレジスト開口部から露出した部分をドライエッチングまたはウェットエッチングによりエッチングする方法を用いることができる。膜２８の除去部分から基板２をエッチングする際には、当該基板２の裏面側から適宜深さの浸食領域を形成すること、すなわち、基板２の表面側に貫通しない程度にエッチングすることが望ましい。これは、後の工程において、柱体（プローブ）２４を基板２の表面側に形成させるためである。なお、半導体基板２は、シリコン基板のほかにガリウムヒ素（GaAs）基板など結晶方位を持つ基板が望ましい。また、なお、膜２８は酸化シリコン膜に限らず他の絶縁膜を使用する構成としてもよい。
続いて、柱体（以下、プローブという）２４を形成する工程（擬制層形成工程）が行われる。この工程では、基板２の表面側（すなわち前記浸食領域の反対側）にプローブ２４を形成する。まず、事前工程において基板２の表面に形成された膜２８が部分的に除去され、除去された部分に空隙部が形成されるとともに、この空隙部内の基板表面上に金属膜２２が載置される（図１（ｃ））。このとき、空隙部は円形に形成されるとともに、その位置は、事前工程で形成された基板２の裏面側の浸食領域の延長線上となるように調整されている。上記金属膜２２は空隙部よりの小径の円形に構成され、当該空隙部の円形の中央に配置される。また、この金属膜２２は、プローブ２４を形成するための触媒として機能し、金または白金等が用いられ、その大きさに応じてプローブ２４の径が決定される。プローブ２４の外径は、後の工程により作製される中空チューブの内径と一致するため、中空チューブを所定の内径に作製するためには、金属膜２２の大きさを直径数μｍの円形にしたものを使用することとなる。
次に、基板２から立設する状態のプローブ２４が形成される（図１（ｄ））。プローブ２４の形成にはVLS結晶成長法が使用され、高真空チャンバー内に配置された基板２にダイシラン（Si２H６）ガス等を供給してプローブ８を結晶成長させるのである。結晶成長させるプローブ２４の高さ（長さ）は、ガスの供給時間によって調整され、プローブ２４の径は、金属膜２２の面積等により調整される。ここまでが、柱体を形成する工程である。
続いて、金属被膜層６を形成する工程（金属被膜層形成工程）が行われる。金属被膜層６は、プローブ２４の全体を被覆するように形成されるとともに、基板２の表面側においても部分的に金属被膜層が構成されるように形成される（図２（ａ））。基板２の表面側に形成された金属被膜層のうち、不要部分をエッチングにより除去することにより、基板２または外部の機器との接続に必要な部分のみが残存される。上記工程において、金属被膜層６は、プローブ２４の基端部において、プローブ２４と膜２８の間隙部分にも形成さ
れる。すなわち、基板２の表面側全体に形成された膜２８の一部を除去して円形の空隙部が形成されたが、プローブ２４は、その空隙部よりも小さな径で形成されることから、膜２８とプローブ２４の間には、空隙部の一部が間隙を構成することとなり、金属被膜層６を形成する際に、この間隙の表面が被膜される（現実的には金属被膜層６が間隙部分全体に侵入する）のである。ここで、上記の金属被膜層６を形成するためには、堆積法またはスパッタ法を用いることができる。また、使用される金属としては、金または白金を用いることができるが、イリジウム、銀または銀−塩化銀を使用することができる。特に、中空マクロチューブ構造体を細胞計測に使用する場合には、列記の材料による金属被膜層６を形成することが望ましい。なお、基板２の表面側に構成された金属被膜層６は、基板２との間に膜２８が介在することとなり、電気的に絶縁された状態である。また、基板２の表面側にこのような金属被膜層６を部分的に形成しない場合には、当該基板２の表面に形成された金属被膜をエッチングにより除去される。
れる。すなわち、基板２の表面側全体に形成された膜２８の一部を除去して円形の空隙部が形成されたが、プローブ２４は、その空隙部よりも小さな径で形成されることから、膜２８とプローブ２４の間には、空隙部の一部が間隙を構成することとなり、金属被膜層６を形成する際に、この間隙の表面が被膜される（現実的には金属被膜層６が間隙部分全体に侵入する）のである。ここで、上記の金属被膜層６を形成するためには、堆積法またはスパッタ法を用いることができる。また、使用される金属としては、金または白金を用いることができるが、イリジウム、銀または銀−塩化銀を使用することができる。特に、中空マクロチューブ構造体を細胞計測に使用する場合には、列記の材料による金属被膜層６を形成することが望ましい。なお、基板２の表面側に構成された金属被膜層６は、基板２との間に膜２８が介在することとなり、電気的に絶縁された状態である。また、基板２の表面側にこのような金属被膜層６を部分的に形成しない場合には、当該基板２の表面に形成された金属被膜をエッチングにより除去される。
次に、絶縁被膜層８を形成する工程（絶縁被膜層形成工程）が行われる。絶縁被膜層８は、プローブ２４の表面に形成された金属被膜層６および基板２の表面側に形成された金属膜の両方について、それらの表面を被覆するように形成される（図２（ｂ））。この絶縁被膜層８の形成には堆積法を用いることができる。また、絶縁被膜層８には、酸化膜または窒化膜のほか、樹脂を使用することができる。これらの絶縁被膜層８は、基板２の表面側全体を被覆するように形成され、部分的に除去する必要はないが、部分的に除去する場合には、少なくとも前工程において形成された金属被膜層６の存在する部分については絶縁被膜層８は除去しないものとする。
続いて、プローブ２４の先端を露出する工程（先端除去工程）が行われる。ここで除去されるのは、外層を構成する絶縁被膜層８、内層を構成する金属被膜層６およびVLS結晶成長法に用いられた触媒としての金属膜２６である（図２（ｃ））。除去の方法については、制限されるものではなく、ウェットエッチングまたはドライエッチングのいずれの方法を使用してもよい。例えば、絶縁被膜層８については、選択エッチング法またはRIE（Reactive Ion Etching：反応性イオンエッチング）法によることができ、金属被膜層６および金属膜２６については、王水により溶かす方法のほかにRIE法によることができる。
このとき、絶縁被膜層８よりも金属被膜層６を僅かに多くエッチングすることにより、最終工程後の中空チューブ完成時にける先端部分は、金属被膜層６よりも絶縁被膜層８を突出させるように構成することができる。
最後の工程として、プローブ２４を除去するとともに基板２を穿孔する工程（穿孔工程）が行われる。プローブ２４と同時に基板２をエッチングすることにより、金属被膜層６の内部を中空にし、中空チューブを形成するとともに、この中空チューブの内部空間を基板２の裏面に連通させることとなる（図２（ｄ））。
プローブ２４のエッチングは、プローブ２４がシリコンで、絶縁被膜層８が酸化シリコンである場合は、２フッ化キセノン（XeF２）またはフッ化ヨウ素（SF６）を用いることができる。特に、２フッ化キセノンのエッチングレートは、シリコンに対する酸化シリコンの割合が１／１０００００であるため酸化シリコンがほとんど削られることがない。また、プローブ２４にガリウムヒ素を用いた場合は、塩素系の３塩化ボロン（BCｌ３）をエッチングガスとして用いることができる。これは、基板２のエッチング（事前の工程を含む）も同様である。
上記各工程に従って処理することにより、半導体基板上に直径数μｍの中空チューブを立設してなる中空マクロチューブ構造体を作製することができる。そこで、中空マイクロ
チューブ構造体の実施の形態について説明する。図３は、シリコン基板を使用して上記作成方法により構成した中空マイクロチューブ構造体の概略図である。
チューブ構造体の実施の形態について説明する。図３は、シリコン基板を使用して上記作成方法により構成した中空マイクロチューブ構造体の概略図である。
本実施形態は、図３に示すように、基板２の表面上に立設された中空チューブ４を有し、この中空チューブ４は、内層として金属被膜層６を備えた構造体を得ることができる。金属被膜層６は、基板２の表面側において金属被膜層と連続しており、基板２の表面または基板２の外部との間で電気的接続が可能になっている。また、金属被膜層６の外側に絶縁被膜層８が形成され、生体内に侵入させた際には、生体との間で電気的に遮断されることとなる。なお、中空チューブ４は、作製段階において内径の大小を調整することができるが、その調整において内径を２〜７μｍとすることにより、外径が１０μｍ未満の中空チューブ４を形成することができ、低侵襲に資する構成とすることができる。
さらに、中空チューブ４の中空内部は基板２の浸食領域を介して基板２の裏面側に連通しており、基板２の本体部分の存在により、裏面側とは隔絶された表面側の中空チューブ４の内部空間は、基板２の裏面側の空間と連続することとなる。また、中空チューブ４の内層として構成される金属被膜層６が、基板２の浸食領域近傍まで形成されており、基板２の裏面側においても中空チューブ４と電気的接続が可能となっている。
上記のような構成であるか、この中空チューブ４に生理食塩水を充満させることにより、微小な径でありながら高性能な電極として機能させることができる。ここで、中空チューブに生理食塩水を充満させるということの意味は、中空チューブ全体が導通する状態とすることであり、電気的計測手段に至る範囲の全体をも含めて生理食塩水を介在させることによって、当該電気的計測手段と中空チューブ先端とを導通状態にすることができるのである。このような構成にすれば、生理食塩水の抵抗値（１４．７Ωｃｍ）により、インピーダンスの低減（約１／１０倍）を可能にすることができるのである。すなわち、神経電位計測時においても信号が減衰しない電極を得ることができるのである。従って、例えば、神経細胞に対して何らかの刺激を与えたときの電位の変化を測定することができる。このときの電位計測信号は、基板１の表面側の金属膜から取得することができるほか、裏面側からも取得することができる。
また、上記中空チューブ４は、基板２の裏面側と連通していることから、基板２の裏面側に光源を配置することにより、当該光を中空チューブ４の先端から光を照射させることができる。このときの絶縁被膜層６は、光学的に遮蔽される被膜層とすることにより、照射される光以外の光学的刺激が生体内に漏れることを回避することができる。なお、中空チューブ４に生理食塩水を充満させた状態であっても光を到達させることが可能であるから、単一の中空チューブ４を使用して、光学的な刺激およびそれによる反応の測定を同時に行うことが可能となる。
さらに、上記生理食塩水に代えて、化学的刺激のある電解液を中空チューブに充満させ、当該中空チューブ先端から当該電解液を吐出させることにより、神経細胞に対する化学的刺激を与えつつ、電位の変化を計測することが可能となる。この場合においても単一の中空チューブにより化学的刺激とそれによる反応を測定することができる。
上記中空マイクロチューブ構造体においては、図示のように、複数の中空チューブ４を同時に形成することにより、基板２の表面側にアレイ状の中空チューブを形成する構造体とすることができ、同一基板上であるから、接近した位置に複数の電極またはチューブを配置することができる。電極として使用する場合には、上述のように生理食塩水を中空チューブ４に充満させるのであり、中空体として使用する場合は、内部空間を利用して光学的または化学的な記録もしくは刺激を与えるために使用することができる。
具体的には、中空チューブ４が４本配置されたアレイにより、１本は電位計測用の電極として使用し、残りの３本は、それぞれ、光の照射用、薬液の供給用および電気刺激用として使用する場合、各中空チューブ４を同時に生体内に挿入し、同一の局所領域に先端部分を配置することにより、光学的、化学的および電気的刺激を順次または同時に与え、そのときの反応を逐次測定することができる。
同様に、１本の中空チューブ４を電位計測用の電極とし、他の３本には、それぞれ波長の異なる光源（例えば４７０ｎｍ、５２５ｎｍ、５９５ｎｍ）を照射する中空体として使用する場合、色彩の異なる光（赤、青、緑）の刺激に対する反応を測定することができる。これは、例えば、網膜を構成する神経細胞における色彩反応を検査する際に効果的となる。
そして、これらを組み合わせることにより、局所領域における多種多様な刺激と反応測定を同時に行うことが可能となり、生体内の特定の細胞（網膜を構成する神経細胞のようなもの）について、精度の良い官能試験を行うことができる。
次に、生体検査装置の実施形態について説明する。図４に示すように、基板２の裏面側にマイクロチャンネル付の樹脂３８を積層し、個々の中空チューブ４に対し、生理食塩水または薬液等の液体を供給または吸引するための流路を確保するとともに、光の照射のための光の経路を確保できるように構成されている。
液体の供給または吸引を可能にするため、マイクロチャンネル付樹脂３８の流路開口部に接続するコネクタ３４が設けられ、フレキシブルチューブ２０を介してシリンジ（注射器）１４を接続できるように構成されている。また、光の照射を可能にするため、マイクロチャンネル付樹脂３８に直線的に形成された微細孔の開口部に光源を配置できるように構成されている。なお、光源としては発光ダイオードもしくはレーザーダイオードを使用することにより、光照射のタイミングおよび照射時間の管理を容易にすることができる。
また、電位測定には、上記シリンジ（注射器）１４により生理食塩水を中空チューブ４に供給し、当該シリンジ１４から金属線により電気的に接続させることができるほか、前述したとおり、基板２の表面側に形成した金属皮膜層６から取得することができる。シリンジ１４から電位の変化を測定する場合には、アンプ・フィルター１６を介して測定器に接続することにより、所望の電位を増幅して測定することができ、基板２の金属皮膜層６を使用する場合には、基板２にフィルタ回路を内蔵させることができる。
逆に、電気的な信号を中空チューブ４の先端に伝達させる場合には、上記と同様に生理食塩水を供給した状態でシリンジ１４から電気的信号を発信させるか、または基板２の表面側の金属皮膜層６を介して伝達する方法がある。
なお、シリンジ１４を使用すれば、中空チューブ４の先端付近に存在する液体を吸引することも可能であるから、断続的または継続的に吸引しつつ、入手される液体の化学的分析を行うことにより、化学的な計測が可能となる。また、特定の中空チューブ４から光源を照射し、同一または他の中空チューブから蛍光等の光を観察することにより、局所部分の光学的な測定が可能となる。さらに、微小な部位についての刺激および計測を行う場合には、シリンジ１４を用いて吸引することにより、微小部位を中空チューブ４の先端に固定させることができ、検査対象部位を確実に検査対象とすることができる。
上記のように、中空マイクロチューブ構造体を使用することにより、電気信号発信手段（電気信号発信器）、光学的信号発信手段（光学的信号発信器）、薬液注入手段（薬液注入器）、電気的計測手段（電気的計測器）、光学的計測手段（光学的計測器）および化学
的計測手段（化学的計測器）を配置し、これらを機能させることができる。さらに、薬液注入手段（薬液注入器）としてシリンジを使用する場合には、薬液もしくは体液の吸引抽出する液体抽出手段（液体抽出器）として機能させることができる。
的計測手段（化学的計測器）を配置し、これらを機能させることができる。さらに、薬液注入手段（薬液注入器）としてシリンジを使用する場合には、薬液もしくは体液の吸引抽出する液体抽出手段（液体抽出器）として機能させることができる。
従って、中空マイクロチューブ構造体の基板側において、薬液注入器、電気信号発信器および電気的計測器を配置するときは、注入された薬液による神経細胞等の電気的な反応を計測することが可能となるとともに、電気的な刺激に対する反応をも計測することが可能となる。
また、光学的信号発信器および光学的計測器を配置するときには、光学的な刺激に対する光学的反応を計測することもできる。さらに、光学的信号発信器および電気的計測計測器を配置することにより、光学的な刺激に対する電気的反応を計測することができる。そして、これらに加えて薬液注入器を配置すれば、光学的刺激と薬液による刺激の組合せに対する反応を測定することができる。
特に、光学的信号発信器および電気的計測器を備える生体検査装置を構成すれば、網膜を構成する神経細胞における光反応検査を行うことができる。このとき、光学的信号発信器を複数用意し、波長の異なる光源により赤色、青色および緑色の三原色について検査することが可能となる。そして、これらの検査において、中空チューブ４から得られる電位の変化を示す信号は、減衰することなく伝達されることとなるから精度の良い測定結果を得られることとなる。
なお、上記のそれぞれについて、液体抽出器を配置することにより、一時的に注入した薬液を抽出し、または上記刺激により変化した体液等を抽出することも可能となり、ここで抽出した液体を分析装置等により分析することにより、さらなる生体検査を行うことが可能となる。
本発明の実施の形態は以上のとおりであるが、本発明の趣旨の範囲で種々の態様をとることができる。例えば、上述した生体検査装置の実施形態では、基板２の裏面側にマイクロチャンネル付の樹脂を積層した構成を示したが、基板２の裏面に形成される浸食領域に対し、シリンジ１４を直接的に接続し、または光源を浸食領域に接近して配置するように構成してもよい。また、単一の中空チューブ４に対し、フレキシブルチューブを介して生理食塩水を供給するとともに、浸食領域に光源を配置して、光学的刺激と電気的計測を同時に行うことができる構成としてもよい。さらに、溶液の供給は、マイクロポンプを集積化し、溶液タンクを用いることによっても可能であり、このように構成する場合、小型の溶液供給システムとして生体内に埋め込んで使用する形態としてもよい。
以下に、本発明の具体的な実施例について説明する。事前工程として、結晶方位（１１１）面上のシリコン基板を使用し、両面に酸化皮膜を形成し、裏面側の所定部分の酸化シリコン被膜をバッファードフッ酸液によりエッチングして除去し、さらに、基板の表面付近までエッチングして浸食領域を形成した。柱体の形成工程では、基板の表面側の酸化皮膜を円形にエッチングし、その中央に直径２μｍの円形金膜を配置し、ＶＬＳ結晶成長法により２０μｍまで成長させた。金属皮膜層の形成工程では、体積法により金の被膜層を形成し、絶縁被膜層の形成工程において、体積法によりシリコン酸化膜を形成した。プローブ先端を露出する工程では、絶縁被膜層をＲＩＥ法によりエッチングし、金属被膜層を王水により溶かして除去した。最終工程では、プローブを２フッ化キセノンによりエッチングして除去するとともに、基板の裏面側に形成した浸食領域に連通するように基板をエッチングした。
このようにして、基板上の立設する中空チューブを形成するとともに、内部空間が浸食領域を介して基板の裏面側と連通させた中空マイクロチューブ構造体を得た。このときの中空チューブの内径は２μｍで外径は３μｍの円筒状となり、長さは２０μｍであった。また、上記同様の手順により、柱体（プローブ）を同時に複数開所で成長させるとともに、このプローブを犠牲層として複数の中空チューブを構成することにより、中空チューブアレイを構成する中空マイクロチューブ構造体を得ることもできた。
ここで、上記実施例により作製された中空マイクロチューブ構造体により、各種の計測が可能であるかを実験により確認した。
〔実験例１〕
まず、上記実施形態により作製した中空チューブ電極による電位計測時における信号の出力−入力比評価を行った。実験装置を図５に示す。このときの中空チューブ内には生理食塩水を充満させており、シリンジのシリンダ内に金のワイヤによって電極を設け、パルス発生器によって発生させた１ｋＨｚの正弦波（１００ｍＶｐ−ｐ）の電気信号を抵抗減衰器により約１／１２５０まで減衰させ（減衰後は約８０μＶｐ−ｐ）、これを中空チューブ先端付近に与えて実験した。その結果は図６のとおりとなった。また、図６には、参考のために径の異なる同種の中空チューブにおける実験結果を示している。従来から使用されるプローブ電極の実験結果を比較例として示している。この実験結果によれば、従来のプローブ電極では、直径を小さくすると出力−入力比が極端に減少するが、本実施例による中空チューブ電極では、外径を小さくしてもほとんど変化がないことが判明した。
〔実験例１〕
まず、上記実施形態により作製した中空チューブ電極による電位計測時における信号の出力−入力比評価を行った。実験装置を図５に示す。このときの中空チューブ内には生理食塩水を充満させており、シリンジのシリンダ内に金のワイヤによって電極を設け、パルス発生器によって発生させた１ｋＨｚの正弦波（１００ｍＶｐ−ｐ）の電気信号を抵抗減衰器により約１／１２５０まで減衰させ（減衰後は約８０μＶｐ−ｐ）、これを中空チューブ先端付近に与えて実験した。その結果は図６のとおりとなった。また、図６には、参考のために径の異なる同種の中空チューブにおける実験結果を示している。従来から使用されるプローブ電極の実験結果を比較例として示している。この実験結果によれば、従来のプローブ電極では、直径を小さくすると出力−入力比が極端に減少するが、本実施例による中空チューブ電極では、外径を小さくしてもほとんど変化がないことが判明した。
なお、上記「従来のプローブ電極」とは、上述の擬制層として結晶成長させたプローブと同様であり、その具体的構成は次のとおりである。まず、シリコン（Ｓｉ）基板（結晶方位１１１）にシリコン酸化膜（ＳｉＯ２）を形成し、リフトオフ工程により触媒金属（Ａｕ）を選択形成する。次に、高真空雰囲気中に上記基板を真空封入し、基板加熱（５００〜７００°Ｃ）のもとでシリコンガス（Ｓｉ２Ｈ６）をガスソース分子線エピタキシー法にて供給して結晶成長させる。プローブは、シリコン基板のｎ型半導体領域に形成し、ドレインに電極をボンディングしている。実験では、上記のように生理食塩水の内部に減衰させた約８０μＶｐ−ｐの電気信号を発信させ、その生理食塩水に上記プローブ電極の先端を付けた状態で測定した。なお、図７に両者の等価回路を重ねたモデル図を示している。
〔実験例２〕
次に、溶液の吐出・吸引の可能性を実験した。実験装置は、図８に示すように、シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ社製Ｍｏｄｅｌ１１ＰｉｃｏＰｌｕｓ）によってプラスチックシリンジに圧力を加え、微小流量をセンシング可能なフローセンサ（Ｓｅｎｓｓｉｒｉｏｎ社製ＳＬＧ１４３０）により流量を観測する構成とした。実験に使用した中空チューブは、内径が２．５μｍ、４．１μｍ、４．６μｍおよび６．４μｍで、いずれも長さを２２μｍとした４種類のものを使用した。その結果、いずれの中空チューブにおいても溶液の吐出が可能であった。そこで、さらに、内径２μｍの中空チューブについての吐出・吸引の可能性を実験した。そのときの状態を図９に示す。図９は、中空チューブの先端側から撮影した写真である。この図において明らかなとおり、液体の吐出においても吸引においても、中空チューブを使用して可能であることが判明した。
〔実験例３〕
また、光の透過性について、基板２の裏面側から発光ダイオードを用いて光を照射し、中空チューブ先端に到達する光の状態を実験した。使用した中空チューブの内径は２μｍであり、透過させる光は、波長４７０ｎｍ（青）、５２５ｎｍ（緑）および５９５ｎｍ（赤）に分けて行った。その結果を図１０に示す。この実験結果により、いずれの波長の光についても中空チューブを透過することが確認された。
〔実験例４〕
さらに、神経細胞のように微小なターゲットを中空チューブの先端に固定できるか否か
について、マイクロビーズを用いて実験したところ、図１１に示すように、マイクロビーズを完全に固定化していることを確認した。これにより、神経細胞のような微小なターゲットを固定化することが可能となった。なお、実験に使用する中空マイクロチューブ構造体の中空チューブが、金属被膜層の先端よりも絶縁被膜層の先端を突出させた構成のものであるとき、マイクロビーズと金属被膜層とのシール抵抗を測定したところ、数ギガオームであった。これは、マイクロビーズが金属被膜層に接していないことを示すものである。
〔実験例２〕
次に、溶液の吐出・吸引の可能性を実験した。実験装置は、図８に示すように、シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ社製Ｍｏｄｅｌ１１ＰｉｃｏＰｌｕｓ）によってプラスチックシリンジに圧力を加え、微小流量をセンシング可能なフローセンサ（Ｓｅｎｓｓｉｒｉｏｎ社製ＳＬＧ１４３０）により流量を観測する構成とした。実験に使用した中空チューブは、内径が２．５μｍ、４．１μｍ、４．６μｍおよび６．４μｍで、いずれも長さを２２μｍとした４種類のものを使用した。その結果、いずれの中空チューブにおいても溶液の吐出が可能であった。そこで、さらに、内径２μｍの中空チューブについての吐出・吸引の可能性を実験した。そのときの状態を図９に示す。図９は、中空チューブの先端側から撮影した写真である。この図において明らかなとおり、液体の吐出においても吸引においても、中空チューブを使用して可能であることが判明した。
〔実験例３〕
また、光の透過性について、基板２の裏面側から発光ダイオードを用いて光を照射し、中空チューブ先端に到達する光の状態を実験した。使用した中空チューブの内径は２μｍであり、透過させる光は、波長４７０ｎｍ（青）、５２５ｎｍ（緑）および５９５ｎｍ（赤）に分けて行った。その結果を図１０に示す。この実験結果により、いずれの波長の光についても中空チューブを透過することが確認された。
〔実験例４〕
さらに、神経細胞のように微小なターゲットを中空チューブの先端に固定できるか否か
について、マイクロビーズを用いて実験したところ、図１１に示すように、マイクロビーズを完全に固定化していることを確認した。これにより、神経細胞のような微小なターゲットを固定化することが可能となった。なお、実験に使用する中空マイクロチューブ構造体の中空チューブが、金属被膜層の先端よりも絶縁被膜層の先端を突出させた構成のものであるとき、マイクロビーズと金属被膜層とのシール抵抗を測定したところ、数ギガオームであった。これは、マイクロビーズが金属被膜層に接していないことを示すものである。
２ 基板
４ 中空チューブ
６ 金属被膜層
８ 絶縁被膜層
１０ 発光素子
１２ 薬液
１４ 注射器
１６ アンプ・フィルター
１８ 光
２０ フレキシブルチューブ
２２ 金属膜
２４ プローブ
２６ 金属合金膜
２８ 膜
３０ 金属線
３２ 生理食塩水
３４ コネクタ
３６ テスト用マイクロビーズ
３８ マイクロチャンネル付き樹脂
４ 中空チューブ
６ 金属被膜層
８ 絶縁被膜層
１０ 発光素子
１２ 薬液
１４ 注射器
１６ アンプ・フィルター
１８ 光
２０ フレキシブルチューブ
２２ 金属膜
２４ プローブ
２６ 金属合金膜
２８ 膜
３０ 金属線
３２ 生理食塩水
３４ コネクタ
３６ テスト用マイクロビーズ
３８ マイクロチャンネル付き樹脂
Claims (11)
- 半導体基板と、
該半導体基板の表面に対して直交方向に直線状に中空部を形成してなり、かつ、マイクロスケールの筒状に該表面上に設けられた少なくとも１つの中空チューブと、
該中空チューブの内部表面を構成する金属被膜層と、
前記中空チューブの外部表面を構成する絶縁被膜層と、
前記中空チューブの中空部の延長上に連通しつつ前記半導体基板の裏面で開口する貫通孔と、
を備えたことを特徴とする中空マイクロチューブ構造体。 - 前記半導体基板がシリコン基板であり、前記中空チューブが金属被膜層と絶縁被膜層を積層してなる二層構造の中空チューブであり、該中空チューブを構成する各層に連続し、かつ、金属被膜層および絶縁被膜層による積層体を該絶縁被膜層が外側に配置されつつ前記シリコン基板表面に積層してなることを特徴とする請求項１記載の中空マイクロチューブ構造体。
- 前記中空チューブが前記基板の表面にアレイ状に形成されたことを特徴とする請求項１または２に記載の中空マイクロチューブ構造体。
- 半導体基板の表裏両面を浸食する浸食工程と、
前記半導体基板の表面側で浸食された範囲に柱体を形成する擬制層形成工程と、
前記柱体の周囲に金属被膜層を形成する金属被膜層形成工程と、
前記柱体とは異なる材料の絶縁被膜層を前記金属被膜層の周囲に形成する絶縁被膜層形成工程と、
前記柱体の先端における絶縁被膜層および金属被膜層を除去し、前記柱体の先端部を露出させる先端除去工程と、
前記柱体を除去するとともに半導体基板を穿孔する穿孔工程と、
からなることを特徴とする中空マイクロチューブ構造体の作製方法。 - 前記浸食工程は、半導体基板の表裏両面に膜を形成する工程と、前記膜の一部を除去する工程と、膜を除去された範囲の前記半導体基板を浸食する工程とを含み、
前記穿孔工程は、前記柱体を除去するとともに、前記半導体基板が浸食された領域に到達するまで該半導体基板を穿孔する穿孔工程であることを特徴とする請求項４に記載の中空マイクロチューブ構造体の作製方法。 - 前記金属被膜層形成工程は、前記柱体の周囲に金属被膜層を形成すると同時に前記基板表面にも金属被膜層を形成し、前記絶縁被膜層形成工程は、前記金属被膜層の周囲に絶縁被膜層を形成すると同時に前記基板表面の金属被膜層に重ねて絶縁被膜層を形成することを特徴とする請求項４または５に記載の中空マイクロチューブ構造体の作成方法。
- 請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、
前記中空マイクロチューブ構造体と、
前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブの中空内部に薬液を供給する薬液注入手段と、
前記中空チューブに導通する電気信号発信手段および電気的計測手段と、
を備えたことを特徴とする生体検査装置。 - 請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、
前記中空マイクロチューブ構造体と、
前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部から前記中空チューブを透過する光源を発信する光学的信号発信手段と、
前記中空チューブの中空内部を経由して前記基板裏面側に到達する前記光源の反射光を受信する光学的計測手段と、
を備えたことを特徴とする生体検査装置。 - 請求項１ないし３のいずれかに記載の中空マイクロチューブ構造体を使用する生体検査装置であって、
前記中空マイクロチューブ構造体と、
前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部から前記中空チューブを透過する光源を発信する光学的信号発信手段と、
前記中空チューブに導通する電気的計測手段を備えたことを特徴とする生体検査装置。 - 請求項８または９に記載の生体検査装置であって、さらに、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブ内部を経由して薬液を供給する薬液注入手段を備えたことを特徴とする生体検査装置。
- 請求項７ないし１０のいずれか１項に記載の生体検査装置であって、さらに、前記貫通孔の基板裏面側に開口する開口部に連続して設けられ、前記中空チューブ内部を経由して体液または薬液を吸引抽出する液体抽出手段と、該液体抽出手段に連続しまたはその途中に設けられた化学的計測手段とを備えたことを特徴とする生体検査装置。
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|---|---|---|---|
| JP2011504901A JP5429827B2 (ja) | 2009-03-20 | 2010-03-19 | 中空マイクロチューブ構造体およびその作製方法ならびに生体検査装置 |
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| JP2009069216 | 2009-03-20 | ||
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|---|---|---|---|---|
| JPH03209103A (ja) * | 1990-01-11 | 1991-09-12 | Canon Inc | 微小プローブおよびその製造方法 |
| JP2000197616A (ja) * | 1999-01-08 | 2000-07-18 | Hitachi Ltd | マイクロ電極の製造方法 |
| JP2005337756A (ja) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Toyohashi Univ Of Technology | マルチプローブ、これによって形成されるマルチセンサおよびマルチプローブの製造方法 |
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