JP5400764B2 - 中皮腫特異的プロモータおよびその用途 - Google Patents
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Description
Differentiation, 65: 89-96, 1999 Cancer Research, 61: 921-925, 2001 J. Pathol., 199: 479-487, 2003 Human Pathology, 34: 994-1000, 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 136-140, 1996 Am. J. Pathol., 166: 1827-1840, 2005 Cytogenet. Cell Genet., 88: 330-332, 2000
1.CRI1(CREBBP/EP300 inhibitory protein 1)遺伝子由来のプロモータであり、中皮腫特異的に転写活性を示すことを特徴とする新規プロモータ。
2.CRI1遺伝子由来のプロモータの配列が、CRI1遺伝子の-2586〜+84の領域から選択される配列である、前項1に記載の新規プロモータ。
3.CRI1遺伝子由来のプロモータの配列が、配列表の配列番号1〜11に記載のいずれかである、前項1または2に記載の新規プロモータ。
4.前項1〜3のいずれか1に記載の新規プロモータを搭載してなるウイルスベクター。
5.ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターである前項4に記載のウイルスベクター。
6.アデノウイルスが、制限増殖型アデノウイルスである前項5に記載のウイルスベクター。
7.さらに、細胞死誘導遺伝子および/または細胞融解誘導遺伝子をプロモータの下流に搭載してなる前項4〜6のいずれか1に記載のウイルスベクター。
8.前項4〜7のいずれか1に記載のウイルスベクターからなる遺伝子治療型中皮腫治療用ベクター。
9.前項8に記載の遺伝子治療型中皮腫治療用ベクターを含む中皮腫治療剤。
10.さらに、マーカー遺伝子をプロモータの下流に搭載してなる前項4〜6のいずれか1に記載のウイルスベクター。
11.マーカー遺伝子が、蛍光タンパク質発現遺伝子である前項10に記載のウイルスベクター。
12.前項10または11に記載のウイルスベクターからなる中皮腫検査用ウイルスベクター。
13.前項12に記載の中皮腫診断用ウイルスベクターを用い、マーカーの発現の有無を観察することによる中皮腫の検査方法。
1)導入遺伝子の非翻訳領域に本発明のプロモータ配列を含む発現コンストラクトを構築する工程;
2)上記1)の発現コンストラクトを含むシャトルベクターを構築する工程;
3)Adゲノムを準備する工程;
4)Adゲノムを制限酵素で切断し、2)で作製した遺伝子発現シャトルベクターをAdゲノムにライゲーションする工程。
1)各種中皮腫マーカー遺伝子由来プロモータを含む発現コンストラクトの構築
中皮腫マーカーとしてCRI1、Calretinin、WT1(Wilms' tumor susceptibility gene 1)およびMesothelinについて、各マーカー遺伝子のプロモータ領域の部分を取り出し、ホタルルシフェラーゼ(Luciferase)遺伝子と結合した発現コンストラクトを構築した。各プロモータを含む発現コンストラクトのシェーマを図1に示した。ここで、Calretinin遺伝子由来プロモータは、染色体16q21.1(Chromosome 16 q21.1, GenBank Accession No. NT_010498.15)、WT1遺伝子由来プロモータは、染色体11p3(Chromosome 11 p3, GenBank Accession No. NT_079237.17)、Mesothelin遺伝子由来プロモータは、染色体16(Chromosome 16, GenBank Accession No. NT_037887.4)の各配列から選択される。各マーカー遺伝子の転写開始点を+1としたときの各プロモータ領域の配列は、配列表の配列番号2または12〜14のいずれかで表され、具体的には以下に示される。
CRI1遺伝子プロモータ:-2586/+84 (配列番号2)
Calretinin遺伝子プロモータ:-2179/+70 (配列番号12)
WT1遺伝子プロモータ:-1887/+39 (配列番号13)
Mesothelin遺伝子プロモータ:-2310/+44 (配列番号14)
pGL3ルシフェラーゼレポーターベクター(Promega 社)に、上記各プロモータを挿入した発現コンストラクトを作製した(pGL3 Luciferase Reporter Vectors, Promega社, Technical Manual No.033参照)。悪性胸膜中皮腫細胞株4株(H2452、211H、H2052、H28)および肺癌細胞株2種(A549、H322)の各細胞を、6ウェルプレートに、細胞数薬4×106を3ウェルずつ播種し、各細胞について生着を確認後、形質導入試薬Lipofectin(R)(Invitrogen社)を用いて、各発現コンストラクト2μgを各細胞に形質導入した。24時間後に各細胞でのルシフェラーゼアッセイによりルシフェラーゼの発光を測定し、各プロモータの転写活性を確認した。
上記2)と同手法によりpGL3ルシフェラーゼレポーターベクター(Promega 社)に各プロモータ領域を挿入した各発現コンストラクトを作製した。正常中皮細胞、正常胸膜細胞(ラット胸膜由来の4/4RM-4細胞)および正常ヒト肺線維芽細胞(Normal Human Lung Fibroblasts)由来NHLF細胞の各細胞を上記2)と同様に培養し、各細胞について生着を確認後、各発現コンストラクト2μgを各細胞に形質導入した。24時間後に各細胞でのルシフェラーゼアッセイによりルシフェラーゼの発光を測定し、各プロモータの転写活性を確認した。
1)CRI1遺伝子由来プロモータを含む発現コンストラクトの構築
CRI1遺伝子のプロモータ領域の部分について、長さの異なる各領域を取り出し、ホタルルシフェラーゼ遺伝子と結合した発現コンストラクトを構築した。各プロモータを含む発現コンストラクトのシェーマを図4に示した。
CRI1遺伝子の転写開始点を+1としたときの各プロモータは、以下に示す配列番号に示す塩基配列よりなる。
CRI1-2586/+84(配列番号1)
CRI1-1849/+84(配列番号2)
CRI1-1674/+84(配列番号3)
CRI1-1587/+84(配列番号4)
CRI1-1083/+84(配列番号5)
CRI1-766/+84(配列番号6)
CRI1-567/+84(配列番号7)
CRI1-366/+84(配列番号8)
CRI1-296/+84(配列番号9)
CRI1-138/+84(配列番号10)
CRI1-74/+84(配列番号11)
上記実施例1と同手法によりpGL3ルシフェラーゼレポーターベクター(Promega 社)に、CRI1遺伝子由来各プロモータを挿入した各発現コンストラクトを作製した。悪性胸膜中皮腫細胞株2株(H2452、MSTO−211H)、肺癌細胞株2種(A549、H322)および正常細胞株2種(正常中皮細胞、NHLF)を実施例1と同様に培養し、各細胞について生着を確認後、各発現コンストラクト2μgを各細胞に形質導入した。24時間後に各細胞でのルシフェラーゼアッセイによりルシフェラーゼの発光を測定し、各プロモータの転写活性を確認した。
導入遺伝子およびその上流にCRI1遺伝子プロモータ(CRI1-138/+84)を搭載したAdベクターを作製した。導入遺伝子として、細胞死誘導遺伝子(BID)またはAd初期遺伝子E1を用いた。
導入遺伝子として、(A)細胞死誘導遺伝子(BID)およびヘマグルチニン(HA)遺伝子配列を結合したもの、と(B)Ad初期遺伝子E1を用いた。(A)または(B)の上流領域に、CRI1-138/+84を直列で4つ連結したものを結合し、各発現コンストラクトを作製した。
上記1)で構築した発現コンストラクトを含むシャトルベクターをTong-Chuan Heら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 2509-2514, 1998に記載の方法にしたがって構築した。
E1欠損型の5型Adゲノムを準備し、Adゲノムを制限酵素で切断し、2)で作製した遺伝子発現シャトルベクターを、He らの方法に従い相同組換え(homologous recombination) を行うことで、上記各種発現コンストラクトを搭載したAd(Ad−CRI1-138 4x/HA−BID、Ad−CRI1-138 4x/E1A)を得た。本実施例においてBID発現コンストラクトにHAタグを結合したのは、内在性のBIDと識別するためである。
実施例3で得たAd−CRI1-138 4x/HA−BIDについて中皮腫細胞に対する殺細胞効果を調べた。対照として、同手法にて作製したGFP(green fluorescent protein)を発現する遺伝子を組み込んだAd−CRI1-138 4x/GFPを用いた。ここでは、いずれのAdベクターもE1欠損型であり、中皮腫細胞では非増殖型であるが、細胞死誘導遺伝子(BID)を含むか、非毒性のGFP遺伝子を含む点において相違する。
実施例3で得たAd−CRI1-138 4x/E1Aについて、中皮腫細胞に及ぼす効果を調べた。実験例1と同様に対照としてAd−CRI1-138 4x/GFPを用いた。ここでは、Ad初期遺伝子E1を含むAdベクターは中皮腫細胞では増殖可能であるが、GFP遺伝子を含むAdベクターは中皮腫細胞において非増殖型である点において相違する。
実施例3で得たAd−CRI1-138 4x/HA−BIDまたはAd−CRI1-138 4x/E1Aについて、in vivoでの中皮腫細胞に対する殺細胞効果を調べた。対照ベクターとして、実験例1および2と同様に、GFPを発現する遺伝子を組み込んだAd−CRI1-138 4x/GFPを用いた。ここで、細胞死誘導遺伝子(BID)または非毒性のGFP遺伝子を含むAdベクターはE1欠損型であり、中皮腫細胞では非増殖型である。また、Ad初期遺伝子E1を含むAdベクターは中皮腫細胞では増殖可能である。
Claims (11)
- CRI1(CREBBP/EP300 inhibitory protein 1)遺伝子由来のプロモータであり、配列表の配列番号10に記載の塩基配列からなり、中皮腫特異的に転写活性を示すことを特徴とする中皮腫特異的プロモータ。
- 請求項1に記載の中皮腫特異的プロモータを1〜複数個搭載してなるウイルスベクター。
- 請求項1に記載の中皮腫特異的プロモータを4個搭載してなるウイルスベクター。
- ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターである請求項2または3に記載のウイルスベクター。
- アデノウイルスが、制限増殖型アデノウイルスである請求項4に記載のウイルスベクター。
- さらに、細胞死誘導遺伝子および/または細胞融解誘導遺伝子をプロモータの下流に搭載してなる請求項3〜5のいずれか1に記載のウイルスベクター。
- 請求項3〜6のいずれか1に記載のウイルスベクターからなる遺伝子治療型中皮腫治療用ベクター。
- 請求項7に記載の遺伝子治療型中皮腫治療用ベクターを含む中皮腫治療剤。
- さらに、マーカー遺伝子をプロモータの下流に搭載してなる請求項3〜5のいずれか1に記載のウイルスベクター。
- マーカー遺伝子が、蛍光タンパク質発現遺伝子である請求項9に記載のウイルスベクター。
- 請求項9または10に記載のウイルスベクターからなる中皮腫検査用ウイルスベクター。
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