JP5414966B2 - 用時調製が可能なゼリー状医薬品 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品としての発明であり、使用時に温湯や加熱による溶解操作を経ず、また、冷却の操作を必要としない、加水のみで短時間に復元してゼリー状となる粉末に関するものである。
ゼリー状の医薬品は、薬物の持つ苦味や強い甘味をゲル中のマトリックスに包埋し、舌の味蕾細胞との接触を抑えることで味のマスキングをすることができると考えられている。また、ゼリーの持つ流動性から高齢者や嚥下障害者、あるいは小児にも非常に飲みやすい剤型であることが知られている。医薬品を服用する場合、水と医薬品を一緒に摂取することが通常であるが、慢性腎不全により腎透析を受けている患者などは一日に摂取する水分量に制限があり、医薬品を服用するにあたって水を飲まなければならないことが服薬コンプライアンスの低下につながっていた。しかし、ゼリー状の医薬品の場合、先に述べたようなマスキング効果や流動性により、水を摂取することなく服薬が可能であるため、非常に有用性が高い。さらに、個包装とすることで、従来からある液剤やシロップ剤のように１回服薬量を計量する必要がなく、携帯性にも優れていることなどから、ゼリー状の医薬品は患者に対するメリットが非常に高い製剤であることが認知されつつあり、近年、いくつかの製品が発売されている。
しかしながら、ゼリー状の医薬品の欠点としては、水に弱い薬物をゼリー製剤化出来ないこと、また、従来のゼリー製剤の製造時には、加熱工程が含まれており、熱に弱い薬物に対しても製剤化できないという欠点があり、医薬品としての有効性や品質の安定性を確保する上で問題があった。それによりゼリー状の医薬品とすることのできる対象薬物を限定せざるを得ない状況であった。
また、有効成分に徐放性や腸溶性などの放出制御を行なわせたいような場合、薬物に機能性を付与しておいても、ゼリー製剤の製造中による加熱や長期間ゼリー中の水分と接触することでゼリー中に徐々に薬物が溶け出し、服用時には放出制御機能が既に消失してしまっているという状態となり、放出制御機能を備えたゼリー状の医薬品の製剤化を行うことは不可能であった。
これらの問題のうちのいくつかを解消するための方法として、あらかじめゼリーを調製し、凍結乾燥させ、用時加水し復元させることにより服薬補助ゼリーとして使用する組成物が開示されている（特許文献１）。しかしながら、これらは、凍結乾燥を要するためコストがかかるだけでなく、復元したゼリーと医薬品を後から混合することから、医薬品が顆粒や散剤のような場合、ゼリーとの均質化が不十分であれば、粉っぽさを感じてむせたり、医薬品が露呈している部分が直接口中に入ることで、かえって医薬品の味を感じるなどの問題があった。また、混合する医薬品の性質により、ゼリーと医薬品が反応するケースも見られ、ゼリーの物性が変わってしまうことで本来の嚥下しやすい物性が損なわれてしまうなどの問題があった。
同様に服薬補助ゼリーとして、あらかじめゼリーを調製し、分包化された製品やその技術（特許文献２）、ゼリーが調製可能な原料を粉末状態で分包化し、用時熱湯を加え、冷却して調製するタイプの製品やその技術（特許文献３）なども開示されているが、いずれも、あらかじめ医薬品を含んでいないことにより生じる先に述べたような問題は何ら解決出来ていない。
一方、医薬品の服用を容易にするためにゼリー状ではなく、水に溶解させて粘稠な液状とする増粘剤を含んだ粉末が市販されている。これらは、水を加えるのみで粘度を調整することが可能なため、水のみで医薬品を服用することが困難な高齢者や嚥下障害者等を中心に広く用いられている。しかし、単に粘度をつけて嚥下のしやすさを改善しているのみであり、医薬品のもつ苦みなどは軽減されないか、かえって粘稠な液とする際に医薬品が溶け出し、苦みを増強する可能性もあった。この問題を解決するために増粘剤に甘味料や香料を添加している製品もあるが、十分なマスキング効果が得られていないのが実状である。また、粘稠な物性ゆえに容器への付着、残留があり、医薬品として必要な薬物量を摂取出来ない可能性も否定出来ず、服薬コンプライアンス上も問題であった。
特開２００４−０９７１１４号公報
特許第３２５７９８３号公報
特開２００１−２２６２９３号公報
これに対し、味のマスキング効果や服用性、携帯性など、ゼリー状の医薬品としての特徴を生かしつつ、内在する薬物及びゼリー自体の安定性や品質が担保出来、さらに、徐放性や腸溶性などの放出制御機能を付与することが出来る、使用時に温湯や加熱などの溶解操作を経ず、また、冷却などの操作も必要としない、加水（熱湯ではなく室温（常温）の水の加水）のみで短時間にゼリー状となる粉末を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。第一に、多忙を極める医療の現場における負担を軽減するため、温湯や加熱による溶解操作を加えないということを課題とし、カンテン、ゼラチンなど、ゼリー化に汎用されるゲル化剤を中心に検討したが、いずれもゼリー状とすることは出来なかった。さらに、鋭意研究した結果、冷水に可溶なペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガムの何れか１種以上を使用することにより、加熱溶解操作を経ることなく、また、冷却操作も必要としない、単に加水、しかも熱湯でなく室温の水を加水するのみで短時間にゼリー状とできることを見いだした。
また、あらかじめ薬物に徐放性や腸溶性を付与し、顆粒や散剤のような状態としておき、先のゲル化剤と混合して分包化しておけば、用時調製の徐放性や腸溶性のゼリー状医薬品とすることも可能であった。本発明者らは、かかる知見に基づき、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、従来のゼリー状医薬品では成し得なかった水に不安定な薬物や熱に不安定な薬物、あるいは、徐放性や腸溶性などの機能性を有したゼリー状の医薬品を単に粉末に加水するのみで短時間に製することが可能となる。
本発明は、粉末つまり乾燥物でありながら、従来のように凍結乾燥する工程が必要でなく、また、凍結乾燥ゼリーを細片状に切断する工程も必要でないという著効を奏するものである。また、本発明は、乾燥物でありながら、単に加水するだけで容易に且つ極めて短時間にゼリー化することができ、両立し難い２つの要件を両立させ得るという著効も奏するものである。
しかも、本発明においては、熱湯や温湯を加水する必要はなく、室温（常温）の水をそのまま加水すればよいため、湯を沸かしたりする手間が省けて医療従事者の負担が軽減され、また、自己で調製する服用者にとっても湯を使用することがないので安全である。そして更に、本発明においては、大量にゼリー化することができるほか、１５〜２０ｍＬ程度の小さなカップ状容器内でもゼリー化することができるので、薬剤の服用には特に好適である。そのうえ、本発明に係る製品は乾燥物であるので、軽量であって容量も小さく、運搬、移送、持ち運びにも大変便利であり、更に、用時調製時までは乾燥物のままであるので、薬物が他の成分と反応したり劣化したりすることなく安定しており、保存性も極めて高く、薬剤として特にすぐれた効果が奏される。
本発明に含まれる医薬品は経口投与されるものであれば特に限定されない。例えば、水に不安定な薬物、熱に弱い薬物、あるいは、薬物に徐放化や腸溶性などの放出制御機能を施したものなどを用いることができ、特に、本発明の製剤の特徴を生かすためには高齢者や嚥下障害者に服用されているような薬物、あるいは小児など薬の苦みを嫌い、服薬のコンプライアンスが低下するような薬物を含有させるのが効果的である。
薬物の性状としては、粉末、細粒、顆粒状などが良く、特に他の添加剤との混合性が良い形態、粒度としておくことが好ましい。
本発明に使用するゲル化剤は、冷水に可溶するタイプのゲル化剤であれば特に限定されないが、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガムのいずれか１種以上、また、併用することによりゲル化するタイプのものについては適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に使用する添加剤は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、分散剤、甘味料、香料などの少なくともひとつを添加することが出来る。ｐＨ調整剤としては、グルコノδラクトン、クエン酸またはその塩、アジピン酸、フマル酸、フタル酸、コハク酸、リン酸またはその塩、酒石酸またはその塩、乳酸またはその塩など、緩衝剤としては、リン酸またはその塩、炭酸塩など、分散剤としては、デンプン類、乳糖など、甘味料としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、糖アルコール類、ショ糖など、香料として、各種粉末状の香料などを用いることが出来る。
本発明に係る粉末製品を製造するには、薬物及びゲル化剤及び上記した添加剤を粉末状態で混合すればよい。これらの各成分としては市販品を適宜使用することができ、粉末状の各成分をそのまま混合し、所望によっては適宜粉砕して所定の大きさの粉末としてもよい。粉末製品は、袋やカップ状の容器等各種容器に入れておき、カップ状容器に入れた場合は、そのまま加水して攪拌すれば所望するゼリーが得られるが、袋に入れた場合には、袋をダブルバックとしておき、粉末と水を隔壁で隔て、圧力を加えることで隔壁を破り、粉末に加水し、この袋を振り混ぜて攪拌することでゼリーを得ることもできる。
また、所望する場合には、薬物、ゲル化剤、添加剤（及び、必要であれば水）をそれぞれ小分けして、あるいはいくつか組み合わせて袋等に入れておき、用時に容器に入れ、加水、攪拌してゼリーとしてもよい。もちろん、これらは袋に入れることなく、用時に必要な成分をそれぞれ秤量して混合ゼリー化容器に入れてゼリー化してもよい。なお、薬物以外の成分をまとめて包装しておけば、各種薬物を加えるだけで（あとは、加水することにより）所望する薬物含有ゼリーを適宜調製することができる。
ゲル化剤の濃度は、加水する水の量の０．５〜１０％、好ましくは１〜７重量％程度であるが、ゼリー化すればよいので、ゲル化剤の使用量は上記範囲を逸脱することもあり得る。
本発明の重要なポイントのひとつは、使用ないし加水する水の温度であって、従来のように８０℃前後の熱湯が使用できるだけではなく、それよりもはるかに低い室温（又は常温）又はそれ以下の水でも充分にゼリー状となることをはじめて見出した点である。本発明においては、４０℃以下の水が使用可能であり、２５℃以下の水も使用可能である。また、１０℃未満の冷水も使用可能である。したがって、本発明においては、室温、例えば１〜４０℃の水が使用可能であり、通常、１５〜２５℃の水が適宜使用可能である。
このように本発明によれば、室温に放置しておいた水がそのまま使用され、従来のように温湯や熱湯とする必要がないため、多忙を極める医療の現場において、あるいは介護の現場において、大きな貢献をなすものである。また、湯を使用しないため、安全であるという著効も奏される。
しかも本発明によれば、各成分を熱湯ではなく室温の水にて攪拌し均一化しただけで、しかも冷却することなくそのまま室温に放置しておくだけで、５分未満、例えば５〜２４０秒という極短時間にゼリー化するという著効が奏される。通常、本発明に係る粉末は、３０〜１２０秒という極短時間でゼリー化が達成されるため、多忙を極める医療や介護の現場ではこの点においても大きな貢献をなすものである。
以下に、製造例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、常温は１５〜２５℃の温度範囲を示す。
（実施例１）
用時調製のゼリー剤は以下のように調製した。なお、薬物としては苦みが強いことが知られているアセトアミノフェンを使用した。
用時調製のゼリー剤は以下のように調製した。なお、薬物としては苦みが強いことが知られているアセトアミノフェンを使用した。
アセトアミノフェン０．３ｇ、アルギン酸ナトリウム０．３５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３．１９３ｇ、クエン酸０．１２５ｇ、第二リン酸カルシウム０．０７ｇ、炭酸ナトリウム０．０３ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（常温）を約６ｇ加えてからかき混ぜ、均一となったところで放置したところ、水を加えてから約９０秒後にはゼリー化していた。得られたゼリーは微細な粒が集まったような形態で、なめらかな食感であり、また、アセトアミノフェンの苦みを感じることもなく、非常に服用しやすいものであった。
（実施例２）
アセトアミノフェン０．３ｇ、ペクチン０．１５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．７９８ｇ、クエン酸０．００８ｇ、フマル酸０．００４ｇ、第二リン酸カルシウム０．０３２ｇ及びアスパルテーム０．００８ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
アセトアミノフェン０．３ｇ、ペクチン０．１５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．７９８ｇ、クエン酸０．００８ｇ、フマル酸０．００４ｇ、第二リン酸カルシウム０．０３２ｇ及びアスパルテーム０．００８ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（常温）を約８ｇ加えてからかき混ぜ、均一となったところで放置したところ、水を加えてから約６０秒後にはゼリー化していた。得られたゼリーはやや柔らかめであるが、なめらかな食感のゼリーで、アセトアミノフェンの苦みを感じることもなく、非常に服用しやすいものであった。
（実施例３）
アセトアミノフェン０．３ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、タラガム０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．３ｇ、溶性デンプン１．３ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
アセトアミノフェン０．３ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、タラガム０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．３ｇ、溶性デンプン１．３ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（約１℃）を約７ｇ加えてからかき混ぜ、均一となったところで放置したところ、水を加えてから約２０秒後にはゼリー化していた。得られたゼリーはやや粘稠な状態であったが、溶性デンプンを入れることで付着性が抑えられ、嚥下しやすい状態となり、また、アセトアミノフェンの苦みも感じることなく、非常に服用しやすいものであった。
（実施例４）
アセトアミノフェン０．３ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、グアガム０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．３ｇ、溶性デンプン１．３ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
アセトアミノフェン０．３ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、グアガム０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．３ｇ、溶性デンプン１．３ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（約１℃）を約７ｇ加えてからかき混ぜ、均一となったところで放置したところ、水を加えてから約３０秒後にはゼリー化していた。得られたゼリーは実施例３と同様にやや粘稠な状態であったが、溶性デンプンを入れることで付着性が抑えられ、嚥下しやすい状態となり、また、アセトアミノフェンの苦みも感じることなく、非常に服用しやすいものであった。
＜比較例１＞
アセトアミノフェン０．３ｇ、カンテン０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
アセトアミノフェン０．３ｇ、カンテン０．１ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（常温）を約８ｇ加えてからかき混ぜたところ、カンテン末が分散するのみで、全くゼリー化しなかった。また、溶液の味は、アセトアミノフェンの苦みを強く感じ、後にアスパルテームとアセスルファムカリウムの強い甘味を感じ、非常に服薬しづらいものであった。
＜比較例２＞
アセトアミノフェン０．３ｇ、ゼラチン０．２ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
アセトアミノフェン０．３ｇ、ゼラチン０．２ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１ｇ、アスパルテーム０．２ｇ及びアセスルファムカリウム０．０３２ｇを粉末の状態で良く混合したものをカップ容器に入れた。
この容器に水（常温）を約８ｇ加えてからかき混ぜたところ、ゼラチンが吸水し膨潤したが、溶解せず全くゼリー化しなかった。溶液の味も比較例１と同様にアセトアミノフェンの苦みを強く感じ、後にアスパルテームとアセスルファムカリウムの強い甘味を感じ、非常に服薬しづらいものであった。
（試験例）
本発明により得られた用時調製ゼリー剤が徐放性の機能を有することを明らかにするため、薬物として抗てんかん薬であるバルプロ酸ナトリウムの徐放性顆粒を選定し、実施例に倣い、ゼリー化した。これについて溶出試験を実施した。溶出試験の実施にあたっては、医療用医薬品 品質再評価に伴う品質情報集（オレンジブック）に公的溶出試験法として掲載されている、バルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒の溶出試験法に準じて実施し、溶出試験結果の妥当性を評価した。
本発明により得られた用時調製ゼリー剤が徐放性の機能を有することを明らかにするため、薬物として抗てんかん薬であるバルプロ酸ナトリウムの徐放性顆粒を選定し、実施例に倣い、ゼリー化した。これについて溶出試験を実施した。溶出試験の実施にあたっては、医療用医薬品 品質再評価に伴う品質情報集（オレンジブック）に公的溶出試験法として掲載されている、バルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒の溶出試験法に準じて実施し、溶出試験結果の妥当性を評価した。
実施例２と同様に、ペクチン０．１５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．７９８ｇ、クエン酸０．００８ｇ、フマル酸０．００４ｇ、第二リン酸カルシウム０．０３２ｇ及びアスパルテーム０．００８ｇとバルプロ酸ナトリウムの徐放性顆粒０．５ｇ（バルプロ酸ナトリウムとして２００ｍｇ含有）をカップ容器に充填し、製した。
この容器に水（常温）を約８ｇ加え、良くかき混ぜて均一とし、放置したところ約６０秒後にゼリー化した。このゼリーについて、溶出試験を実施した。また、バルプロ酸ナトリウムの徐放性顆粒製剤を比較対照とした。
（試験結果）
図１に示すように、用時調製ゼリー剤と徐放性顆粒製剤の溶出試験結果はほぼ同じであり、両製剤ともオレンジブックに記載されている溶出規格（溶出３時間後 溶出率１５〜４５％、溶出６時間後 溶出率３５〜６５％、溶出２４時間後 溶出率７５％以上）を満たしていた。このことから、本発明の用時調製ゼリー剤は、徐放性を有することが確認出来た。
図１に示すように、用時調製ゼリー剤と徐放性顆粒製剤の溶出試験結果はほぼ同じであり、両製剤ともオレンジブックに記載されている溶出規格（溶出３時間後 溶出率１５〜４５％、溶出６時間後 溶出率３５〜６５％、溶出２４時間後 溶出率７５％以上）を満たしていた。このことから、本発明の用時調製ゼリー剤は、徐放性を有することが確認出来た。
Claims (3)
- 医薬品としての有効性を有する熱や水に弱い薬物をそのまま含有し、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムとタラガムの併用、キサンタンガムとグアガムの併用のいずれかのゲル化剤を用時調製時における水に対し１〜７重量％となるように含むことを特徴とする、使用時に温湯や加熱による溶解操作を経ず、また、冷却の操作も必要としない、加水のみで２０〜９０秒という短時間にゼリー状となる用時調製医薬品粉末（但し、継粉防止剤及び／又は結合剤を含有するものを除く）。
- 医薬品としての有効性を有する徐放性薬物をそのまま含有し、ペクチンを用時調製時における水に対し１〜７重量％となるように含むことを特徴とする、使用時に温湯や加熱による溶解操作を経ず、また、冷却の操作も必要としない、加水のみで２０〜９０秒という短時間に徐放性を有するゼリー状となる用時調製医薬品粉末（但し、継粉防止剤及び／又は結合剤を含有するものを除く）。
- 請求項１又は２に記載の粉末にｐＨ調整剤及び甘味料から選択される添加剤を混合し、製造してなること、を特徴とする顆粒又は錠剤。
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