JP5342547B2 - ピロロ窒素複素環誘導体、その調製および薬学的使用 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
本発明は、新規のピロロ窒素複素環誘導体、その調製、そのような誘導体を含む薬学的組成物、および治療薬、特にタンパク質キナーゼ阻害剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
細胞のシグナル伝達は、それによって細胞外刺激が細胞の内部に中継され、次いで多様な細胞プロセスを調節する、基本的メカニズムである。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含む、細胞の多様な物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子ならびに傍分泌、自己分泌および内分泌因子を含む、多様な可溶性因子の形を取る。特定の膜貫通受容体に結合することにより、成長因子リガンドは細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路に伝え、それにより個々の細胞を細胞外シグナルに反応させる。これらのシグナル伝達経路の多くは、特定のタンパク質キナーゼおよびホスファターゼを含むタンパク質のリン酸化の可逆的プロセスを用いる。
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数であり;
またはその薬学的に許容される塩。
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数であり;
またはその薬学的に許容される塩。
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10から独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数であり;
またはその薬学的に許容される塩。
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階;
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階;
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階;
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階;
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃(摂氏度)で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階;
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階;
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階;
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階;
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階;
式中、
R2、R3およびR4は前述の定義のとおりである。
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階;
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階;
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階;
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階;
ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階;
式中、
R2、R3およびR4は前述の定義のとおりである。
かつ該オキシインドールは下記の式を有する:
式中、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前述の定義のとおりである。
[請求項101]
式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R 1 およびR 2 はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R 3 はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R 4 はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH 2 ) n (OCH 2 CH 2 ) r R 11 、-[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR 9 R 10 および-(CH 2 ) n NR 9 R 10 からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R 5 は存在せず、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素原子であるとき、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR 9 、-O[CH 2 CH 2 O] r R 11 、-NR 9 R 10 、-(CH 2 ) n CO 2 R 9 、-(CH 2 ) n CONR 9 R 10 、-COR 9 、-NR 9 COR 10 、-SO 2 R 9 および-NHCO 2 R 10 からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 11 は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項102]
R 3 がメチルである、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項103]
R 1 およびR 2 が水素である、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項104]
下記の式(IA)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R 1 およびR 2 はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R 3 はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R 4 はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH 2 ) n (OCH 2 CH 2 ) r R 11 、-[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR 9 R 10 および-(CH 2 ) n NR 9 R 10 からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R 5 は存在せず、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR 9 、-O[CH 2 CH 2 O] r R 11 、-NR 9 R 10 、-(CH 2 ) n CO 2 R 9 、-(CH 2 ) n CONR 9 R 10 、-COR 9 、-NR 9 COR 10 、-SO 2 R 9 および-NHCO 2 R 10 からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 11 は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項105]
下記の式(IB)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項101記載の化合物またはその薬学的に許容される塩::
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R 1 およびR 2 はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R 3 はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R 4 はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH 2 ) n (OCH 2 CH 2 ) r R 11 、-[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR 9 R 10 および-(CH 2 ) n NR 9 R 10 からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R 5 は存在せず、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR 9 、-O[CH 2 CH 2 O] r R 11 、-NR 9 R 10 、-(CH 2 ) n CO 2 R 9 、-(CH 2 ) n CONR 9 R 10 、-COR 9 、-NR 9 COR 10 、-SO 2 R 9 および-NHCO 2 R 10 からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 11 は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項106]
を含む、請求項101または102記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項107]
請求項101〜106のいずれか一項記載の有効な治療用量のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[請求項108]
薬学的に許容される塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸の群より選択される酸により形成される塩である、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項109]
式(I)の化合物の合成における中間体である、下記の式(IC)または(ID)を有する化合物:
式中、
R 2 は水素およびアルキルからなる群より選択され;
R 3 はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R 4 はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH 2 ) n (OCH 2 CH 2 ) r R 11 、-[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR 9 R 10 および-(CH 2 ) n NR 9 R 10 からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 9 およびR 10 は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR 9 R 10 からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R 11 は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項110]
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階;
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階;
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階;
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階;
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階;
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階;
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階;
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、無水トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階;
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階
を含む、請求項109記載の中間式(IC)の化合物の調製法。
[請求項111]
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階;
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階;
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階;
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階;
ピロールp152-4.gifアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階;
を含む、請求項109記載の中間式(ID)の化合物の調製法。
[請求項112]
オキシインドールをアルデヒドと、トリエチルアミンまたはピペリジン存在下で反応させ、反応混合物を2〜12時間加熱還流する段階を含む方法であって、該アルデヒドが、式
を有し、かつ該オキシインドールが、式
を有する、請求項101〜106記載のピロロ窒素複素環誘導体の調製法。
[請求項113]
タンパク質キナーゼを請求項101〜106のいずれか一項記載のピロロ窒素複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
[請求項114]
前記タンパク質キナーゼが受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼおよびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項113記載の方法。
[請求項115]
タンパク質キナーゼ関連障害の治療用の医薬の調製における、請求項101記載の化合物の使用。
[請求項116]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFRおよびFlt3に関連する障害からなる群より選択される、請求項115記載の使用。
[請求項117]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、多発性血管芽腫、炎症性疾患および線維症からなる群より選択される、請求項115記載の使用。
[請求項118]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌および卵巣癌から選択される癌である、請求項115記載の使用。
[請求項119]
タンパク質キナーゼを請求項107記載の組成物と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
特に記載がないかぎり、本明細書および特許請求の範囲において用いる下記の用語は以下に記載する意味を有する。
本発明の目的を完了するために、本発明は下記の技術的解法を適用する:
化合物の構造は核磁気共鳴(NMR)または質量分析(MS)によって確認した。NMRシフト(d)は百万分率(ppm)で示した。NMR測定はBruker AVANCE-400で、溶媒として重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-D6)、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて行い、化学シフトは百万分率(ppm)で示している。
CDCl3:重水素化クロロホルム
実施例1
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1a(30g、0.113mol)を300mlのテトラヒドロフランに溶解し、360mlの酢酸および300mlの水を室温で撹拌しながら加えた。添加完了後、混合物を撹拌してよく混合し、硝酸セリウムアンモニウム(246g、0.449mol)を一度に加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応溶液の色が赤橙色から橙色に変化した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を800mlの氷水に加え、淡黄色沈澱が生成した。混合物をさらに0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b(31.13g、収率98%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 282.0[M+1]
5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b(23g、81.7mmol)および(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(34.66g、99.4mmol)を450mlのテトラヒドロフランに溶解し、室温、アルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残渣をn-ヘキサンおよび酢酸エチル(V:V=20:1)の溶媒混合物に溶解し、砂漏斗減圧カラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1c(24g、収率84%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 352.1[M+1]
5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1c(24g、68.3mmol)を無水エタノール(180ml)に撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム(2.44g、10%)を加えた。得られた溶液を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して活性炭担持パラジウムを除去し、少量のエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1d(23g、収率95%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 354.40[M+1]
5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1d(23.6g、66.8mmol)を190mlのテトラヒドロフランおよび90mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、水酸化リチウム水溶液(80ml、10mol/L、0.8mol)を室温で加えた。反応溶液の色が徐々に淡黄色から青緑色に変わり、さらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を氷水浴中、撹拌しながら塩酸溶液(2mol/L)でpH2に調節した。白色沈澱が生じた。混合物をろ過し、ろ過ケークを乾燥して、表題化合物5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e(24g、収率98%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 326.1[M+1]
5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e(9.75g、30mmol)を90mlの無水テトラヒドロフランに撹拌しながら加え、溶液を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下で温度を-10〜-5℃に維持しながら、これにテトラヒドロフラン中のボランの溶液(90ml、1mol/L、90mmol)をゆっくり滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、2〜3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を蒸発させた。残渣に100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および100mlの酢酸エチルを加え、溶解するまで撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を100mlの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1f(9.2g、収率98%)を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 312.3[M+1]
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1f(9.20g、30mmol)を150mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下で温度を約-10℃に維持しながら、これにトリエチルアミン(7.0ml、50mmol)を加えた。添加完了後、混合物に塩化メタンスルホニル(3.5ml、45mmol)をゆっくり加えた。撹拌してよく混合した後、反応系を室温まで戻し、4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷で反応停止した。反応混合物を、トリエチルアミンを除去するための希塩酸(0.5mol/L、80ml×2)、過剰の塩酸を除去するための飽和炭酸ナトリウム溶液(80ml×2)および飽和食塩水(80ml)で逐次洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(11.4g、収率99%)を褐色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 390.5[M+1]
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(8.24g、21mmol)をN,N-ジエチルエチレンジアミン(15ml、100mmol)に室温で撹拌しながら溶解し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に100mlの酢酸エチルおよび100mlの飽和食塩水を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水(100ml×4)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1h(8.2g、収率95%)を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 410.2[M+1]
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1h(3.547g、8.67mmol)を70mlのトルエンに溶解し、室温、アルゴン雰囲気下で10分間撹拌した。混合物にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(5.6ml、2mol/L、11.27mmol)を加え、白煙が放出されなくなるまで室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を油浴中で4時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、エタノール(10ml、95%)で反応停止し、無水エタノール(60ml)を加えた。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、無水エタノール(200ml×4)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル1i(0.413g、収率75.7%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 364.1[M+1]
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル1i(0.413g、1.14mmol)をトリフルオロ酢酸(1.5ml、20mmol)に撹拌しながら溶解し、油浴中、アルゴン雰囲気下、40℃で5分間加熱し、氷塩浴中で撹拌しながら-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン(0.34ml、1.7mmol)を加え、2分間撹拌した。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、さらに約2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に3mlの氷水および10mlのジクロロメタンを加え、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)でpH11に調節し、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j(0.271g、収率55%)を淡褐色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 292.3[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j(0.271g、0.93mmol)および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(0.127g、0.84mmol)を1.4mlの無水エタノールに室温で撹拌しながら溶解し、得られた混合物を暗所で10分間撹拌し、ピペリジン(0.15ml、1.49mmol)を加えた。混合物を油浴中、アルゴン雰囲気下、70℃で約1.5時間還流し、多量の橙色沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1(0.288g、収率80.76%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.3[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン2(27mg、収率60.0%)を赤橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 441.1[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸
(3-フルオロ-フェニル)-酢酸3a(31.5g、0.204mol)を硫酸(64ml、98%)に室温で撹拌しながら溶解し、硝酸(65%〜68%)および硫酸(98%)の混合物(V:V=1:1、100ml)を、温度を約35℃に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を35℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過して、表題化合物(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸3b(49mg)を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 243.5[M-1]
(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸
(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸3b(10g、38.7mmol)を150mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム(1.5g、5%)を室温で加えた。反応混合物を0.3Mpaの水素雰囲気下で水素化した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を2回ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸3c(7.12g)を褐色固体で得、次の段階に進めた。
5-フルオロ-6-アミノ-インドール-2-オン
(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸3c(7.12g、38.7mmol)を塩酸(100ml、1mol/L)に室温で撹拌しながら溶解した。溶液を1時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水浴中、水酸化ナトリウム溶液(100ml、1mol/L)で中和し、酢酸エチル(125ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(5.3g、収率82.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 165.3[M-1]
5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(2.26g、13.6mmol)を40mlのエタノールに室温で撹拌しながら溶解し、得られた溶液を氷水浴中で0℃まで冷却し、溶液に4-フルオロ-ベンズアルデヒド(1.5ml、13.6mmol)を加えた。添加完了後、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(1.08g、28.5mmol)を加え、18時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、氷水を加えると多量の沈澱が生じ、ろ過し、水(50ml×3)で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3e(1.67g、収率45%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 275[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン3(61mg、収率62.2%)を赤茶色固体で得た。
MS m/z (ESI): 548.3[M+1]
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a(1.5g、0.01mol)を15mlのアセトニトリルに撹拌しながら溶解し、N-ブロモスクシンイミド(1.8g、0.01mol)を室温で滴加した。添加完了後、混合物を終夜撹拌し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して、7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4b(2g、収率87%)を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 228.3[M-1]
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン4(55mg、収率61.1%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 503.6[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン5(59mg、収率67.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.5[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
4-ブロモ-1H-インドール6a(29.4g、150mmol)を600mlのジメチルスルホキシドに撹拌しながら溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(41.9g、165mmol)、酢酸カリウム(44.1g、450mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(3.6g、4.8mmol)をアルゴン雰囲気下で逐次加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、80℃で22時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に水(2L)を加え、酢酸エチル(2L×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(2L×5)で洗浄し。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、再結晶させて、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール6b(20g、収率60%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 243.9[M+1]
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール6b(1.22g、5mmol)を20mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン(0.97g、5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.17g、0.15mmol)および水酸化ナトリウム溶液(7ml、2mol/L)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応系を油浴中、75℃で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール6c(800mg、収率70%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 228.4[M-1]
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール6c(744mg、3.25mmol)を12mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、tert-ブタノール(21ml)、氷酢酸(6.4ml)および3臭化ピリジニウム(3.12g、9.7mmol)を室温で逐次加えた。添加完了後、反応混合物を3時間撹拌し、氷酢酸(16ml)および亜鉛末(1.1g、16.25mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(30ml)を加え、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)および飽和食塩水(10ml)で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6d(780mg、収率97%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 246.6[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン6(43mg、収率61.4%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 519.6[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
段階1
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(2.028g、12.2mmol)を30mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に1.3mlのピリジンを室温で加えた。反応系をドライアイス-エタノール浴中、約-50℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(20ml)中の塩化メトキシ-アセチル(1.35g、12.5mmol)の溶液を上の反応系に加えた。添加完了後、氷-エタノール浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水(10ml×3)で洗浄し、メタノールで再結晶させて、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7a(1.18mg、収率40.6%)を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 239.3[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド7(37mg、収率53.6%)を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.5[M+1]
(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(450mg、2.71mmol)を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、364μlのピペリジンを加えた。テトラヒドロフラン10ml中の酢酸1-クロロカルボニル-エチルエステル(423mg、2.71mmol)の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、表題化合物酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル8a(840mg)を白色固体で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 281.5[M+1]
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル8a(1.86g、6.4mmol)を20mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に10mlの水および水酸化ナトリウム溶液(10ml、0.7mol/L)を加え、室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸(1mol/L)で中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、乾燥して、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8b(1.0g、収率70%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 239.6[M+1]
(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8(28mg、収率40.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.4[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(410mg、2.47mmol)を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、ピペリジン(322μl)を加えた。テトラヒドロフラン(10ml)中の酢酸1-クロロカルボニル-1-メチル-エチルエステル(423mg、2.71mmol)の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル9a(792mg)を白色固体で得、次の段階に進めた。
MS m/z (ESI): 293.7[M-1]
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル9a(2.035g、6.9mmol)を20mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に水酸化ナトリウム溶液(20ml、0.7mol/L)(20ml)を加え、室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸(1mol/L)で中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、乾燥して、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9b(900mg、収率59.2%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 253.6[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9bを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9(39mg、収率62.4%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.4[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(5.812g、15mmol)および2-モルホリン-4-イル-エチルアミン(10.725g、82.5mmol)を水浴中、30℃で溶解し、室温で5.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル(100ml)および飽和食塩水(100ml)を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水(100ml×4)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10a(2.238g、収率87%)を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 424.9[M+1]
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10a(2.238g、5.29mmol)を50mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(3.9ml、2mol/L、7.9mmol)をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。反応系を白煙が放出されなくなるまで室温で30分間撹拌し、油浴中でさらに3時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物を少量の水で反応停止し、希水酸化ナトリウム溶液(2mol/L)でpH8〜10に調節し、飽和食塩水(50ml)を加えて酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル10b(1.218g、収率61%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 378.2[M+1]
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル10b(725mg、1.92mmol)を氷水浴中でトリフルオロ酢酸(2.6ml、34.2mmol)に撹拌しながら溶解した。反応混合物を水浴中、40℃で5分間撹拌し、トリエトキシメタン(0.42ml、2.5mmol)を氷水浴中、-5℃で一度に加え、2分間撹拌した。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻すと褐色になり、さらに2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を少量の水で反応停止し、希水酸化ナトリウム溶液(2mol/L)でpH8に調節してジクロロメタン(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、赤茶色固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c(240mg、収率40%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 306.3[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c(53mg、0.174mmol)および5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(29mg、0.174mmol)を0.9mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン(0.1ml、1.0mmol)を室温で加えた。混合物を油浴中で2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン10(30g、収率38%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 455.2[M+1]
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン11(29mg、収率51.5%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.3[M+1]
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン12(20mg、収率29%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 533.3[M+1]
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン13(30mg、収率45.5%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 585.1[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン14(23mg、収率33.8%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 486.2[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン15(31mg、収率52.7%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.4[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン16(25mg、収率44.1%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 421.5[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン17(18mg、収率29.5%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 451.5[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド18(47mg、収率60%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン19(57mg、収率69%)を洋紅色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
段階1
5-フルオロ-7-ニトロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a(5.0g、33mmol)を硫酸(17.6ml、98%)に-5℃で撹拌しながら溶解し、溶液に硝酸(2.1ml、65%〜68%)を温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水に加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水で3回洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-フルオロ-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20a(4.0g、収率62.5%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 196.3[M+1]
7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20a(4.0g、20mmol)を200mlの酢酸に撹拌しながら溶解し、活性炭担持パラジウム(1.0g、5%)を室温で加えた。反応系を水素雰囲気下で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20b(3.2g、収率97.5%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 167.4[M+1]
5-フルオロ-7-ホルムアミド-インドール-2-オン
無水酢酸(0.8ml)およびギ酸(0.6ml)の混合物を室温で1時間撹拌し、30mlのテトラヒドロフラン中の7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20b(2.0g、12mmol)を上の混合物に加え、続いてピペリジン(0.02ml)を加えた。得られた混合物を沈澱が生じるまで3時間撹拌し、ろ過して、粗生成物(1.95g)を得、メタノールから再結晶させて、表題化合物5-フルオロ-7-ホルムアミド-インドール-2-オン20c(700mg、収率30.4%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 195.1[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド20(37mg、収率52%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 480.2[M-1]
(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド21(44mg、収率58%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン22(59mg、収率60%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 500.0[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(11.964g、25.7mmol)をN,N-ジメチルエチレンジアミン(12ml、97mmol)に溶解し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル(80ml)および飽和食塩水(80ml)を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水(80ml×4)で洗浄してN,N-ジメチルエチレンジアミンを除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル23a(5.85g、収率45.9%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 382.2[M+1]
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル23a(5.85g、13.8mmol)を130mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、溶液にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(12ml、2mol/L、24mmol)をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を白煙が放出されなくなるまで室温で10分間撹拌し、油浴中で3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水で反応停止した。反応系を室温まで自然に冷却した後、混合物に塩酸溶液(50ml、2mol/L)を加え、10分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)でpH9に調節し、ジクロロメタン(50ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル23b(3.3g、収率71.4%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル23b(774mg、2.3mmol)をトリフルオロ酢酸(3.1ml、20mmol)に撹拌しながら溶解し、得られた溶液を油浴中、アルゴン雰囲気下、40℃で5分間加熱した。反応混合物を氷塩浴中、撹拌しながら-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン(0.5ml、3.0mmol)を加え、2分間撹拌した。氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、さらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷水(3ml)およびジクロロメタン(10ml)を加え、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)でpH11に調節し、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、赤茶色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23c(223mg、収率37%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 264.2[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23c(53mg、0.2mmol)を1mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(34mg、0.2mmol)およびピペリジン(0.1ml)を加えた。添加完了後、混合物を暗所で撹拌してよく混合し、2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン23(62mg、収率75%)を橙色粉末で得た。
MS m/z (ESI): 413.1[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン24(71mg、収率77%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン25(205mg、収率68%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.0[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド26(71mg、収率79%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 440.1[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
段階1
酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d(500mg、3.0mmol)を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に0.4mlのピリジンを室温で加えた。撹拌してよく混合した後、混合物をドライアイス-アセトン浴中で-40℃まで冷却した。10mlのテトラヒドロフラン中の酢酸クロロカルボニルメチルエステル(420mg、3.0mmol)の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水で3回洗浄し、乾燥して、表題化合物酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル27a(562mg、収率70.4%)を灰色固体で得た。
MS: 265.3[M-1]
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド
酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル27a(58mg、0.22mmol)を1mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に1mlの水および水酸化ナトリウム(15mg、0.375mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物をさらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水で3回洗浄し、乾燥して、表題化合物N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27b(46mg、収率93.8%)を灰色固体で得た。
MS: 223.7[M-1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド27(80mg、収率83.4%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(8.462g、21.75mmol)を2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(6.3ml、49.79)に撹拌しながら溶解し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル(200ml)および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水(30ml×3)、飽和食塩水(40ml×2)で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル28a(4.488g、収率63.5%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 406.5[M-1]
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル28a(6.754g、16.6mmol)を150mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、溶液にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(16.6ml、2mol/L、33.2mmol)をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を白煙が放出されなくなるまで室温で20分間撹拌し、油浴中でさらに3.5時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除いた。反応混合物を少量のエタノール(95%)で反応停止し、酢酸エチル(100ml)を加え、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル28b(3.894g、収率65%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 362.2[M+1]
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル28b(3.562g、9.87mmol)を50mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸(19.7ml、260mmol)を室温で加えた。添加完了後、混合物を油浴中で30分間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷塩浴中で-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン(2.96ml、14.8mmol)を一度に加え、-5℃で5分間と、室温でさらに1時間撹拌した。反応系に水(25ml)を加え、希水酸化ナトリウム溶液(2mol/L)で約pH11に調節し、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、赤茶色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c(1.116g、収率49%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 290.2[M+1]
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c(40mg、0.134mmol)および実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6d(31mg、0.127mmol)を0.3mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン(0.03ml、0.3mmol)を加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン28(40mg、収率57%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 517.2[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド29(59mg、収率95%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 466.2[M+1]
(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
段階1
5-ニトロ-インドール-2-オン
1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30a(20.0g、150mmol)を硫酸(100ml、98%)に氷水浴中で撹拌しながら溶解し、硝酸(10ml、65%〜68%)を温度を0℃未満に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水(20ml×3)で洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-ニトロ-インドール-2-オン30b(25.3g、収率92.4%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 177.3[M-1]
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30b(3.56g、20mmol)を200mlの酢酸に撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム(1.0g、5%)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c(2.04g、収率68.9%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 149.4[M+1]
N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c(3.5g、23.6mmol)を20mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、容液にトリエチルアミン(3.6ml、26mmol)を加えた。添加完了後、混合物をドライアイス-アセトン浴中で-30℃まで冷却し、塩化アセチル(1.8ml、24.8mmol)を温度を-20℃未満に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル(20ml)を加え、灰色固体が生じて、ろ過した。ろ過ケークを水(70ml×3)で洗浄して、2.5gの固体を得た。ろ液を酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、上の固体と合わせて、表題化合物N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30d(4.0g、収率89%)を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 191.2[M+1]
(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよびN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド30(50mg、収率80%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 462.2[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例27の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド31(50mg、収率76%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(10.64g、27.3mmol)を2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(7ml、49.2mmol)に溶解し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル(200ml)および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水(30ml×3)で洗浄し、有機相を飽和食塩水(40ml×2)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル32a(5.35g、収率46.5%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 422.3[M+1]
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル32a(225mg、0.534mmol)を5mlの無水トルエンに撹拌しながら溶解し、反応系を氷水浴中で冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(0.534ml、2mol/L、1.07mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応系を白煙が放出されなくなるまで室温で20分間撹拌し、油浴中でさらに3時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物に飽和食塩水(10ml)および酢酸エチル(20ml)を加え、室温で15分間撹拌して、ろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル(10ml×3)で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(10ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル32b(105mg)を無色油状物で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 376.2[M+1]
3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル32b(953mg、2.54mmol)を3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、氷水浴中、アルゴン雰囲気下で塩酸(3.2ml、12mol/L)を滴加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を油浴中、60℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(10mol/L)で約pH7に調節し、減圧下で濃縮して、エタノールを蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウム水溶液(10mol/L)でpH10に調節し、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32c(395 m、収率57%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 276.1[M+1]
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
ジクロロメタン(36ml、559mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.637ml、20.9mmol)をアルゴン雰囲気下、氷塩浴中、-15℃で5分間撹拌した。溶液にオキシ塩化リン(1.07ml、11.5mmol)を滴加し、温度を-10℃に維持しながら15分間撹拌した。3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32c(1.26g、4.58mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の溶液に滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水で反応停止し、水酸化ナトリウム溶液(10mol/L)で約pH10に調節して30分間撹拌し、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d(993mg、収率71.4%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 304.1[M+1]
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d(50mg、0.165mmol)および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(22.4mg、0.15mmol)を0.3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン(0.05ml、0.5mmol)を室温で加えた。添加完了後、混合物を油浴中、40〜50℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して黄色固体を得た。固体をエタノール(2ml)に溶解し、30分間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32(38g、収率58%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.1[M+1]
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン33(51mg、収率80.9%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 531.2[M+1]
(Z)-2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン34(68mg、収率68.7%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 525.2[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン35(44mg、収率64.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 453.2[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン36(43mg、収率57.6%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 497.2[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド37(59mg、収率75%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド38(49mg、収率62.5%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド39(75mg、収率76.5%)を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 484.1[M+1]
(Z)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン40(36mg、収率36.4%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.1[M+1]
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(3-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン41(37mg、収率38.9%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 473.2[M+1]
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン42(25mg、収率25.2%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.2[M+1]
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン43(50mg、収率43.7%)を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 520.1[M+1]
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
段階1
酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c(500mg、3.38mmol)を10mlのジクロロメタンに室温で撹拌しながら溶解し、溶液にピリジン(470μl、5mmol)をドライアイス-アセトン浴中、-40℃で加えた。酢酸クロロカルボニルメチルエステル(473mg、3.48mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の反応溶液に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水(10ml×3)で洗浄し、再結晶させて、表題化合物酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル44a(510mg、収率60.7%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 247.7[M-1]
2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル44a(2.43g、10mmol)を60mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に水酸化ナトリウム溶液(20ml、2mol/L)を加え、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水浴中、塩酸溶液(6mol/L)で中和し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド44b(402mg、収率19.5%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 205.3[M-1]
(Z)-2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド44bを用いて調製し、(Z)-2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド44(52mg、収率50.5%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 452.1[M+1]
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン45(61mg、収率80.8%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 423.1[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン46(61mg、収率70.4%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.1[M+1]
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン47(61mg、収率77.7%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン48(41mg、収率62.3%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 481.2[M+1]
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン49(40mg、収率60.5%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 483.2[M-1]
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン50(51mg、収率73.2%)を橙色固体で得た。
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび実施例30の段階3から得たN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド51(12mg、収率18.9%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 464.2[M+1]
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド52(45mg、収率63.7%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 510.1[M+1]
(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
4-オキシラニルメチル-モルホリン
モルホリン53a(8.712ml、0.1mol)をtert-ブタノール(4.5ml)に室温で撹拌しながら溶解し、溶液に(R)-(-)-1-クロロ-2,3-エポキシプロパン(8.05ml、0.1mol)を氷水浴中、0℃でゆっくり加えた。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物にテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドの溶液(60ml、1.67mol/L、100mmol)を氷水浴中で温度を10℃未満に維持しながら滴下し、徐々に淡黄色から白色混濁溶液に変わり、30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50ml)を加え、ジクロロメタン(100ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物4-オキシラニルメチル-モルホリン53b(12.7g、収率88.8%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 144.4[M+1]
1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール
4-オキシラニルメチル-モルホリン53b(6.3g、44mmol)にアンモニア(450ml、25%、6.6mol)を氷水浴中で温度を0℃未満に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで戻し、18時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール53c(7g、収率99%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 161.1[M+1]
5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(1.13g、2.9mmol)を5.6mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール53c(0.93g、5.8mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、油浴中、45℃で14時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に飽和食塩水(15ml)を加え、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル53d(600mg、収率72.5%)を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 454.2[M+1]
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル53d(580mg、1.28mmol)を6mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、トルエン中のトリメチルアルミニウム(1.9ml、2mol/L、3.84mmol)を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で滴加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸溶液(20ml、6mol/L)を加え、室温で20分間撹拌した。混合物を氷水浴中、水酸化ナトリウム水溶液(12mol/L)で約pH12に調節し、ジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53e(300mg、収率57.6%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 308.2[M+1]
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(130mg、0.977mmol)を3mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53e(300mg、0.977mmol)を2mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の反応系に温度を0℃未満に維持しながら滴下し、20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(12mol/L)で反応停止し、飽和食塩水(10ml)を加え、ジクロロメタンおよびメタノールの溶媒混合物(V:V=10:1、100ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(200mg、収率61%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(50mg、0.149mmol)を261μlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(20.28mg、0.134mmol)およびピペリジン(7.3μl、0.074mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を暗所、油浴中、80℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53(40g、収率57%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 469.2[M+1]
(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン54(40mg、収率54%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン55(77mg、収率90.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 560.1[M+1]
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン56(63mg、収率76.44%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 515.1[M+1]
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン57(68mg、収率91.2%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.1[M+1]
(Z)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン58(46mg、収率70.9%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 433.2[M+1]
(R,Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例53の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例53の段階5から得た5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53fおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(R,Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン59(30mg、収率63%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 529.1[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
段階1
5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
臭化シクロプロピルマグネシウム(15ml、0.5mol/L)を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下、-10℃まで冷却した。5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b(1.26g、4.5mmol)を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を上の溶液に温度を-10℃に維持しながら滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水で反応停止し、硫酸溶液(20ml、10%)を加えて30分間撹拌し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60a(576mg、収率39.6%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 322.2[M-1]
5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60a(323mg、1mmol)を4mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に臭化水素酸(2.8ml、40%)を加え、室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を酢酸エチル(10ml×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(15ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60b(345mg、収率89.5%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 329.4[M+1]
5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60b(30mg、0.08mmol)を3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム(6mg、5%)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で45分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60c(21mg、収率70%)を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 388.0[M+1]
5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60c(220mg、0.57mmol)を5mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にN,N-ジエチルエチレンジアミン(164μl、1.13mmol)を加え、油浴中で30分間還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を蒸発させ、さらに1時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60d(187mg、収率78%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 424.3[M+1]
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド
トリメチルアルミニウム(489μl、2mol/L)を3mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、6mlのトルエン中の5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60d(345mg、0.82mmol)の溶液を上の溶液に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌し、油浴中で2時間加熱還流し、さらにトリメチルアルミニウム(900μl、2mol/L)を加え、さらに7時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水で反応停止し、塩酸溶液(1ml、2mol/L)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(10%)で約pH10に調節し、酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60e(60mg、収率26.7%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 278.2[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60e(20mg、0.066mmol)を1mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(9.9mg、0.066mmol)を室温で加えた。反応混合物を暗所で溶解するまで撹拌し、0.1mlのピペリジンを加え、2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン60(14mg、収率48.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
表題化合物を、実施例60の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例60の段階5から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60eおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン61(16mg、収率68%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.2[M+1]
(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階4から得た5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e(9.85g、30.3mmol)をアセトニトリル(50ml)に撹拌しながら溶解し、溶液に1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(8.2g、60.6mmol)およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(11.6g、60.6mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(200ml)を加え、酢酸エチル(200ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル62a(8g、収率65%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 410.1[M+1]
2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル62a(818mg、2mmol)を5mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に塩酸溶液(5ml、12mol/L)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中で2時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液(10%)で約pH12に調節し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62b(600mg、収率97%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 310.1[M+1]
2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62b(600mg、1.94mmol)を4mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液にテトラヒドロフラン中のボランの溶液(7.79ml、1mol/L、7.79mmol)を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸で反応停止し、室温で30分間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)で約pH12に調節し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62c(170mg、収率31%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 282.2[M+1]
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62c(350mg、1.245mmol)およびトリメチルアルミニウム(1.25ml、2.49mmol)を75mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、得られた混合物を油浴中、140℃で24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸(6mol/L)で約pH3に調節し、30分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(12mol/L)でpH14に調節し、ジクロロメタン(100ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(150ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62d(450mg)を黄色油状物で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 236.0[M+1]
エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62d(450mg、1.91mmol)を20mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(834mg、3.83mmol)、炭酸カリウム(528mg、3.83mmol)およびテトラヒドロフラン(30ml)を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62e(40mg、収率6%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62e(40mg、0.119mmol)を25mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(15.92mg、0.12mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で10分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(12mol/L)で反応停止し、室温でさらに15分間撹拌し、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62f(54mg)を黄色固体で得、これを次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 364.1[M+1]
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62f(43mg、0.118mmol)を10mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸(272μl、3.55mmol)を加え、氷水浴中で15分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド62jを得、これを次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 264.1[M+1]
(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド62j(45mg、0.118mmol)を5mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(16mg、0.106mmol)およびピペリジン(0.15ml、1.49mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、90℃で1時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のエタノールを加え、ろ過して、表題化合物(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62(34mg、収率76%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.1[M+1]
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩
実施例1から得た(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1(2.01g、4.75mmol)を279mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に2-ヒドロキシ-コハク酸(0.953g、7.11mmol)を一度に加えた。橙色溶液を減圧下で濃縮し、45mlのアセトニトリルを加え、油浴中で30分間加熱還流した。次いで、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩63(2.02g、収率76.2%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.1[M+1]
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
段階1
5-クロロスルホニル-インドール-2-オン
1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64a(13.3g、100mmol)にクロロ硫酸(26.6ml、400mmol)を氷水浴中でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を氷水浴中で1時間と、室温でさらに1時間撹拌し、68℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(400ml)をゆっくり加え、撹拌して、黄色沈澱が生じた。室温で1時間放置した後、ろ過ケークを水(20ml×4)で洗浄し、乾燥して、表題化合物5-クロロスルホニル-インドール-2-オン64b(15.0g、収率65%)を黄色固体で得た。
参考文献:Acta Pharmacol Sin,; 2007, 28(1), 140-152.
5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
リン酸1水素ナトリウム12水和物(142g、1.0mol)および亜硫酸ナトリウム(252g、2.0mol)を2Lの水に室温で溶解し、30℃まで加熱し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-塩化スルホニル64b(232g、1.0mol)を加えた。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトン(1.8L)中の臭化2,6-ジクロロベンジル(240g、1.0mol)を上の溶液に加え、60℃で1時間撹拌し、さらにアセトン(200ml)を加え、さらに2時間撹拌した。反応混合物を水(5L)で反応停止し、室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを水(1L)およびアセトン(1L)で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(314g、収率88%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 357.3[M+1]
参考文献:Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317.
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c(100mg、0.325mmol)および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(104mg、0.293mmol)を3mlのエタノールに溶解し、溶液に52μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン64(166mg、収率88%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 643.3[M+1]
(Z)-2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
段階1
5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
リン酸1水素ナトリウム12水和物(3.58g、10mmol)および亜硫酸ナトリウム(2.52g、20mmol)を20mlの水に溶解し、30℃まで加熱し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-塩化スルホニル64b(2.32g、10mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトン(18mL)中の臭化5-フルオロベンジル(1.9g、10mmol)を上の溶液にゆっくり加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)で反応停止し、多量の沈澱が生じた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、ろ過し、水およびアセトンの溶媒混合物(20ml、V:V=1:1)で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(1.8g、収率59%)を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 304.1[M-1]
参考文献:Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317.
2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c(60.2mg、0.21mmol)および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(57.6mg、0.19mmol)を2mlのエタノールに溶解し、溶液に50μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン65(90mg、収率81.8%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 577.3[M+1]
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c(75mg、0.262mmol)および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(84mg、0.236mmol)を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン66(117mg、収率79.6%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 627.3[M+1]
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d(57.6mg、0.21mmol)および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(57.6mg、0.19mmol)を2mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン67(84mg、収率76%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 591.3[M+1]
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d(57.6mg、0.21mmol)および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(67.2mg、0.19mmol)を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン68(93mg、収率77.5%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 641.2[M+1]
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c(80mg、0.26mmol)および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(72mg、0.24mmol)を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン69(120mg、収率85.7%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 593.5[M+1]
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j(60mg、0.21mmol)および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(67mg、0.19mmol)を3mlのエタノールに溶解し、溶液に52μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン70(95mg、収率79%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 629.3[M+1]
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j(60mg、0.21mmol)および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(58mg、0.19mmol)を2mlのエタノールに溶解し、溶液に34μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン71(73mg、収率66%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 579.3[M+1]
(R,Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(80mg、0.24mmol)および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c(75mg、0.21mmol)を3mlのエタノールに溶解し、溶液に30μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、4分間撹拌し、反応混合物をマイクロ波下、120℃で4分間反応させると、橙色混濁溶液となった。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(2ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン72(120mg、収率85%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 673.2[M+1]
(R,Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(80mg、0.24mmol)および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a(64mg、0.21mmol)を3mlのエタノールに溶解し、溶液に30μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、4分間撹拌し、反応混合物をマイクロ波下、120℃で4分間反応させると、橙色混濁溶液となった。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(2ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン73(100mg、収率76%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 621.3[M-1]
(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
段階1
1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
2-メチル-3-ニトロ-フェニルアミン74a(21.28g、0.14mol)を氷水浴中で70mlの濃塩酸に溶解し、水(40ml)を加え、0〜5℃で撹拌し、黄緑色沈澱が生じた。反応混合物に硝酸溶液(40ml、3.6M)を滴加し、15分間撹拌して、ろ過した。ろ液をヨウ化カリウム溶液(280ml、5.25M)に0〜5℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)、水、チオ硫酸ナトリウム(5%)、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、褐色油状物(34.4g)を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン74b(30.1g、収率81.7%)を白色固体で得た。
3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
氷浴中のナトリウムエトキシド溶液(35ml、44mmol)にエタノール中の1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン74b(35ml、40mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応混合物を多量の褐色沈澱が生じるまで撹拌し、シュウ酸ジエチル(6ml、44mmol)を一度に加えた。反応混合物を油浴中、100℃で0.5時間還流し、水(70ml)を加え、さらに1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを蒸発させ、塩基条件下、酢酸エチル(50ml)で洗浄し、塩酸(1M)でpH3に調節し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸74c(2.94g)を褐色油状物を得、次の段階で直接用いた。
MS: 334.2[M-1].
(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸
3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸74c(2.086g、6.2mmol)を6mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に20mlの水および7mlの過酸化水素を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、上のろ過ケークと合わせ、乾燥して、表題化合物(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸74d(1.77g、収率70%)を褐色固体で得た。
1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸74d(0.91g、3mmol)をエタノール(30ml、95%)に溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム(30mg、3%)を加えた。添加完了後、反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74e(516mg、収率63.4%)を白色固体で得た。
MS: 274.1[M-1]
5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74e(326mg、1.19mmol)をドライアイス-アセトン浴中で24mlのジクロロメタンに溶解し、3フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.16ml、1.19mmol)を温度を-25℃に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を-25℃で15分間、澄明になるまで撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、飽和食塩水(30ml)を加え、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色固体(284mg)を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74f(114mg、収率34.7%)を白色固体で得た。
MS: 276.6[M-1]
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74f(277mg、1mmol)を10mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液に2,3-フルオロフェニルホウ酸(158mg、1mmol)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)および水(10ml)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、混合物を撹拌してよく混合し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(109mg、0.15mmol)を加え、終夜加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸溶液(10ml、1M)を加え、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g(42mg、収率16%)を灰色固体で得た。
MS: 262.0[M+1].
(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j(73mg、0.25mmol)および4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g(60mg、0.23mmol)を2mlのエタノールに溶解し、溶液に35μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン74(23mg、収率19%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 537.2[M+1]
2-((Z)-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-((R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(84mg、0.25mmol)および4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g(60mg、0.23mmol)を2mlのエタノールに溶解し、溶液に35μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(3ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物2-((Z)-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-((R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン75(100mg、収率78%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 581.3[M+1]
(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(30mg、0.09mmol)および4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(12mg、0.08mmol)を156μlのエタノールに溶解し、溶液に4.4μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン76(12mg、収率30%)を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI):465.2(M+1)
(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-((6-メトキシ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f(30mg、0.09mmol)および6-メトキシル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(13mg、0.08mmol)を156μlのエタノールに溶解し、溶液に4.4μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-((6-メトキシ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン77(22mg、収率51%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):481.2(M+1)
(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
段階1
(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン
モルホリン78a(4.356ml、50mmol)を2.5mlのtert-ブチルアルコールに室温で溶解し、溶液を0℃まで冷却し、溶液に(S)-(+)-2-クロロメチル-オキシラン(4.02ml、50mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、反応系を室温まで自然に戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応系を氷水浴中で10℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドの溶液(30ml、1.67mol/L、50mmol)を加え、溶液の色が淡黄色から白色懸濁液に変わった。添加完了後、反応混合物をさらに30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応混合物を減圧下で濃縮し、20mlの水を加え、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(100ml×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン78b(5.52g、収率77.2%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):144.4(M+1)
(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール
(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン78b(5.52g、38.6mmol)に395mlのアンモニア水(25%、5.8mol)を氷水浴中で温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで自然に戻し、さらに18時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液を減圧下で濃縮して反応溶媒を除去し、表題化合物(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール78c(6.1g、収率99%)を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI):161.3(M+1)
(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g(1.13g、2.9mmol)を5.6mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール78c(0.93g,5.8mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、45℃で14時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液に15mlの飽和食塩水を加え、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル78d(600mg、収率72.5%)を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI):454.2(M+1)
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2および4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル78d(580mg、1.28mmol)を6mlのトルエンにアルゴン雰囲気下で溶解し、反応混合物を氷水浴中で冷却し、その間にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液(1.9ml、2mol/L、3.84mmol)を溶液に加えた。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応溶液を24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液を減圧下で濃縮して反応溶媒を除去し、20mlの塩酸(6mol/L)を加えて20分間撹拌し、氷水浴中、水酸化ナトリウム溶液(12mol/L)で約pH12に調節した。得られた混合物をジクロロメタン(50ml×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン78e(300mg、収率57.6%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI):308.2(M+1)
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(130mg、0.977mmol)を3mlのジクロロメタンにアルゴン雰囲気下で撹拌しながら溶解し、溶液を氷水浴中で0℃まで冷却した。(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン78e(300mg、0.977mmol)を2mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を上の溶液に、温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、反応混合物を室温で20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応溶液に水酸化ナトリウム溶液(12mol/L)を加えて反応を停止した。反応溶液に10mlの飽和食塩水を加え、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒(V:V=10:1)(100ml×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(100ml×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(200mg、収率61%)を白色固体で得た。
MS m/z (ESI):336.2(M+1)
(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(50mg、0.149mmol)を261μlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(20.28mg、0.134mmol)およびピペリジン(7.3μl、0.074mmol)を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を暗所、油浴中の80℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止し、油浴を取り除いた。反応系を室温まで冷却し、反応溶液をろ過し、ろ過ケークを乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン78(40mg、収率57%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):469.2(M+1)
(S,Z)-2-((5-クロロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(40mg、0.12 mmol)および5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(20mg、0.12mmol)を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-クロロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン79(46mg、収率79%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):485.2(M+1)
(S,Z)-2-((5-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(40mg、0.12mmol)および5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(25mg、0.12mmol)を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン80(51mg、収率81%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):529.1(M+1)
(S,Z)-2-((4-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(40mg、0.12mmol)および4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(25mg、0.12mmol)を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((4-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン81(34mg、収率54%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):529.3(M+1)
(S,Z)-2-((7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(40mg、0.12mmol)および7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4b(27mg、0.12mmol)を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン82(48mg、収率73.8%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):547.5(M+1)
(S,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f(40mg、0.12 mmol)および4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(18mg、0.12mmol)を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール(1ml×2)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン83(35mg、収率63.6%)を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI):465.2(M+1)
実施例1:細胞増殖の阻害検定法
内皮成長因子受容体(VEGFR)高発現ヒト癌細胞-HUVEC細胞の増殖阻害(細胞毒性)に対する本発明の異なる化合物の活性および効果のレベルを評価するために、下記のインビトロ検定法を用いてもよい。
a. ジメチルスルホキシド(Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20050806)
b. HUVEC細胞(Institute of biochemistry and cell biologyから購入)
c. Falcon 100mm細胞培養プレート(Baton Dickison Labware、Baton Dickison and company、カタログ番号18677)
d. Corning 96穴培養クラスター(Corning Incorporated、カタログ番号3599)
e. Fisherピペット(Fisher scientific、カタログ番号03-692-164)
f. DMEM/F12細胞培地(Gibco、カタログ番号12400-024)
g. ウシ胎仔血清、オーストラリア起源(Gibco、カタログ番号10099-141)
h. リン酸緩衝化食塩水(Gibco、カタログ番号10010-072)
i. 0.25%トリプシン-EDTA(Gibco、カタログ番号25200-056)
j. スルホローダミンB(Sigma、カタログ番号3520-42-1)
k. 酢酸(Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20060508)
l. トリクロロ酢酸(Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20060305)
m. トリス塩基(Amresco、カタログ番号0826)
n. クラスII A/B3生物学的安全キャビネット(ThermoForma、カタログ番号HB0053-03)
o. シリーズII水ジャケットCO2インキュベーター(ThermoForma、モデル:3111)
p. 遠心機(Fisher Scientific Marathon 8 k、カタログ番号0027-02)
q. Novastarプレート読み取り器(BMG Labtech、カタログ番号700-0081)
r. オービタルシェーカー(Qilinbeier、カタログ番号TS-1)
下記のプロトコルを用いて、HUVEC細胞に対する本発明の試験化合物のIC50値の細胞毒活性を検定する:
1. HUVEC細胞を100mmコーニング培養プレートの培地(10%FBS補足DMEM/F12)中、37℃、5%CO2でコンフルエントになるまで培養した。
2. HUVEC細胞を100mmプレート中、FBSで洗浄し、次いで細胞をトリプシン処理により回収し、コーニング96穴細胞培養プレートに50000細胞/mlで播種し、各プレートにつき6ウェルをバックグラウンドとして空のままにした。
3. 細胞を96穴プレート中、37℃、5%CO2で85%コンフルエントになるまで培養した。
4. DMSOを用いて候補化合物を20mMの濃度に溶解し、化合物の保存溶液を調製した。次いで、DMSOを用いて保存溶液を希釈し、一連の濃度の試験化合物溶液(すなわち、2mM、1mM、0.2mM、20μM、2μM、0.2μM)とした。
5. 細胞培養培地(この場合、10%FBS補足DMEM/F12)を用いて、上で調製した化合物溶液を希釈した。5μlのDMSO化合物溶液を95μlの培地に加え、ボルテックスでよく混合することにより、一連の濃度のDMSO化合物溶液を培地で20倍希釈した。これにより、HUVEC細胞が曝露されるDMSO濃度が0.5%を越えないようにした。
6. HUVEC細胞がプレートの底に接着し、約85%コンフルエントになった後、培地を10%FBSを補足した新鮮DMEM/F12を含む新鮮なものに置き換えた。各ウェルに180μlの培地を加え、次いで、段階5で調製した試験化合物の培地溶液20μlを各ウェルに加えた。陰性対照群細胞のために、0.5%の純粋DMSOを含む培地20μlを加えた。次いで、HUVEC細胞を一連の最終濃度100μM、10μM、5μM、1μM、0.1μM、0.01μM、および0.001μMの各試験化合物に曝露した。
7. 培養プレートをインキュベーターに戻し、37℃、5%CO2で72時間培養した。
8. 72時間後、培養物をインキュベーターから無菌作業領域へと取り出した。
9. 試薬等級の水をTCAに加えて固定液(50%トリクロロ酢酸-TCA)を調製し、培地の上面に50μlの冷TCA溶液を静かに重ねて細胞を固定した。
10. プレートを4℃で1時間インキュベートし、次いで水で数回洗浄してTCA、血清タンパク質などを除去した。プレートを風乾し、使用まで保存した。無菌のバックグラウンド光学密度を、細胞を含まない培地と共にインキュベートしたウェルで測定した。
11. 10%酢酸溶液を用いて0.4%スルホローダミンB溶液を調製した。50μlのスルホローダミンB溶液を96穴プレートの各ウェルに加えた。
12. 細胞を30分間染色した。
13. 10%酢酸の洗浄溶液を調製した。染色期間終了時に、染色剤を除去し、細胞を10%酢酸で速やかに洗浄した。取り込まれていない色素が除去されるまで繰り返す。タンパク質に結合した色素の脱離を減らすために、洗浄回数は最小限に保った。洗浄後、培養物を風乾した。
14. 次いで、取り込まれた色素を一定量のスルホローダミンBに溶解した。可溶化溶液(10mMトリス)は培地の元の体積と同じであった。次いで、培養物を室温で5分間放置し、旋回振盪機で静かに撹拌することにより色素を十分に混合した。
15. 波長565nmの分光光度法により吸光度を測定した。96穴プレートのバックグラウンド吸光度を690nmで測定し、565nmの測定値から差し引いた。
16. 阻害率(IR)を下記のとおりに算出した:
IR=100×(対照細胞の吸光度−各濃度の試験化合物に曝露した細胞の吸光度)/対照細胞の吸光度%。
IC50値は異なる濃度勾配の化合物のIRから誘導することができる。
本検定法は、ELISA検定法において組換えヒトVEGF-R2のインビトロキナーゼ活性を測定するために用いる。
a. 洗浄緩衝液(PBS-T緩衝液):1×PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2HPO4、1.4mM KH2PO4、pH 7.2に調節)および0.05%トゥイーン-20。
b. PBS-T緩衝液中1%ウシ血清アルブミン(BSA、Calbiochem #136593)。
c. 停止緩衝液:50mM EDTA、pH 8.0。
d. DELFIAR(登録商標)ユーロピウム標識抗マウスIgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124)。
e. DELFIAR(登録商標)強化溶液(PerkinElmer Life Sciences #1244-105)。
f. DELFIAR(登録商標)ストレプトアビジンコーティング96穴黄色プレート(PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005)。
g. 組換えヒトVEGF-R2キナーゼ(50mMトリス-HCl(pH8.0)、100mM NaCl、5mM DTT、15mM還元グルタチオンおよび20%グリセロール中で供給)(Cell signaling technology #7787)。
h. 10mM ATP溶液(Cell signaling technology #9804)。
i. ビオチン-ガストリン前駆体(Tyr87)ペプチド(Cell signaling technology #1310)。
j. ホスホ-チロシンマウスmAb(P-Tyr-100)(Cell signaling technology #9411)。
k. HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(4×)
1×キナーゼ緩衝液:
60mM HEPES
5mM MgCl2
5mM MnCl2
3μM Na3VO4
(Cell signaling technology #9805)。
l. 1.25M DTT(1000×)(Cell signaling technology)。
下記のプロトコルを用いた:
1. 試験化合物をDMSOで所望の最終検定濃度に希釈した。1μlの試験化合物、陰性対照(いかなる試験化合物も加えていない試料)、1μlのDMSOを各検定のために加えた。
2. 6μM基質ペプチド(Tyr87)をdH2O(1:1)で希釈し、15μlをすべての検定に加えた。
3. VEGF-R2酵素を-80℃から氷にただちに移し、酵素を氷上で解凍した。
4. 2.2μgのVEGF-R2酵素を酵素チューブに加えた。
5. 10μlのDTT(1.25M)を2.5mlの4×HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl2、12μM Na3VO4)に加えて、DTT/キナーゼ緩衝液を調製した。
6. 0.75mlのDTT/キナーゼ緩衝液を各酵素チューブに移して4×反応カクテルを調製し、7.5μlの4×反応カクテルをすべての検定に加えた。
7. 2μlのATP(10mM)を498μlのdH2Oに加え、7.5μlをすべての検定に加えた。
30μl反応のための最終検定条件
60mM HEPES pH7.5
5mM MgCl2
5mM MnCl2
3μM Na3VO4
1.25mM DTT
10μM ATP
1.5μM基質ペプチド
22ng VEGF-R2キナーゼ
8. 反応チューブを25℃で30分間インキュベートした。
9. 30μl/検定停止緩衝液(50mM EDTA、pH8.0)を加えて反応を停止した。
10. 25μlの各反応および75μlのdH2O/ウェルを96穴ストレプトアビジンコーティングプレートに移し、室温で60分間振盪した。
11. 各ウェルを200μlのPBS-T緩衝液で3回洗浄した。プレートを紙タオル上で軽打して過剰の液体を除去した。
12. 一次抗体、ホスホ-チロシンmAb(P-Tyr-100)を1%BSAを含むPBS-T緩衝液中で1:1000に希釈し、100μlの希釈一次抗体を各ウェルに加えた。
13. 反応チューブを室温で60分間振盪しながらインキュベートした。
14. 洗浄を段階11で前述したとおりに行った。
15. ユーロピウム標識抗マウスIgGを1%BSAを含むPBS-T緩衝液中で1:500に希釈し、100μlの希釈抗体を各ウェルに加えた。
16. 反応チューブを室温で30分間振盪しながらインキュベートした。
17. 各ウェルを200μlのPBS-T緩衝液で5回洗浄した。プレートを紙タオル上で軽打して過剰の液体を除去した。
18. 100μl/ウェルのDELFIAR(登録商標)Enhancement Solutionを加えた。
19. 反応チューブを室温で5分間振盪しながらインキュベートした。
20. 蛍光発光を適当な時間分解プレート読み取り器により615nmで検出した。
阻害率を算出する:IR(%)=100−100*(X−B)/(N−B)
X=試験化合物を含むウェルの蛍光値
N=陰性対照
B=ブランク
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の化合物の治療効果
1. 概要:
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の治療効果を推定した。実施例63の化合物の持続的経口投与は顕著にHT-29ヒト結腸癌の成長を阻害し、腫瘍体積を低減し、マウスは化合物に対してよく耐容することができる。
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の化合物の治療効果を推定した。
薬物名およびバッチ:実施例63の化合物は黄色粉末である。
調製法:実施例63の化合物を蒸留水で対応する濃度に調製した。
6から7週齢の雌BALB/cA-ヌードマウスをSlaccas Experimental Animalから購入した。証明書番号:SCXK(Shanghai) 2003-0003。育成条件:SPFレベル。
ヌードマウスにHT-29ヒト結腸癌細胞を皮下接種した。腫瘍が100〜300mm3に成長した後、マウスを群に無作為に分けた(d0)。用量および投与法を表1に示した。腫瘍の体積およびマウスの体重を1週間に2〜3回測定した。腫瘍体積(V)の計算式は下記のとおりである:V=1/2×a×b2、a:腫瘍の長さ、b:腫瘍の幅。
d0:初回投与時;dn:初回投与後13日目;TV:腫瘍の体積;RTV:相対腫瘍体積;*対照に対してP<0.01。
実施例63は明らかにHT-29ヒト結腸癌の成長を阻害し、腫瘍体積を低減した;マウスは明白な毒性を示すことなく化合物に対してよく耐容することができる。
Claims (19)
- 式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに任意に置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;または
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。 - R3がメチルである、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が水素である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 下記の式(IA)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに任意に置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;または
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。 - 下記の式(IB)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに任意に置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;または
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載の有効な治療用量のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸の群より選択される酸により形成される塩である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(I)の化合物の合成における中間体である、下記の式(IC)または(ID)を有する化合物:
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに任意に置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;または
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに任意に置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。 - 出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階;
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階;
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階;
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階;
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階;
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階;
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階;
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、無水トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階;
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階
を含み、R2、R3およびR4は請求項9に記載のR2、R3およびR4とそれぞれ同意義である、請求項9記載の中間式(IC)の化合物の調製法。 - ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階;
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階;
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階;
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階;
ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階;
を含み、R2、R3およびR4は請求項9に記載のR2、R3およびR4とそれぞれ同意義である、請求項9記載の中間式(ID)の化合物の調製法。 - タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する薬剤の調製における、請求項1〜6のいずれか一項記載のピロロ窒素複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記タンパク質キナーゼが受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼおよびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項13記載の使用。
- タンパク質キナーゼ関連障害の治療用の医薬の調製における、請求項1記載の化合物の使用。
- 前記タンパク質キナーゼ関連障害が、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFRおよびFlt3に関連する障害からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
- 前記タンパク質キナーゼ関連障害が、白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、多発性血管芽腫、炎症性疾患および線維症からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
- 前記タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌および卵巣癌から選択される癌である、請求項15記載の使用。
- タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する薬剤の調製における、請求項7記載の組成物の使用。
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