TWI409263B - 吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI409263B
TWI409263B TW097117789A TW97117789A TWI409263B TW I409263 B TWI409263 B TW I409263B TW 097117789 A TW097117789 A TW 097117789A TW 97117789 A TW97117789 A TW 97117789A TW I409263 B TWI409263 B TW I409263B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
nitrogen
methyl
oxygen
sulfur
Prior art date
Application number
TW097117789A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200946530A (en
Inventor
Peng Cho Tang
Yidong Su
Yali Li
Lei Zhang
Fuqiang Zhao
Jialiang Yang
Ying Zhou
Pingyan Bie
Guangtao Qian
Minggang Ju
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Publication of TW200946530A publication Critical patent/TW200946530A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI409263B publication Critical patent/TWI409263B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新穎吡咯并氮雜環類衍生物，它們的製備方法及其含有它們的醫藥組成物和它們作為治療劑，特別是作為蛋白激酶抑制劑的用途。
細胞的信號傳導為一種基礎的作用機制，在信號傳導過程中，來自細胞外的刺激被傳遞到細胞內部，進而調節不同細胞的進程。這些信號可調節多種生理反應，包括細胞增殖、分化、凋亡和運動等，它們以各種類溶解因子之形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和內分泌因子為主的生長因子。通過與特定跨膜受體結合，生長因子配體將細胞外信號傳遞到細胞內信號途徑，從而引起個體細胞對細胞外信號的反應。很多信號傳遞過程為利用蛋白磷酸化的可逆過程，其中涉及到特定蛋白激酶和磷醯化酶。
蛋白激酶(PKs)為對蛋白質的酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸殘基上的羥基的磷酸化起催化作用的酶。在信號傳導過程中，蛋白激酶和磷醯化酶的反向機制能夠平衡和調節信號流。一個蛋白質磷酸化狀態能影響其構象、酶的活性、細胞定位，蛋白激酶和磷酸酶的相應作用被修改，磷醯化在信號傳導中為一個重要的調節機制，在信號傳導過程中的異常會導致細胞的非正常分化、轉化和生長。例如，細胞可通過將其一部分DNA轉化為致癌基因而成為癌細胞，酪胺酸激酶就為這樣的致癌基因所編碼的生長因子受體蛋 白；酪胺酸激酶還可以突變為活化形式而導致多種人類細胞的變異，也可以說，過度表現的正常酪胺酸激酶可以引起不正常的細胞增殖。
酪胺酸激酶(PKs)可以方便地分成兩類：蛋白酪胺酸激酶(PTKs)和絲胺酸－蘇胺酸激酶(STKs)。PTKs使蛋白質上的酪胺酸殘基磷酸化，STKs使蛋白質上的絲胺酸、蘇胺酸殘基磷酸化。酪胺酸激酶不僅可以為受體型(包括細胞外域、細胞內域和跨膜細胞域)還可以為非受體型(包括全部細胞內域)。PTK活性的一個主要方面為它們涉及到作為細胞表面蛋白生長因子受體。具有PTK活性的生長因子受體被稱為受體酪胺酸激酶(“RTKs”)，在人類基因中已識別出90種酪胺酸激酶，其中約60種為受體型，約30種為非受體型，這些生長因子受體家族可進一步分為20種受體酪胺酸激酶亞族和10種非受體酪胺酸激酶亞族(Robinson等，Oncogene ，2000，19 ，5548－5557)。
RTKs亞族包括以下幾種：(1)EGF族，如EGF，TGFα，Neu和erbB等；(2)胰島素家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長因子I受體(IGF1)和胰島素受體相關性受體(IRR))；(3)III型家族，如血小板衍生生長因子受體(PDGF，包括PDGFα和PDGFβ受體)、幹細胞因子RTKs(SCF RTK，通常稱作c－Kit)、fms－相關酪胺酸激酶3(Flt3)受體酪胺酸激酶和集落刺激因子1受體(CSF－1R)酪胺酸激酶等。它們在控制細胞生長及分化方面起著關鍵的作用，也為導致產生生長因子和細胞因子的細胞信號的關鍵傳遞者 (參見Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383)。一部分非限制性激酶包括Abl，ARaf，ATK，ATM，bcr－abl，Blk，BRaf，Brk，Btk，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CHK，AuroraA，AuroraB，AuroraC，cfms，c－fms，c－Kit，c－Met，cRaf1，CSF1R，CSK，c－Src，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，ERK，ERK1，ERK2，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，FLK－4，Fps，Frk，Fyn，GSK，gsk3a，gsk3b，Hck，Chk，Axl，Pim－1，Plh－1，IGF－1R，IKK，IKK1，IKK2，IKK3，INS－R，整合素－連結激酶(Integrin－linked kinase)，Jak，JAK1，JAK2，JAK3，JNK，JNK，Lck，Lyn，MEK，MEK1，MEK2，p38，PDGFR，PIK，PKB1，PKB2，PKB3，PKC，PKCa，PKCb，PKCd，PKCe，PKCg，PKC1，PKCm，PKCz，PLK1，PoloPlike kinase，PYK2，tie1 ，tie2 ，TrkA，TrkB，TrkC，UL13，UL97，VEGF－R1，VEGF－R2，Yes和Zap70等。人們認為PKs與中樞神經系統疾病如老年療呆症(參見Mandelkow，E.M.等.FEBSLett. 1992，314，315；Sengupta，A.等.Mol.Cell.Biochem. 1997，167，99)、痛感(參見Yashpal，K.J.Neurosci. 1995，15，3263－72)、炎症例如關節炎(參見Badger，J.Pharmn Exp.Ther. 1996，279，1453)、牛皮癬(參見Dvir，等，J.Cell Biol. 1991，113，857)、骨骼疾病例如骨質疏鬆(參見Tanaka等，Nature， 1996，383，528)、癌症(參見Hunter and Pines，Cell 1994，79，573)、動脈硬化症(參見Hajjar and Pomerantz，FASEB J.1992，6，2933)、血栓症(參見Salari，FEBS 1990，263，104)、代謝紊亂如糖尿病(參見Borthwick，A.C.等.Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995，210，738)、血管增生性疾病如血管生成(參見Strawn等Gancer Res. 1996，56，3540；Jackson等J.Pharm.Exp.Ther. 1998，284，687)、自身免疫疾病和移植排斥反應(參見Bolen and Brugge，Ann.Rev.Immunol. 1997，15，371)、傳染病如病毒(參見Littler，E.Nature 1992，358，160)和真菌感染(參見Lum，R.T.PCT Int Appl.，WO 9805335 A1 980212)等疾病的靶點有密切的聯繫。
PTKs信號傳導過程中，特定生長因子(配體)之間在細胞外相互作用，隨後受體二聚，瞬間內啟動蛋白激酶的內在活性，並進行磷醯化。內部信號傳導分子的結合位點(binding site)於是產生，生成與細胞質信號分子的複合物，而可促進各種細胞應答例如細胞分裂(增殖)，在胞外微環境中代謝作用的表現等。
受體酪胺酸激酶磷醯化的結合位點也為與信號傳導分子SH2(與src同源)域具有高度親和力的結合位點。很多與受體酪胺酸激酶相關的細胞內受質(substrate)蛋白已被確定，可分為兩類：(1)有催化區受質(2)無催化區受質，但可作為結合體，且與某些有催化活性的分子相關。受體(receptor)或蛋白與受質SH2域相互作用的特異性為藉由靠近磷醯化酪胺酸殘基的胺基酸序列來確定的，SH2域與磷醯化酪胺酸序列周圍的胺基酸序列與特定受體結合的差 異性與受質磷醯化的差異性為一致。蛋白酪胺酸激酶機能可通過表現模式和配體可用性來確定，也可由特定受體啟動的下游區信號傳導路徑來確定。因此，磷醯化提供了一個可調節的重要步驟，此步驟可確定由特定受體啟動的信號傳導的選擇性和分化因子受體。受體酪胺酸激酶的非正常表現或突變可能導致不可控制的細胞增殖(如惡性腫瘤生長)或關鍵發展過程的缺失等。
酪胺酸激酶，在大部分人類腫瘤，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌(包括腺癌、肺鱗狀上皮細胞癌)、胃腸癌(包括結腸癌、直腸癌和胃癌)、膀胱癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症中，都會出現突變或過度表現。經由對人類腫瘤細胞進行檢測，酪胺酸激酶之廣泛性與關聯性進一步得到確認。例如：在人類癌症包括肺癌、腦癌、頸癌、胃腸癌、乳腺癌、食道癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌和甲狀腺癌中，EGFR酪胺酸激酶會發生突變和過度表現。
"HER"或"Erb"受體酪胺酸激酶亞族包括EGFR，HER2，HER3和HER4。這些亞族由胞外糖基化配體結合域、跨膜域及可將蛋白質上的酪胺酸序列進行磷醯化的胞內細胞質催化域所組成。受體酪胺酸激酶催化活性可經由受體過度表現或配體介導二聚合而被啟動。HER2家族聚合體有同型二聚體和異型二聚體兩種形式。同型二聚化的一個例子為HER1(EGFR)與EGF家族配體(包括EGF、轉化生長因子α、β－動物纖維素(betacellulin)、與肝磷脂結 合的EGF、表皮調節素(epiregulin))的聚合，四種HER酪胺酸激酶之間的異型二聚合可經由與heregulin(也叫神經調節因子(neuregulin))家族配體的結合而被加速。雖然HER3的受體之一沒有酶活性，但HER2與HER3，或HER3與HER4的異型二聚也可顯著地刺激酪胺酸激酶受體二聚合。在各種類型細胞中，受體過度表現可啟動HER2激酶的活性。受體同型二聚體和異型二聚體的啟動可將受體和其他細胞內蛋白質酪胺酸序列進行磷醯化，隨後細胞內信號途徑如微管相關蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂醯肌醇(－3)激酶(PI3激酶)也被啟動，這些信號途徑的啟動促使細胞增殖，抑制細胞凋亡。
RTK之另一個亞族包括胰島素受體(IR)，胰島素樣生長因子－1受體(IGF－1R)，胰島素受體相關受體(IRR)。IR，IGF－1R與胰島素，IGF－I和IGF－Ⅱ相互作用，生成了由兩種完全胞外糖基化α次單位和兩個穿過細胞膜且含有酪胺酸激酶域β次單位構成的異四聚體。
RTK之第三個亞族為血小板衍生生長因子受體(PDGFR)族，其中包括PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，c－Kit和c－fms。這些受體由含有各種免疫球蛋白樣環糖基化胞外域和一個胞內域所組成，其中胞內域中酪胺酸激酶區被不相關的胺基酸序列阻斷。
血小板衍生生長因子受體，如PDGFR α和PDGFR β等也為跨膜酪胺酸激酶受體。當它們與配體相結合時，或形成同型二聚物(PDGF－AA，PDGF－BB)，或異型二聚物 (PDGF－AB)。隨後受體二聚，酪胺酸激酶被活化，向下游區發信號來促進腫瘤生長。基因突變為受體不依賴與配體結合而被啟動的原因之一，也為腫瘤生成的驅動力。在多種不同的腫瘤細胞株內，特別為乳房癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和膠質瘤的細胞中，都發現能夠啟動PDGFR生長因子－PDGF的表現，其中腦瘤，前列腺癌(包括腺癌和骨轉移癌)惡性神經膠質過多症研究資料有研究價值。
c－Kit為PDGF受體家族的成員，當其與配體SCF(幹細胞因子)結合時，活性被啟動。在各種不同的實體瘤中對c－Kit表現模式進行了研究，在肉瘤，胃腸道膠質瘤(GIST)，精原細胞瘤和類癌瘤中，c－Kit有過量表現。[參見Weber等，J.Clin.Oncol.22(14S)，9642(2004)]。GIST為一種非上皮細胞瘤，大多數存在於胃部，少數分佈於小腸，在食道中存在很少，也有分佈在肝、腹膜腔等部位。GIST源於Cajal間質細胞(ICC)，ICC可部分形成腸自主神經系統，參與控制胃動力。大多數(50至80%)GIST產生係由於c－Kit基因發生突變，在消化道內，c－Kit/CD117染色陽性的一般都為GIST，c－Kit突變能夠使其不依賴於SCF啟動便具有c－Kit機能，從而使細胞分裂率增加，導致基因組的不穩定。在畸變肥大細胞瘤、肥大細胞增生病、骨髓增生綜合症、蕁麻疹等疾病中，也可檢測到c－Kit的表現，在急性AML和惡性淋巴瘤中也有c－Kit的表現，在小細胞支氣管癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、睪丸、上皮內瘤樣變、黑素瘤、 乳房癌、成神經細胞瘤、尤因肉瘤都可見到c－Kit表現(參見Schtte et al.，innovartis 3/2001)。眾所周知，RET(rearranged during transfection)。原癌基因點遺傳突變為致瘤性，患有多發性內分泌腺瘤病2(MEN 2)之病人可能會導致罹患嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺腺瘤和增生等病症(見Huang et al.，Cancer Res.60，6223－6(2000))。
胎肝激酶(Flk)受體亞族由於與PDGFR亞族很相似，有時被歸於該族。此亞族由含激酶插入域－受體胎肝激酶－1(KDR/FLK－1，VEGFR2)、Flk－1R，Flk－4和fms樣酪胺酸激酶1(Flt－1)所組成。
酪胺酸激酶生長因子受體家族的另外一個成員為成纖維細胞生長因子(FGF)受體亞族。此亞族由四個受體，FGFR1－4、七個配體和FGF1－7組成。雖然目前尚未確定，但這些受體為由包含各種免疫球蛋白樣環糖基化的一個胞外域和一個細胞內域組成，其中在該細胞內域中，該酪胺酸激酶序列被不相關的胺基酸序列所阻斷。
酪胺酸激酶生長因子受體家族的另外一個成員為血管內皮生長因子(VEGF)受體亞族。與PDGF相似，VEGF為二聚糖蛋白，但生物學功能和體內靶細胞特異性不同。更特定而言，VEGFR與血管生成有關，其經由抑制VEGFRs而抑制血管生成，目前已應用於臨床治療腫瘤，且取得較好療效。VEGF在各種惡性實體腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、惡性胸膜間皮瘤和黑素瘤有高度表現，且與癌變進程相關，在白血球過多 症和淋巴瘤中也有表現。除了其血管生成活性，VEGFR，VEGF配體也可以經由在腫瘤細胞內直接藉由pro－survival性質而促進腫瘤生長，PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的過程對於腫瘤持續生長起著關鍵作用，正常情況下，新生血管的生成在人的生理過程如胚胎生長、傷口癒合和女性生殖的各個過程都非常重要。然而，非預料的或者病理學上的血管生成卻與疾病的一系列狀態相關，如糖尿病視網膜病、牛皮癬、癌症、類風濕性關節炎、動脈粥樣化、卡波濟(氏)肉瘤和血管瘤等。血管內皮細胞的生成啟動血管生成，具有刺激體內血管內皮細胞中的的生成活性之一些多肽已經被確認，包括酸性、鹼性的成纖維細胞生長因子(aFGF and bFGF)和血管內皮生長因子。由於VEGF受體的表現有限，其生長因子的活性，與aFGF and bFGF活性相比，對內皮細胞較具有特異性。最近的證據證明，VEGF在正常情況和病理學情況下的血管生成和血管滲透過程中，都為非常重要的刺激劑。VEGF能夠誘導血管出芽表型(vascular budding phenotype)，它誘導內皮細胞增殖、蛋白酶的表現和遷移來促進毛細血管生成，從而形成超滲透、不成熟的血管網路，這為病理性血管生成的典型特徵。人們期望拮抗VEGF活性在治療與血管生成作用或者血管滲透性相關的疾病如腫瘤，特別是抑制腫瘤生長上，能夠有應用的價值。
FLT3(Fms樣酪胺酸激酶)為酪胺酸激酶(PTK)Ill型家族成員，在成人和幼兒急性髓細胞樣白血病(AML)、急性 髓細胞樣白血病、骨髓增生異常綜合征等白血球過多症中，FLT3基因非正常表現。35%的急性髓細胞樣白血病病人的FLT3突變被啟動且預後不良，大多數的突變都有在近膜域的結構內複製的現象，5－10%的病人天冬醯胺835發生點突變，FLT3的酪胺酸激酶活性被啟動，致使在配體缺失的情況下也有信號存在且發生增殖。據研究，有突變形式受體表現的患者治癒的機率降低。總之，在人白血球過多症和骨髓增生異常綜合症中，FLT3突變都與腫瘤的發生相關。
經證實肝細胞生長因子(HGF)受體(c－MET或HGFR)酪胺酸激酶與腫瘤生成、增強細胞運動性、侵襲和轉移密切相關(參見Ma，P.C等(2003b).Cancer Metastasis Rev， 22，309－25；Maulik，G.等(2002b).Cytokine Growth Factor Rev， 13，41－59)。各種腫瘤包括小細胞肺癌(SCLC)中的過度表現或突變可啟動c－MET(HGFR)(參見Ma，P.C.等(2003a).Cancer Res， 63，6272－6281)。
編碼肝細胞生長因子受體之原癌基因c－Met為具有酪胺酸激酶活性的細胞膜糖蛋白，對多種細胞增殖、分化具有重要的生理調節作用。c－met基因在許多惡性腫瘤中過度表現，為甲狀腺濾泡上皮細胞癌變的重要因素，並與甲狀腺癌的病理分期、侵襲及轉移密切相關。
關於RTK亞族，Plowman等在DN&P 7(6)：334－339(1994)中有更為詳細描述，該文獻全文以引用方式納入本文中。
除了RTKs以外，還存在另外的細胞酶家族，稱作細胞質酪胺酸激酶(cytoplasmic tyrosine kinase)，縮寫為“CTK”。CTKs本身缺少細胞外域和跨膜域。目前，已經在11個亞族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)中已經定超過24種CTKs。在目前為止，Src亞族CTKs數目似乎最多，包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk，且Src亞族酶與腫瘤生成有關。關於CTKs更為詳盡的描述，可參見iBolen，1993，Oncogen 8：2025－2031，其全文，包括任何附圖，以引用方式納入本文中。
與CTKs相類似，絲胺酸－蘇胺酸激酶或STKs，在細胞內佔據主導地位，雖然僅有幾種STK型受體激酶。STKs為最普遍的細胞溶質激酶(cytosolic kinase)，即它發揮其功能在部分細胞質中，而不在胞質細胞器中。胞質溶膠為細胞內一個區域，大多數細胞中間代謝和生物合成活性發生於此；如蛋白質在胞質溶膠核糖體上進行合成。
與過度增殖相關之疾病如癌症等的特徵之一為對細胞傳導途徑進行破壞，而細胞週期係經由該細胞傳導途徑來控制進程。在真核細胞中，細胞週期與蛋白質的磷醯化有序的級聯反應密切相關，在信號傳導的機制中，PKs很多家族似乎在細胞分裂週期級聯中都起著關鍵的作用。
關於癌症，提出兩個主要的假設解釋過度細胞增殖，該增殖驅動與已知由PK調節的功能相關的腫瘤發育。即，人們覺得惡性腫瘤生長係由於控制細胞分裂或增殖的機制 被破壞而引起。原癌基因蛋白質產物能夠干擾調節細胞生長和增殖的信號傳導途徑，這些原癌基因的蛋白質產物包括上面討論的細胞外生長因子，跨膜生長因子PTK受體(RTKs)，細胞質PTKs(CTKs)和細胞溶質STKs。
人們期待著能夠合成具有抗腫瘤細胞增殖活性的抑制劑，希望能夠抑制RTKs、CTKs或者STKs中的一種或者多種，有效地治療和改善由RTKs、CTKs或者STKs以及血管生成作用介導的超增殖生理紊亂。
本發明的目的在於在酪胺酸激酶抑制劑SU－11248以及專利文獻(US－6599902B2)報導的生物活性相當不錯的吡咯環稠合結構X的基礎上，設計並合成了吡咯并6員氮雜環類衍生物，而得到了更好的藥理資料；又為了改善吡咯并6員氮雜環類衍生物在動物體內的代謝及吸收，本發明設計了具有通式(I)所示的類似物。本發明的化合物同現有技術中具體公開的化合物具有較大的結構差異，且表現出更優良的使用效果和作用。
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的新穎吡咯并氮雜環衍生物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和醫藥上可接 受的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥，其中所述的互變異構體包括Z構型和E構型。
其中：X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 在各種情況下各自獨立地選自氫原子或烷基；R3 選自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中，該等烷基、芳基或芳烷基可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、－(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、－[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或－(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜環芳基可進一步經一個或多個芳基、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 、R7 、R8 分別獨立地選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 、R6 、R7 、R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、－OR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、 －NR9 R10 、－(CH2 )n CO2 R9 、－(CH2 )n CONR9 R10 、－COR9 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 ，其中，該等芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基可進一步經一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基，其中，該等烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基可進一步經一個或多個烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；或者，R9 和R10 一起形成一個4至8員雜環基，其中，5至8員雜環含有一個到多個選自N、O、S之雜原子，並且該4至8員雜環可進一步經一個或多個烷基、’鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；z為1至4；r為1至6；或其醫藥上可以接受的鹽。
在本發明的通式(I)所示式的化合物或其鹽中，較佳地R3 為甲基。
在本發明的通式(I)所示的化合物或其鹽中，較佳地R1 和R2 為氫原子。
進一步，本發明包括下述通式(IA)所示的化合物或其鹽： 其中：X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 分別選自氫原子或烷基；R3 選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中，該等烷基、芳基或芳烷基可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、－(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、－[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或－(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜環芳基可進一步經一個或多個芳基、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 、R7 、R8 分別獨立地選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 、R6 、R7 、R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、－OR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 R10 、－(CH2 )n CO2 R9 、－(CH2 )n CONR9 R10 、－COR9 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 ，其中，該等芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基可進一步經一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基，其中，該等烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基可進一步經一個或多個烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；或者，R9 和R10 一起形成一個4至8員雜環基，其中，5至8員雜環含有一個到多個選自N，O，S之雜原子，並且該4至8員雜環可進一步經一個或多個烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基，羧酸酯基或－NR9 R10 取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；r為1至6；或其醫藥上可以接受的鹽。
再者，本發明包括下述通式(IB)所示的化合物或其鹽： 其中： X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 分別選自氫原子或烷基；R3 選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中，該等烷基、芳基或芳烷基可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、－(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、－[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或－(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜環芳基可進一步經一個或多個芳基、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 、R7 、R8 分別獨立地選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 ，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、－OR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 R10 、－(CH2 )n CO2 R9 、－(CH2 )n CONR9 R10 、－COR9 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 ，其中，該等芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基可進一步經一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基，其中，該等烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基可進一步經一個或多個烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代； 或者，R9 和R10 一起形成一個4至8員雜環基，其中，5至8員雜環含有一個到多個選自N，O，S之雜原子，並且該4至8員雜環可進一步經一個或多個烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；r為1至6；或其醫藥上可以接受的鹽。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
在本發明的另一個方面，為一種醫藥組成物，含有本 發明通式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，及醫藥上可以接受的載劑。
在本發明的另一個方面，為涉及蛋白激酶催化活性的調節方法，包括使蛋白激酶與本發明通式(I)的化合物或醫藥上可接受的鹽接觸。此蛋白激酶選自受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶和絲胺酸－蘇胺酸激酶。
其中，本發明所述的醫藥上可接受的鹽為本發明化合物與化合物與選自以下的酸形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
再者，本發明包括下述通式(IC)或者(ID)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體： 其中：R2 分別選自氫原子或烷基；R3 選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中，該等烷基，芳基或芳烷基可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、－(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、－[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或－(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜環芳基可進一步經一個或多個芳基、羥基、 胺基、醯胺基、胺羰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；R9 和R10 分別選自氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基，其中，該等烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基可進一步經一個或多個烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；或者，R9 和R10 一起形成一個4至8員雜環基，其中5至8員雜環含有一個到多個選自N，O，S之雜原子，並且該4至8員雜環可進一步經一個或多個烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羥烷基、雜環烷基、羧基、羧酸酯基或－NR9 R10 取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；z為1至4；r為1至6。
在本發明的另一個方面，為在哺乳動物中治療或預防與蛋白質激酶有關的疾病的方法，包括對該哺乳動物投與治療有效劑量的本發明醫藥組成物，該組成物中含有本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。與蛋白質激酶有關的疾病選自與VEGFR－2、EGFR、HER－2、HER－3、HER－4、PDGFR、c－Kit、c－Met、FGFR、Flt3相關的疾病。與蛋白質激酶有關的疾病還可以 為白血病、糖尿病、自體免疫病、過度增生病、牛皮癬、骨關節炎、類風濕性關節炎、血管生成、心血管病、Von－Heppel－Lindau氏病、炎症、纖維變性病。與蛋白質激酶有關的疾病還可以為鱗狀細胞癌、腎細胞癌、Kaposi肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴癌、甲狀腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃腸癌、神經膠質癌、結腸直腸癌和卵巢癌。上述哺乳動物以人為較佳。
再者，本發明之上述在哺乳動物中治療或預防與蛋白質激酶有關的疾病的方法，較佳地治療患有癌症的哺乳動物的方法，包括同時向需要治療的哺乳動物投與治療有效量的其他選自紫杉酚或卡鉑的抗癌藥物。該等哺乳動物以人為較佳。本發明的另一方面涉及本發明化合物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物中的用途。其中該等與蛋白質激酶有關的疾病選自與VEGFR－2、EGFR、HER－2、HER－3、HER－4、PDGFR、c－Kit、c－Met、FGFR或Flt3相關的疾病；或者，其中該等與蛋白激酶有關的疾病選自白血病、糖尿病、自體免疫病、過度增生病、牛皮癬、骨關節炎、類風濕性關節炎、血管生成、心血管病、Von－Heppel－Lindau氏病、炎症或纖維變性病；或者該等與蛋白激酶有關的疾病為癌症，其選自鱗狀細胞癌、腎細胞癌、Kaposi肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴癌、甲狀腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃腸癌、神經膠質癌、結腸直腸癌 或卵巢癌。
在本發明的另一個方面，為製備中間體(IC)所示化合物的製備方法，包括以下步驟：將原料甲基吡咯二羧酸酯IC－1在室溫條件下，四氫呋喃溶液中，醋酸存在下與硝酸鈰銨反應，得到甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2；
化合物甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2在無水四氫呋喃中，與(乙氧羰基基亞甲基)三苯基正膦(ethoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane)發生Wittig反應，得到化合物乙氧羰基乙烯基吡咯二羧酸酯IC－3；
鈀/碳催化下，乙氧羰基乙烯基吡咯二羧酸酯IC－3在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC－4；
乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC－4在氫氧化鋰水溶液 水解，得到羧基乙基吡咯二羧酸酯IC－5；
羧基乙基吡咯二羧酸酯IC－5在無水四氫呋喃中，－20至－5℃下，用硼烷的四氫呋喃溶液還原，得到羥丙基吡咯二羧酸酯IC－6；
將羥丙基吡咯二羧酸酯IC－6在無水二氯甲烷中，於－20至－5℃，三乙胺存在下甲磺醯化，得到甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC－7；
接下來，甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC－7與不同的胺反應，得到胺基丙基吡咯二羧酸酯IC－8；
胺基丙基吡咯二羧酸酯IC－8在無水甲苯中與三甲基鋁加熱回流，得到吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC－9；
吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC－9在氬氣環境下，與三氟乙酸於30至50℃加熱，得到吡咯并7員氮雜環甲醛IC；
其中：R2 ，R3 和R4 的定義同上。
在本發明的另一個方面，為製備中間體(ID)所示化合物的方法，包括以下步驟：在氬氣環境下，將甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2於室溫條件下，在無水四氫呋喃中與格氏試劑溴化環丙基鎂反應，得到環丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID－1；
環丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID－1於室溫下，在甲醇溶劑中與氫溴酸反應，得到溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID－2；
鈀/碳催化下，溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID－2在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到溴丁基吡咯二羧酸酯ID－3；
溴丁基吡咯二羧酸酯ID－3在二氯甲烷中，於加熱回流下與不同的胺反應得到，胺基丁基吡咯二羧酸酯ID－4；
胺基丁基吡咯二羧酸酯ID－4在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流，得到吡咯并8員氮雜環甲醛ID；
其中：R2 ，R3 和R4 的定義同上。
再者，本發明的另一方面為製備吡咯并氮雜環類衍生物的方法，包括在鹼(如三乙胺，哌啶)存在下，將醛和吲哚酮反應，且反應液加熱2至12小時，其中上述醛為下列 通式所示的化合物， 吲哚酮為下列通式所述的化合物
其中：X，R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 ，R6 ，R7 和R8 的定義同上。
本發明亦關於鑑別具有蛋白激酶催化活性之化合物之方法，其包括使表現該蛋白激酶的細胞與本發明化合物或其鹽接觸，然後檢測對該細胞的效果。
本發明還關於鑑別具有蛋白激酶催化活性之化合物之方法，其包括使人工重組合成激酶蛋白與本發明化合物或其鹽接觸，然後用方法檢測對激酶活性的影響。
除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和分枝鏈基團。較佳為含有1至10個碳原子的中鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、2－丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基等。更佳為含有1至4個碳原子的低級烷 基，例如甲基、乙基、丙基、2－丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可以經取代或未經取代，當經取代時，較佳的取代基為鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環烷基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“環烷基”指3至8員全碳單環、全碳5員/6員或6員/6員稠合環或多環稠合環(“稠合”環係意味著系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等。環烷基可以經取代或未經取代。當經取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自下列之取代基：低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基(可經一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基之取代基取代)、芳氧基(可經一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基之取代基取代)、6員雜芳基(環中具有1至3個氮原子，環中的碳視需要可經一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基之取代基取代)、5員雜芳基(具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，該基團的碳和氮原子視需要可經一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基之取代基取代)、或5或6員雜環烷基(具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，該基團的碳和氮原子(如果存在)視需要可 經一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基之取代基取代)、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、硝基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“烯基”係指由至少兩個碳原子和至少一個碳－碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。代表性實例包括但不限於乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－、2－或3－丁烯基等。所述的烯基視需要可由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳－碳三鍵組成的如上所定義的烷基。代表性實例包括但不限於乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－，2－或3－丁炔基等。所述的炔基視需要可以由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“芳基”指具有至少一個芳環結構的基團，即具有共軛的π電子體系的芳環，包括碳環芳基、雜芳基和聯芳基。所述的芳基視需要可以由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“雜芳基”指具有1至3個雜原子作為環原子，其餘的環原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。上述環可以為5員或6員環。雜環芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N－烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述的雜芳基視需要可以由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“雜環烷基”指單環或稠環基團，在環中，具有5至9個環原子，其中一個或兩個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n為整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些環還可以具有一個或多個雙鍵、不過，這些環不具有完全共軛的π電子系統。未取代的雜環烷基包括但不限於吡咯烷基、哌啶－1－基、哌嗪－1－基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等、雜環烷基可以經取代的或未經取代。當經取代時，該等取代基較佳視需要進一步經一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“羥基”指－OH基團。
“烷氧基”指－O－(烷基)和－O－(未經取代的環烷基)。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。所述的烷氧基視需要可以由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵 素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“鹵代烷氧基”指－O－(鹵代烷基)。代表性實例包括但不限於三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“芳氧基”指－O－芳基和－O－雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。代表性實例包括但不限於苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。上述芳氧基視需要可以由一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧基、羧酸酯基、－OR9 、－NR9 R10 、－COR9 、－O[CH2 CH2 O]r R11 、－NR9 COR10 、－SO2 R9 或－NHCO2 R10 。
“羥烷基”指－(CH2 )n OH。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，以氟或氯為較佳。
“三鹵甲基”指－CX3 ，其中X為如上所定義的鹵素。
“視需要可以”意味著隨後所描述的事件或環境可以但非必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要可被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但非必須存在，該說明包括雜環基團經烷基取代的情形和雜環基團未經烷基取代的情形。
“醫藥組成物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學上/醫藥上可接受的鹽或前藥與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學/醫藥上可接受的載劑和賦形劑。醫藥組成物的目的為便於將化合物投與至生物體。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明化合物可經由本領域已知的方法合成。在實施例中提供這些化合物的合適合成方法。通常，這些化合物可根據下列合成流程製備：
原料甲基吡咯二羧酸酯IC－1室溫條件下，四氫呋喃溶液中，醋酸存在下與硝酸鈰銨反應，得到甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2；得到的化合物甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2在無水四氫呋喃中，與(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦發生Wittig反應，得到化合物乙氧羰基乙烯基吡咯二羧酸酯IC－3；鈀/碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC－3在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC－4；乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC－4在氫氧化鋰水溶液中水解，得到羧基乙基吡咯二羧酸酯IC－5；羧基乙基吡 咯二羧酸酯IC－5在無水四氫呋喃中，－20至－5℃下，經硼烷的四氫呋喃溶液還原，得到羥丙基吡咯二羧酸酯IC－6；羥丙基吡咯二羧酸酯IC－6在無水二氯甲烷中，於－20至－5℃，三乙胺存在下，進一步甲磺醯化，得到甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC－7；接下來，甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC－7與不同的胺反應，得到胺基丙基吡咯二羧酸酯IC－8；胺基丙基吡咯二羧酸酯IC－8在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC－9；吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC－9在氬氣環境下，與三氟乙酸於30至50℃加熱，得到吡咯并7員氮雜環甲醛IC；吡咯并7員氮雜環甲醛IC在鹼(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加熱2至12小時，得到吡咯并7員氮雜環衍生物(IA)。
氬氣環境下，甲醯基吡咯二羧酸酯IC－2室溫條件下，在無水四氫呋喃中與格氏試劑溴化環丙基鎂反應，得到環 丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID－1；環丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID－1於室溫下，在甲醇溶劑中與氫溴酸反應，得到溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID－2；於鈀/碳催化下，溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID－2在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到溴丁基吡咯二羧酸酯ID－3；溴丁基吡咯二羧酸酯ID－3在二氯甲烷中，於加熱回流下與不同的胺反應，得到胺基丁基吡咯二羧酸酯ID－4；胺基丁基吡咯二羧酸酯ID－4在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并8員氮雜環甲醛ID；吡咯并8員氮雜環甲醛ID在鹼(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加熱2至12小時，得到吡咯并8員氮雜環衍生物(IB)。
其中，通式(I)分子中雙鍵的構型為Z構型(順式)，這一點經由NMR資料可以推斷。通常在吡咯環上NH的化學位移為9ppm左右，而得到的化合物中吡咯環上的NH在14ppm左右，主要原因為吡咯環上的NH與鄰近的吲哚酮羰基的氧形成分子內氫鍵，導致NH的化學位移移向低磁場。這一點在專利WO0160814(Su－11248)中也進行了描述。
本發明提供一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的本發明化合物或其鹽和醫藥載劑。
本發明進一步提供一種通式(I)化合物或其鹽在製備酪胺酸激酶抑制劑藥物中的用途。換言之，本發明還提供含有醫藥有效劑量的上述化合物之組成物，以及上述化合物和/或含有該化合物的醫藥組成物在製備酪胺酸激酶抑 制劑上的用途。
以下參照實施例進一步描述本發明，但這些實施例並不限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構為通過核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)作為單位來表示。NMR的測定為用Bruker AVANCE－400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3 )、氘代二甲基亞碸(DMSO－D6 )，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移為以10－6 (ppm)為單位來表示。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀。
激酶VEGFR平均抑制率的測定使用HTScan酶標儀(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER－2平均抑制率的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層矽膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
DMSO－D6 ：氘代二甲基亞碸；CDCl3 ：氘代氯仿；
製備實施例： 實施例1
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因 －4－酮
第一步 5－甲醯基－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將3,5－二甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1a (30 g，0.113 mol)於攪拌下溶解於300 ml四氫呋喃中，再加入360 ml醋酸和300 ml水。加畢攪拌均勻，一次性加入硝酸鈰銨(246 g，0.449 mol)。混合物於室溫下繼續攪拌約0.5小時，反應液由桔紅色變成橙黃色，薄層層析(TLC)監測表明反應完全，停止反應。將反應液 傾入800 ml冰水中，有淺黃色固體析出，混合物繼續攪拌0.5小時後抽濾，固體真空乾燥，得到標題產物5－甲醯基－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1b (31.13 g，淺黃色固體)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：282.0(M＋1)。
第二步 5－(2－乙氧羰基－乙烯基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 氬氣環境下，將5－甲醯基－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1b (23 g，81.7 mmol)，(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(34.66 g，99.4 mmol)攪拌下溶解於450 ml四氫呋喃中，室溫過夜攪拌。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應，反應混合物減壓濃縮得到黃色油狀液體。將混合物溶解於正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(V：V＝20：1)中，於砂芯漏斗及減壓下進行管柱層析分離，得到標題產物5－(2－乙氧羰基－乙烯基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1c (24 g，淺黃色固體)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：352.1(M＋1)。
第三步 5－(2－乙氧羰基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁－酯4－乙酯 氫氣環境下，將5－(2－乙氧羰基－乙烯基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1c (24 g，68.3 mmol)於攪拌下溶解於180 ml無水乙醇中，再加入鈀/碳(10%， 2.44 g)，繼續於室溫下攪拌過夜。TLC表明原料反應完全，停止反應。過濾除去鈀/碳，用少量乙醇洗滌濾渣，濾液於減壓下蒸除溶劑，得到標題產物5－(2－乙氧羰基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1d (23 g，白色固體)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：354.40(M＋1)。
第四步 5－(2－羧基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(2－乙氧羰基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1d (23.6 g，66.8 mmol)於攪拌下溶解於190 ml四氫呋喃和90 ml甲醇中。於反應液中滴加氫氧化鋰水溶液(80 ml，10 mol/L，0.8 mol)，反應液逐漸由淺黃色變成青色。繼續攪拌1小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，於冰浴下邊攪拌邊滴加鹽酸溶液(2 mol/L)調節pH值至2左右，有大量白色固體析出。混合物抽濾，乾燥後得到標題產物5－(2－羧基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1e (24 g，白色固體)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：326.1(M＋1)。
第五步 5－(3－羥基－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 氬氣環境下，將乾燥的5－(2－羧基－乙基)－3－甲基－1H－ 吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1e (9.75 g，30 mmol)於攪拌下溶解於90 ml無水四氫呋喃中，用冰鹽浴控制反應體系溫度在－10至－5℃，於反應體系中緩慢滴加硼烷的四氫呋喃溶液(90 ml，1 mol/L，90 mmol)。加畢，撤去冰鹽浴，反應液自然升溫至室溫，繼續攪拌2至3小時，TLC表明原料反應完全，停止反應。反應混合物減壓下蒸除溶劑，加入100 ml飽和碳酸氫鈉和100 ml乙酸乙酯，攪拌至溶解。混合物用乙酸乙酯萃取(100 ml×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉洗滌(100 ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮得到標題產物5－(3－羥基－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1f (9.2 g，淺黃色油狀物)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：312.3(M＋1)。
第六步 5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 氬氣環境下，將5－(3－羥基－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1f (9.20 g，30mmol)於攪拌下溶解於150 ml二氯甲烷中，用冰鹽浴控制溫度在－10℃左右。緩慢加入三乙胺(7.0 ml，50mmol)，加畢緩慢加入甲磺醯氯(3.5 ml，45 mmol)，攪拌均勻後撤去冰鹽浴，反應體系溫度自然升至室溫，繼續攪拌4小時。TLC表明原料反應完全，加入少量的冰使反應停止。反應混合物用稀鹽酸(0.5 mol/L，80ml×2)洗滌除去三乙胺，用飽和碳酸鈉洗 滌(80ml×2)除去過量的鹽酸，再用飽和氯化鈉洗滌(80ml×1)，反應液減壓蒸除溶劑，得到標題產物5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (11.4 g，棕色油狀物)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：390.5(M＋1)。
第七步 5－[3－(2－二乙胺基－乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下將5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (8.24 g，21 mmol)於攪拌下溶解於N，N－二乙基乙二胺(15 ml，100 mmol)，並攪拌過夜。TLC表明原料反應完全，停止反應。反應液中加入100 ml乙酸乙酯和100 ml飽和氯化鈉，攪拌5分鐘後分層萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌(100 ml×4)除去N，N－二乙基乙二胺，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮得到黃褐色油狀物。油狀物管柱層析得到標題產物5－[3－(2－二乙胺基－乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1h (8.2 g，無色油狀物)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：410.2(M＋1)。
第八步 5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯 氬氣環境下，將5－[3－(2－二乙胺基－乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1h (3.547 g，8.67 mmol)於攪拌下溶解於70 ml甲苯中，於室溫下攪拌10分鐘，再加入三甲基鋁的甲苯溶液(5.6 ml，2 mol/L，11.27 mmol)，繼續於室溫下攪拌30分鐘至瓶內不再有白煙產生。反應液於油浴中加熱回流4小時，TLC表明原料基本消失，停止反應。待反應體系溫度自然降至室溫後，加入10 ml乙醇(95%)使反應停止，再加入60 ml乙醇(無水)，所得混和液用矽藻土過濾，並用乙醇(無水，200 ml×4)洗滌，減壓蒸除溶劑，進行管柱層析，得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯1i (0.413 g，白色固體)，產率：75.7%。
MS m/z(ESI)：364.1(M＋1)。
第九步 5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 氬氣環境下，將5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯1i (0.413 g，1.14 mmol)攪拌下溶解於三氟醋酸(1.5 ml，20 mmol)中，並於40℃油浴中反應5分鐘，再於冰鹽浴中攪拌至溫度降至－5℃，加入原甲酸三乙酯(0.34 ml，1.7 mmol)，繼續攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應液溫度自然升至室溫，繼續攪拌約2小時。TLC表明原料反應完全，停止反應。於反應體系中加入3 ml冰水和10 ml二氯甲烷，再用氫氧化鈉溶液(2 mol/L)調節pH至11左右，用二 氯甲烷萃取(10 ml×3)混合液。合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到黃色油狀物。油狀物經管柱層析得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j (0.271 g，淺棕色油狀物)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：292.3(M＋1)。
第十步 5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j (0.271 g，0.93 mmol)和5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(0.127 g，0.84 mmol)於攪拌下溶解於1.4 ml無水乙醇中，避光攪拌10分鐘。再加入六氫吡啶(0.15 ml，1.49 mmol)，氬氣保護，於70℃油浴中回流約1.5小時，反應體系中有大量桔黃色固體析出，TLC表明原料反應完全，停止反應。撤去油浴，反應體系溫度自然冷卻至室溫，抽濾並乾燥得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯[3,2－c]吖庚因－4－酮1 (0.288 g，桔黃色固體)，產率：80.76%。
MS m/z(ESI)：425.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.710(s，1H，吡咯環－NH)，10.903(s，1H，吲哚－NH)，7.753~7.782(dd，1H，－ArH)， 7.744(s，1H，－CH＝C)，6.914~6.965(m，1H，－ArH)，6.834~6.867(m，1H，－ArH)，3.483~3.518(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.907~2.944(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.529~2.581(m，6H，3×－CH2 N)，2.455(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.040~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )，0.956~0.992(t，6H，2×－CH3 )。
實施例2
2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮2 (27 mg，桔紅色固體)，產率：60.0%。
MS m/z(ESI)：441.1(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz，DMSO－d6)13.663(s，1H，吡咯環－NH)，11.002(s，1H，吲哚－NH)，7.987~7.991(d，1H，－ArH)，7.798(s，1H，－CH＝C)，7.132~7.158(dd，1H，－ArH)， 6.867~6.888(d，1H，－ArH)，3.483~3.518(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~2.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.907~2.944(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.529~2.581(m，6H，3×－CH2 N)，2.455(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.040~2.079(m，2H，7員環內－CH2)，0.956~0.992(t，6H，2×－CH3 )。
實施例3
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 2,4－二硝基－5－氟－苯乙酸 室溫下，將3－氟－苯乙酸3a (31.5 g，0.204 mol)加入到64 ml硫酸(98%)中，控制溫度在35℃，滴加硝酸(65%－68%)及硫酸(98%)的混合溶液100 ml(V：V＝1：1)。加畢，控 制反應體系溫度在35℃左右攪拌，TLC跟蹤至原料消失。將冰加入反應液中，待冰融化後過濾，得到標題產物2,4－二硝基－5－氟－苯乙酸3b (49 g，淺黃色油狀液體)。
MS m/z(ESI)：243.5(M－1)。
第二步 2,4－二胺基－5－氟－苯乙酸 室溫下，將2,4－二硝基－5－氟－苯乙酸3b (10 g，38.7 mmol)攪拌下溶解於150 ml甲醇中，加入鈀/碳(5%，1.5 g)，氫氣環境下，在壓強為0.3 MPa下氫化。TLC跟蹤至原料消失，停止反應。反應液過濾兩次，濾液減壓濃縮，得到標題產物2,4－二胺基－5－氟－苯乙酸3c (7.12 g，棕色固體)，直接做下一步。
第三步 5－氟－6－胺基－2－吲哚酮 室溫下，將2,4－二胺基－5－氟－苯乙酸3c (7.12 g，38.7 mmol)於攪拌下溶解於100 ml鹽酸(1 mol/L)，加熱回流1小時，TLC跟蹤至原料消失，停止反應。將反應液冷卻至室溫，繼續用冰水浴冷卻，滴加100 ml氫氧化鈉(1 mol/L)中和反應液。用乙酸乙酯萃取反應液(125 mL×4)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(100 mL×1)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物5－氟－6－胺基－1,3－二氫－2－吲哚酮3d (5.3 g，黃色固體)，產率：82.8%。
MS m/z(ESI)：165.3(M－1)。
第四步 5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮 室溫下，將5－氟－6－胺基－1,3－二氫－2－吲哚酮3d (2.26 g，13.6 mmol)於攪拌下溶解於40 ml乙醇中，用冰浴將上述溶液冷卻至0℃，加入4－氟－苯甲醛(1.5 ml，13.6 mmol)，加畢室溫攪拌1小時。加入四氫硼酸鈉(1.08 g，28.5 mmol)，加熱回流18小時，TLC表明原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫。加入冰水，有大量固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌(50 ml×3)後經管柱層析得到標題產物5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮3e (1.67 g，白色固體)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：275(M＋1)。
第五步 5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮3e 作原料，得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮3 (61 mg，紅褐色固體)，產率：62.2%。
MS m/z(ESI)：548.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.416(s，1H，吡咯環－NH)，10.520(s，1H，吲哚－NH)，7.573~7.602(d，1H，－ArH)，7.366~7.401(m，2H，－ArH)，7.350(s，1H，－CH＝C)，7.141~7.185(m，2H，－ArH)，6.410~6.415(m，1H，－ArH)，6.038~6.057(d，1H，－ArH)，4.346~4.361(d，2H，苯胺－CH2 )，3.466~3.501(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.907~2.944(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.529~2.581(m，6H，3×－CH2 N)，2.388(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.011~2.039(m，2H，7員環內－CH2 )，0.967~1.063(t，6H，2×－CH3 )。
實施例4
2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮 室溫下，將5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4a (1.5 g，0.01 mol)於攪拌下溶解於15 ml乙腈中，逐滴加入溴代丁二醯亞胺(1.8 g，0.01 mol)，加畢攪拌過夜，有大量固體析出。TLC表明原料反應完全，停止反應。反應液抽濾，得到標題產物7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4b (2 g，灰白色固體)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：228.3(M－1)。
第二步 2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基 －4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4b 作原料，得到標題產物2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮4 (55 mg，土黃色固體)，產率：61.1%。
MS m/z(ESI)：503.6(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz，DMSO－d6)13.653(s，1H，吡咯環－NH)，11.181(s，1H，吲哚－NH)，7.848~7.876(dd，1H，－ArH)，7.794(s，1H，－CH＝C)，7.242~7.270(dd，1H，－ArH)，3.485~3.520(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.338~3.366(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.932~2.969(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.527~2.582(m，6H，3×－CH2 N)，2.470(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.031~2.093(m，2H，7員環內－CH2 )，0.954~0.990(t，6H，2×－CH3 )。
實施例5
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基 －4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮5(59 mg，黃色固體)，產率：67.8%。
MS m/z(ESI)：485.5(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.660(s，1H，吡咯環－NH)，11.008(s，1H，吲哚－NH)，8.113~8.117(d，1H，－ArH)，7.803(s，1H，－CH＝C)，7.260~7.286(dd，1H，－ArH)，6.825~6.845(d，1H，－ArH)，3.482~3.516(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.907~2.944(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.490~2.578(m，6H，3×－CH2 N)，2.464(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.039~2.067(m，2H，7員環內－CH2 )，0.954~0.990(t，6H，2×－CH3 )。
實施例6
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼雜環戊－2－基)－1H－吲哚 氬氣環境下，將4－溴－1H－吲哚6a (29.4 g，150 mmol)於攪拌下溶解於600 ml二甲基亞碸中，依次加入雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(41.9 g，165 mmol)，醋酸鉀(44.1 g，450 mmol)和1,1－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(3.6 g，4.8 mmol)，加畢，反應液於80℃油浴中攪拌22小時，TLC表明原料反應完全，停止反應。反應液中加入2 L水，用乙酸乙酯萃取(2 L×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(2 L×5)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體管柱層析後再結晶得到標題產物4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－1H－吲哚6b (20 g，白色固體)，產率：60%。
MS m/z(ESI)：243.9(M＋1)。
第二步 4－(2,3－二氟－苯基)－1H－吲哚 氬氣環境下，將4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊－2－基)－1H－吲哚6b (1.22 g，5 mmol)於攪拌下溶解於20 ml四氫呋喃中，加入1－溴－2,3－二氟－苯(0.97 g，5 mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.17 g，0.15 mmol)和7 ml氫氧化鈉溶液(2 mol/L)。加畢，反應體系在75℃油浴中攪拌過夜，TLC表明原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(20 ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(10 ml×1)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體進行管柱層析，得到標題產物4－(2,3－二氟－苯基)－1H－吲哚6c (800 mg，白色固體)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：228.4(M－1)。
第三步 4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮 室溫下，將4－(2,3－二氟－苯基)－1H－吲哚6c (744 mg，3.25 mmol)於攪拌下溶解於12 ml乙醇中，依次加入21 ml第三丁醇，6.4 ml冰醋酸和三溴化吡啶鎓(3.12 g，9.7 mmol)，加畢攪拌3小時。再加入16 ml冰醋酸和鋅粉(1.1 g，16.25 mmol)，繼續攪拌1小時。反應液抽濾除去殘渣，濾液減壓濃縮後加入30 ml乙酸乙酯，依次用10 ml水，10 ml飽和碳酸氫鈉和10 ml飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體為標題產物4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d (780 mg，白色 固體)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：246.6(M＋1)。
第四步 5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d 作原料，得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮6 (43 mg，黃色固體)，產率：61.4%。
MS m/z(ESI)：519.6(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz，DMSO－d6)13.531(s，1H，吡咯環－NH)，11.133(s，1H，吲哚－NH)，7.617~7.640(m，1H，－ArH)，7.429~7.442(m，1H，－ArH)，7.305~7.340(m，1H，－ArH)，7.232~7.270(m，1H，－ArH)，6.997~7.017(d，1H，－ArH)，6.874~6.893(d，1H，－ArH)，6.710(s，1H，－CH＝C)，3.445~3.478(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.313(m，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.868~3.904(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.465~2.542(m，6H，3×－CH2 N)，2.002~2.032(m，2H，7員環內－CH2 )，1.794(s，3H，吡咯環－CH3 )， 0.930~0.965(t，6H，2×－CH3 )。
實施例7
N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺
第一步 5－氟－6－甲氧乙醯胺基－2－吲哚酮 室溫下，將5－氟－6－胺基－2－吲哚酮3d (2.028g，12.2mmol)於攪拌下溶解於30ml四氫呋喃中，加入1.3ml吡啶，用乾冰－乙醇浴使反應體系冷卻至－50℃左右。將甲氧乙醯氯(1.35g，12.5mmol)於攪拌下溶解於20ml四氫呋喃中，滴加到上述反應體系中。加畢，撤去乾冰－乙醇浴，使反應體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。TLC跟蹤至原料消失，停止反應。反應液過濾，所得固體用水洗滌(10ml×3)，用甲醇再結晶，即得到標題產物5－氟－6－甲氧乙醯胺基－2－吲 哚酮7a (1.18g，灰色固體)，產率：40.6%。
MSm/z(ESI)：239.3(M＋1)。
第二步 N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－甲氧基－乙醯胺7a 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺7 (37mg，褐色固體)，產率：53.6%。
MSm/z(ESI)：512.5(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.605(s，1H，吡咯環－NH)，10.893(s，1H，吲哚－NH)，9.320(s，1H，醯胺－NH)，7.838~7.866(d，1H，－ArH)，7.350(s，1H，－CH＝C)，7.540~7.556(d，1H，－ArH)，4.064(s，2H，－CH2 O)，3.483~3.517(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~3.362(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.314(s，3H，－CH3 O)，2.902~2.939(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.530~2.562(m，6H，3×－CH2 N)，2.444(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.037~2.066(m，2H，7員環內－CH2 )，0.958~0.993(t，6H，2×－CH3 )。
實施例8
N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺
第一步 乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－乙酯 室溫下，將5－氟－6－胺基－2－吲哚酮3d (450mg，2.71mmol)於攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，用乾冰－丙酮浴冷卻至－45℃，加入364 μl吡啶。將2－乙醯氧基丙醯氯(423mg，2.71mmol)攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢撤去乾冰－丙酮浴，讓反應體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，停止反 應。反應液過濾，濾餅用水洗滌，所得固體乾燥後得到標題產物乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－乙酯8a (840mg，白色固體)，其直接用於下步反應。MSm/z(ESI)：281.5(M＋1)。
第二步 N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－丙醯胺 室溫下，將乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－乙酯8a (1.86g，6.4mmol)於攪拌下溶解於20ml甲醇中，加入10ml水和10ml氫氧化鈉溶液(0.7mol/L)，攪拌4小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液用1mol/L的鹽酸中和後，減壓蒸除溶劑，管柱層析後乾燥，得到標題產物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－丙醯胺8b (1.0g，白色色固體)，產率：70%。
MSm/z(ESI)：239.6(M＋1)。
第三步 N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－丙醯胺8b 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－ 甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺8 (28mg，黃色固體)，產率：40.8%。
MSm/z(ESI)：512.4(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.594(s，1H，吡咯環－NH)，10.902(s，1H，吲哚－NH)，9.245(s，1H，醯胺－NH)，7.856~7.884(d，1H，－ArH)，7.725~7.741(d，1H，－ArH)，7.663(s，1H，－CH＝C)，6.057~6.070(d，1H，－ArH)，4.206~4.236(q，1H，－CHO)，3.480~3.514(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.336~3.362(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.902~2.939(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.530~2.562(m，6H，3×－CH2 N)，2.443(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.037~2.066(m，2H，7員環內－CH2 )，1.328~1.345(d，3H，－CH3 )，0.958~0.993(t，6H，2×－CH3 )。
實施例9
N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－2－甲基－丙醯胺
第一步 乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－1－甲基－乙酯 室溫下，將5－氟－6－胺基－2－吲哚酮3d (410mg，2.47mmol於攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，用乾冰－丙酮浴冷卻至－45℃，加入332 μl吡啶。將2－乙醯氧基異丁醯氯(423mg，2.71mmol)攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢撤去乾冰－丙酮浴，讓反應體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，將反應液過濾，濾餅用水洗滌，所得固體乾燥後得到標題產物乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－1－甲基－乙酯9a (792mg，白色固體)，其直接用於下步反應。
MSm/z(ESI)：293.7(M－1)。
第二步 N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－2－甲基－丙醯胺 室溫下，將乙酸1－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－1－甲基－乙酯9a (2.035g，6.9mmol)攪拌下溶解於20ml甲醇中，加入20ml氫氧化鈉溶液(0.7mol/L)，攪拌4小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液用1mol/L的鹽酸中和後，減壓蒸除溶劑，管柱層析後乾燥，得到標題產物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－2－甲基－丙醯胺9b (900mg，白色固體)，產率：59.2%。
MSm/z(ESI)：253.6(M＋1)。
第三步 N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－2－甲基－丙醯胺 重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－2－甲基－丙醯胺9b 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－2－甲基－丙醯胺9 (39mg，土黃色固體)，產率： 62.4%。
MSm/z(ESI)：526.4(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.591(s，1H，吡咯環－NH)，10.900(s，1H，吲哚－NH)，9.284(s，1H，醯胺－NH)，7.862~7.890(d，1H，－ArH)，7.774~7.791(d，1H，－ArH)，7.661(s，1H，－CH＝C)，6.052(s，1H，－OH)，3.480~3.514(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.334~3.361(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.902~2.939(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.530~2.562(m，6H，3×－CH2 N)，2.443(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.037~2.066(m，2H，7員環內－CH2 )，1.377(s，6H，2×－CH3 )，0.958~0.993(t，6H，2×－CH3 )。
實施例10
2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 3－甲基－5－[3－(2－嗎啉－4－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將本發明實施例1第六步所得化合物5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (5.812g，15mmol)和2－嗎啉－4－基－乙胺(10.725g，82.5mmol)於30℃水浴中攪拌至溶解，繼續於室溫下攪拌5.5小時，TLC顯示原料反應完全，停止反應。於反應液中加入100ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化鈉，攪拌5分鐘後分層萃取。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(100ml×4)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析，得到標題產物3－甲基－5－[3－(2－嗎啉－4－基－乙胺 基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯10a (2.238g，淺黃色油狀物)，產率：87%。
MSm/z(ESI)：424.9(M＋1)。
第二步 3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯 氬氣環境下，將3－甲基－5－[3－(2－嗎啉－4－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯10a (2.238g，5.29mmol)攪拌下溶解於50ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(3.9ml，2mol/L，7.9mmol)。反應體系於室溫下攪拌30分鐘至瓶內不再有白煙產生，繼續於油浴中回流3小時。TLC顯示原料反應完全，撤去油浴，於反應液中加入少量水使反應停止。反應液用稀氫氧化鈉(2mol/L)調節pH至8至10左右，加入50ml飽和氯化鈉，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合併有機相，用矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮得到標題產物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯10b (1.218g，淺黃色固體)，產率：61%。
MSm/z(ESI)：378.2(M＋1)。
第三步 3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 冰浴下，將3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯10b (725mg，1.92mmol)攪拌下溶解於三氟醋酸(2.6ml，34.2mmol)中。反應體系於40℃水浴中攪拌5分鐘後再於冰浴中攪拌至溫度降至－5℃，一次性加入原甲酸三乙酯(0.42ml，2.5mmol)，攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應液溫度自然升至室溫，反應液呈褐色，繼續攪拌約2小時。TLC顯示原料反應完全，於反應體系中加入少量水使反應停止。反應液用稀氫氧化鈉(2mol/L)調節pH至8左右，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合併有機相，減壓濃縮得到紅褐色固體。將固體進行管柱層析，得到標題產物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c (240mg，淺黃色固體)，產率：40%。
MSm/z(ESI)：306.3(M＋1)。
第四步 2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c (53mg，0.174mmol)和5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮(29mg，0.174mmol)於攪拌下溶解於0.9ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.1ml，1.0mmol)，於油浴中加熱回流2小時。反應體系中有大量固體析出，撤去油浴，反應體系溫度自然冷卻至室溫，抽濾，得到標題產物2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯 并[3,2－c]吖庚因－4－酮10 (30mg，紅色固體)，產率：38%。
MSm/z(ESI)：455.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.682(s，1H，吡咯環－NH)，11.009(s，1H，吲哚－NH)，7.992~7.997(d，1H，－ArH)，7.804(s，1H，－CH＝C)，7.138~7.164(dd，1H，－ArH)，6.873~6.894(d，1H，－ArH)，3.572~3.583(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.346~3.360(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.938~2.974(t，2H，－CH2 C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.438~2.510(m，6H，2×－CH2 N)，2.054~2.083(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例11
2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－ 酮11 (29mg，土黃色固體)，產率：51.5%。
MSm/z(ESI)：439.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.727(s，1H，吡咯環－NH)，10.908(s，1H，吲哚－NH)，7.756~7.785(dd，1H，－ArH)，7.746(s，1H，－CH＝C)，6.917~6.968(m，1H，－ArH)，6.838~6.871(m，1H，－ArH)，3.571~3.600(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.344~3.371(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.934~2.971(t，2H，－CH2 C＝C)，2.454(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.438~2.510(m，6H，2×－CH2 N)，2.053~2.082(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例12
2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和本發明實施例6第三步中所得到的化合物4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d 作原料，得到標題產物2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲 基]－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮12 (20mg，土黃色固體)，產率：29%。
MSm/z(ESI)：533.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.546(s，1H，吡咯環－NH)，11.135(s，1H，吲哚－NH)，7.598~7.662(m，1H，－ArH)，7.409~7.461(m，1H，－ArH)，7.306~7.343(m，1H，－ArH)，7.234~7.273(m，1H，－ArH)，6.700~7.019(d，1H，－ArH)，6.875~6.894(d，1H，－ArH)，6.712(s，1H，－CH＝C)，3.547~3.560(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.295~3.310(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.897~2.933(t，2H，－CH2 C＝C)，2.410~2.510(m，6H，2×－CH2 N)，1.999~2.061(m，2H，7員環內－CH2 )，1.794(s，3H，吡咯環－CH3 )。
實施例13
2－(4－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和4－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(4－溴 －2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮13 (30mg，桔黃色固體)，產率：45.5%。
MSm/z(ESI)：585.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.634(s，1H，吡咯環－NH)，11.184(s，1H，吲哚－NH)，8.589(s，1H，－CH＝C)，7.220~7.240(d，1H，－ArH)，7.056~7.096(m，1H，－ArH)，6.938~6.957(d，1H，－ArH)，3.491~3.524(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.346~3.373(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.930~2.966(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.508~2.569(m，6H，3×－CH2 N)，2.412(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.030~2.095(m，2H，7員環內－CH2 )，0.959~0.994(t，6H，2×－CH3 )。
實施例14
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－吡咯并[2,3－b]亞嘧啶－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和5－溴－1,3－二氫－吡咯并[2,3－b]嘧啶－2－酮作原料，得到標 題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－吡咯并[2,3－b]亞嘧啶－3－基甲基)－5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮14 (23mg，桔黃色固體)，產率：33.8%。
MSm/z(ESI)：486.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.472(s，1H，吡咯環－NH)，11.636(s，1H，吲哚－NH)，8.487(s，1H，吡啶環－CH)，8.116(s，1H，吡啶環－CH)，7.889(s，1H，－CH＝C)，3.505(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.354(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.930~2.966(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.508~2.569(m，6H，3×－CH2 N)，2.472(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.030~2.095(m，2H，7員環內－CH2 )，0.959~0.994(t，6H，2×－CH3 )。
實施例15
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(6－甲氧基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和6－甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物 5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(6－甲氧基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮15 (31mg，紅色固體)，產率：52.7%。
MSm/z(ESI)：437.4(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.466(s，1H，吡咯環－NH)，10.852(s，1H，吲哚－NH)，7.670~7.691(d，1H，－ArH)，7.496(s，1H，－CH＝C)，6.575~6.596(d，1H，－ArH)，6.463(s，1H，－ArH)，3.769((s，3H，－CH3 )，3.477~3.510(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.316~3.347(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.888~2.924(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.489~2.573(m，6H，3×－CH2 N)，2.416(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.030~2.095(m，2H，7員環內－CH2 )，0.954~0.982(t，6H，2×－CH3 )。
實施例16
5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－2－(4－甲基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和4－甲基－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物5－(2－ 二乙胺基－乙基)－3－甲基－2－(4－甲基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮16 (25mg，黃色固體)，產率：44.1%。
MSm/z(ESI)：421.5(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.710(s，1H，吡咯環－NH)，10.927(s，1H，吲哚－NH)，7.566(s，1H，－CH＝C)，7.034~7.072(m，1H，－ArH)，6.768~6.835(dd，2H，－ArH)，3.483~3.517(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.339~3.366(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.909~2.946(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.489~2.573(m，6H，3×－CH2 N)，2.590(s，3H，苯環－CH3 )，2.386(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.041~2.069(m，2H，7員環內－CH2 )，0.956~0.991(t，6H，2×－CH3 )。
實施例17
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[4－(2－羥基－乙基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和4－(2－羥基－乙基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題 產物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－[4－(2－羥基－乙基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮17 (18mg，黃色固體)，產率：29.5%。
MSm/z(ESI)：451.5(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.722(s，1H，吡咯環－NH)，10.924(s，1H，吲哚－NH)，7.652(s，1H，－CH＝C)，7.045~7.065(m，1H，－ArH)，6.772~6.847(dd，2H，－ArH)，4.871(s，1H，－OH)，3.726~3.739(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 O)，3.486~3.502(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.342~3.556(t，2H，－CH2 )，3.095(t，2H，苯環－CH2 )，2.910~2.946(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.504~2.566(m，6H，3×－CH2 N)，2.398(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.092(m，2H，7員環內－CH2 )，0.957~0.993(t，6H，2×－CH3 )。
實施例18
N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧－乙醯胺
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲 醛10c 和本發明實施例7第一步所得化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－甲氧－乙醯胺7a 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧－乙醯胺18 (47mg，棕黃色固體)，產率：60%。
MSm/z(ESI)：526.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.608(s，1H，吡咯環－NH)，10.884(s，1H，吲哚－NH)，9.308(s，1H，－NHCO)，7.827~7.854(d，1H，－ArH)，7.659(s，1H，－CH＝C)，7.534~7.550(d，1H，－ArH)，4.056(s，2H，－CH2 O)，3.561~3.571(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.397(s，3H，－CH3 O)，3.331~3.345(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.918~2.954(t，2H，－CH2 C＝C)，2.432(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.431~2.500(m，6H，2×－CH2 N)，2.040~2.067(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例19
2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施 例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和本發明實施例3第四步所得化合物5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮3e 作原料，得到標題產物2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮19 (57mg，深紅色固體)，產率：69%。
MSm/z(ESI)：562.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.423(s，1H，吡咯環－NH)，10.515(s，1H，吲哚－NH)，7.565~7.595(d，1H，－ArH)，7.359~7.394(m，2H，－ArH)，7.343(s，1H，－CH＝C)，7.134~7.177(m，1H，－ArH)，6.404(m，1H，－NH)，6.032~3.051(d，1H，－ArH)，4.399~4.353(d，2H，苯胺－CH2 )，3.544~3.555(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.310~3.326(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.870~2.906(t，2H，－CH2 C＝C)，2.378(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.416~2.500(m，6H，2×－CH2 N)，2.014~2.041(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例20
N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺
第一步 5－氟－7－硝基－2－吲哚酮 －5℃下，將5－氟－2－吲哚酮4a (5.0g，33mmol)加入到17.6ml硫酸(98%)中，控制溫度不超過0℃，於攪拌下加入2.1ml硝酸(65%－68%)，加畢，於室溫攪拌1小時，TLC跟蹤至原料消失。將反應液加入冰中，待冰融化後過濾，濾餅用水洗3次，所得固體再結晶。此固體即為標題產物5－氟－7－硝基－2－吲哚酮20a (4.0g，橙色晶體)，產率：62.5%。MSm/z(ESI)：196.3(M＋1)。
第二步 5－氟－7－胺基－2－吲哚酮 室溫下，將5－氟－7－硝基－2－吲哚酮20a (4.0g，20mmol)溶解於200ml乙酸中，加入鈀/碳(5%，1.0g)抽去空氣後邊攪拌邊向反應體系中充入氫氣，TLC跟蹤至原料消失，停止反應。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5－氟－7－胺基－2－吲哚酮20b (3.2g，白色固體)，產率：97.5%。
MSm/z(ESI)：167.4(M＋1)。
第三步 5－氟－7－甲醯胺基－2－吲哚酮 室溫下，將0.8ml乙酸酐及0.6ml甲酸混合攪拌1小時。將5－氟－7－胺基－2－吲哚酮20b (2.0g，12mmol)於攪拌下溶解於30ml四氫呋喃中，加入到上述混合液中，再加入0.02ml六氫吡啶，反應3小時有固體析出，過濾得產品1.95g，此固體用甲醇再結晶，得到標題產物5－氟－7－甲醯胺基－2－吲哚酮20c (700mg，白色固體)，產率：30.4%。
MSm/z(ESI)：195.1(M＋1)。
第四步 N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺 重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基)－甲醯胺20c 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉 －4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺20 (37mg，桔黃色固體)，產率：52%。
MSm/z(ESI)：480.2(M－1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.655(s，1H，吡咯環－NH)，10.424(s，1H，吲哚－NH)，9.801(s，1H，－NHCO)，8.330(s，1H，－CHO)，7.757(s，1H，－CH＝C)，7.610~7.633(d，1H，－ArH)，7.428~7.461(dd，1H，－ArH)，3.562~3.592(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.331~3.345(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.935~2.971(t，2H，－CH2 C＝C)，2.451(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.431~2.500(m，6H，2×－CH2 N)，2.046~2.074(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例21
N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和本發明實施例8第二步所得化合物N－(5－氟－2－側 氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－丙醯胺8b 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺21 (44mg，桔黃色固體)，產率：58%。
MSm/z(ESI)：526.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.599(s，1H，吡咯環－NH)，10.895(s，1H，吲哚－NH)，9.236(s，1H，－NHCO)，7.846~7.874(d，1H，－ArH)，7.718~7.734(d，1H，－ArH)，7.663(s，1H，－CH＝C)，6.051~6.064(d，1H，－OH)，4.199~4.229(t，1H，－CHO)，3.560~3.586(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.331~3.345(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.918~2.954(t，2H，－CH2 C＝C)，2.456(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.431~2.500(m，6H，2×－CH2 N)，2.048~2.077(m，2H，7員環內－CH2 )，1.321~1.338(d，2H，－CH3 )。
實施例22
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例10第四步反應，不同的為使用實施例10第三步中所得到的化合物3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c 和5－溴－1,3－二氫－吡咯并[2,3－b]吡啶－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮22 (59mg，桔黃色固體)，產率：60%。
MSm/z(ESI)：500.0(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.474(s，1H，吡咯環－NH)，11.004(s，1H，吲哚－NH)，8.475(d，1H，吡啶－CH)，8.102~8.107(d，1H，吡啶－CH)，7.873(s，1H，－CH＝C)，3.560~3.591(m，6H，7員環接氮－CH2 ，2×－CH2 O)，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.946~2.983(t，2H，－CH2 C＝C)，2.456(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.425~2.500(m，6H，2×－CH2 N)，2.048~2.077(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例23
2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 5－[3－(2－二甲基胺基－乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下將本發明實施例1第六步所得化合物5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (11.964g，25.7mmol)於攪拌下溶解於N，N－二甲基乙二胺(12ml，97mmol)中並繼續攪拌5小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液中加入80ml乙酸乙酯和80ml飽和氯化鈉，攪拌5min後分層萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉洗滌(80ml×4)除去N，N－二甲基乙二胺，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮得到黃褐色油狀物。油狀物經管柱層析得到標題產物5－[3－(2－二甲基胺基－ 乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯23a (5.85g，黃色油狀物)，產率：45.9%。
MSm/z(ESI)：382.2(M＋1)。
第二步 5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯 氬氣環境下，將5－[3－(2－二甲基胺基－乙胺基)－丙基]－3－甲基－1H吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯23a (5.85g，13.8mmol)於攪拌下溶解於130ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(12ml，2mol/L，24mmol)，加畢，於室溫下攪拌10分鐘至瓶內不再有白煙產生。反應液於油浴中加熱回流3小時，TLC顯示原料基本消失，加冰使反應停止。待反應體系溫度自然降至室溫後，加入50ml鹽酸(2mol/L)攪拌10分鐘。混合液用氫氧化鈉溶液(2mol/L)調節pH至9左右，用二氯甲烷萃取(50ml×4)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯23b (3.3g，黃色固體)，產率：71.4%。
MSm/z(ESI)：336.2(M＋1)。
第三步 5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 氬氣環境下，將5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側 氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯23b (774mg，2.3mmol)於攪拌下溶解於三氟醋酸(3.1ml，20mmol)中，並於40℃油浴中反應5分鐘，再於冰鹽浴中攪拌至溫度降至－5℃，加入原甲酸三乙酯(0.5ml，3.0mmol)，繼續攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應液溫度自然升至室溫，繼續攪拌約1小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。於反應體系中加入3ml冰水和10ml二氯甲烷，再用氫氧化鈉溶液(2mol/L)調節pH至11左右，用二氯甲烷萃取(10ml×3)混合液。合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到紅褐色油狀物。油狀物經管柱層析得到標題產物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c (223mg，黃色油狀物)，產率：37%。
MSm/z(ESI)：264.2(M＋1)。
第四步 2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c (53mg，0.2mmol)攪拌下溶解於1ml甲醇中，加入5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮(34mg，0.2mmol)和0.1ml哌啶，加畢，避光攪拌均勻。反應液加熱回流2小時，有大量固體析出，TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫， 抽濾，濾餅用乙醇洗滌後乾燥，得到標題產物2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮23 (62mg，橙黃色粉末)，產率：75%。
MSm/z(ESI)：413.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.667(s，1H，吡咯環－NH)，11.004(s，1H，吲哚－NH)，7.990(s，1H，－ArH)，7.799(s，1H，－CH＝C)，7.134~7.159(m，1H，－ArH)，6.869~6.890(m，1H，－ArH)，3.533~3.567(t，2H，7員環接氮－CH2 )，，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.909~2.945(t，2H，－CH2 C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.401~2.434(t，2H，－CH2 N)，2.204(s，6H，2×－CH3 N)，2.035~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例24
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步中所得到的化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲 醛23c 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮24 (71mg，紅色固體)，產率：77%。
MSm/z(ESI)：457.0(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.663(s，1H，吡咯環－NH)，11.011(s，1H，吲哚－NH)，8.118(s，1H，－ArH)，7.804(s，1H，－CH＝C)，7.262~7.287(m，1H，－ArH)，6.826~6.847(m，1H，－ArH)，3.533~3.567(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.909~2.945(t，2H，－CH2 C＝C)，2.465(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.401~2.434(t，2H，－CH2 N)，2.204(s，6H，2×－CH3 N)，2.035~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例25
2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步中所得到的化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲 醛23c 和5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮25 (205mg，紅色固體)，產率：68%。
MSm/z(ESI)：397.0(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.714(s，1H，吡咯環－NH)，10.904(s，1H，吲哚－NH)，7.760~7.783(m，1H，－ArH)，7.744(s，1H，－CH＝C)，6.915~6.943(m，1H，－ArH)，6.836~6.868(m，1H，－ArH)，3.533~3.567(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.909~2.945(t，2H，－CH2 C＝C)，2.457(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.401~2.434(t，2H，－CH2 N)，2.204(s，6H，2×－CH3 N)，2.035~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例26
N－{3－[5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步中所得到的化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲 醛23c 和本發明實施例20第三步反應中所得N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基)－甲醯胺20c 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H吲哚－7－基}－甲醯胺26 (71mg，橙紅色固體)，產率：79%。
MSm/z(ESI)：440.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.653(s，1H，吡咯環－NH)，10.437(s，1H，吲哚－NH)，9.814(s，1H，－NHCO)，8.339(s，1H，－CH＝O)，7.768(s，1H，－CH＝C)，7.621~7.649(m，1H，－ArH)，7.440~7.473(m，1H，－ArH)，3.533~3.567(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.336~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.919~2.955(t，2H，－CH2 C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.403~2.436(t，2H，－CH2 N)，2.204(s，6H，2×－CH3 N)，2.035~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例27
N－{3－[5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－乙醯胺
第一步 乙酸(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－甲酯 室溫下，將5－氟－6－胺基－2－吲哚酮3d (500mg，3.0mmol)於攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，加入0.4ml吡啶，攪拌均勻後用乾冰－丙酮浴使反應體系冷卻至－40℃左右。將乙醯氧基乙醯氯(420mg，3.0mmol)加入到10ml四氫呋喃中，溶解後滴加到已冷卻好的反應體系中，加畢撤去乾冰－丙酮浴，使反應體系自然升溫至室溫，攪拌過液。TLC跟蹤至原料消失，過濾，所得固體用水洗3次後乾燥，即得到標題產物乙酸(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－甲酯27a (562mg，灰色固體)，產率：70.4%。
MS：265.3(M－1)。
N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－乙醯胺 室溫下，將乙酸(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－胺基甲醯基)－甲酯27a (58mg，0.22mmol)於攪拌下溶解於1ml甲醇中，加入1ml水合氫氧化鈉(15mg，0.375mmol)，加畢，繼續攪拌1小時。TLC跟蹤至原料消失，停止反應。反應液過濾，所得固體用水洗3次，乾燥，即得到標題產物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－乙醯胺27b (46mg，灰白色固體)，產率：93.8%。
MS：223.7(M－1)。
第三步 N－{3－[5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－乙醯胺 重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步中所得到的化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H吲哚－6－基)－2－羥基－乙醯胺27b 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－乙醯胺27 (80mg，橙黃色固體)，產率：83.4%。
MSm/z(ESI)：470.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.599(s，1H，吡咯環－NH)，10.893(s，1H，吲哚－NH)，9.233(s，1H，－NHCO)， 7.854~7.879(m，1H，－ArH)，7.725(s，1H，－CH＝C)，7.663~7.688(m，1H，－ArH)，5.950(s，1H，－OH)，4.053(s，2H，－CH2 O)，3.544(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.315~3.340(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.924(t，2H，－CH2 C＝C)，2.464(t，2H，－CH2 N)，2.442(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.199(s，6H，2×－CH3 N)，2.044(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例28
2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 3－甲基－5－[3－(2－吡咯烷－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (8.462g，21.75mmol)攪拌下溶解於2－吡咯烷－1－基－乙胺(6.3ml，49.79mmol)，攪拌過夜，TLC顯示原料反應完全，停止反應。於反應液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反應液變澄清。反應液用水洗滌(30ml×3)，有機層用飽和氯化鈉洗滌(40ml×2)，減壓濃縮得到淺褐色油狀物，油狀物經管柱層析，得到標題產物3－甲基－5－[3－(2－吡咯烷－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁醛4－乙酯28a (4.488g，黃色油狀物)，產率：63.5%。
MSm/z(ESI)：406.5(M－1)。
第二步 3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯 氬氣環境下，將3－甲基－5－[3－(2－吡咯烷－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯28a (6.754g，16.6mmol)攪拌下溶解於150ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(16.6ml，2mol/L，33.2mmol)。反應體系於室溫下攪拌20分鐘至瓶內不再有白煙產生，繼續於油浴中回流3.5小時。TLC顯示原料反應完全，撤去油浴，於反應液中加入少量95%乙醇使反應停止。反應液中加入100ml乙酸乙酯，矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸 第三丁酯28b (3.894g，黃色油狀物)，產率：65%。
MSm/z(ESI)：362.2(M＋1)。
第三步 3－甲基－4－側氧基－5－(2吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯28b (3.562g，9.87mmol)攪拌下溶解於50ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(19.7ml，260mmol)，加畢，反應體系於油浴中加熱回流30分鐘。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應體系於冰鹽浴中降溫至－5℃，一次性加入原甲酸三乙酯(2.96ml，14.8mmol)，加畢，於－5℃下攪拌5分鐘，繼續於室溫下攪拌1小時，於反應體系中加入25ml水。反應液用稀氫氧化鈉溶液(2mol/L)調節pH至11左右，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合併有機相，減壓濃縮得到紅褐色油狀物。油狀物經管柱層析得到標題產物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c (1.116g，黃色固體)，產率：49%。
MSm/z(ESI)：290.2(M＋1)。
第四步 2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－ 1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c (40mg，0.134mmol)和本發明實施例6第三步所得化合物4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d (31mg，0.127mmol)攪拌下溶解於0.3ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.03ml，0.3mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓抽濾，得到標題產物2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮28 (40mg，黃色固體)，產率：57%。
MSm/z(ESI)：517.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.532(s，1H，吡咯環－NH)，11.132(s，1H，吲哚－NH)，7.598~7.620(m，1H，－ArH)，7.421~7.434(m，1H，－ArH)，7.307~7.323(m，1H，－ArH)，7.232~7.271(m，1H，－ArH)，7.001~7.021(d，1H，，－ArH)，6.865~6.884(d，1H，－ArH)，6.698(s，1H，－CH＝C)，3.499~3.533(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.273~3.302(t，2H，7員環接氮－CH2 )，2.854~2.891(t，2H，－CH2 C＝C)，2.536~2.570(t，2H，－CH2 N)，2.498~2.515(m，4H，5員環－CH2 N)，1.982~2.012(m，2H，7員環－CH2 )，1.777(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.657(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例29
N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和本發明實施例20第三步中所得到的化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基)－甲醯胺20c 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－7－基}－甲醯胺29 (59mg，黃色固體)，產率：95%。
MSm/z(ESI)：466.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.679(s，1H，吡咯環－NH)，10.868(s，1H，吲哚－NH)，8.324(s，1H，－HCO)，7.796(s，1H，－ArH)，7.747(s，1H，－CH＝C)，7.601~7.629(dd，1H，－ArH)，7.424~7.454(dd，1H，－ArH)，3.543~3.577(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.330~3.357(t，2H，7員環接氮－CH2 )，2.907~2.944(t，2H，－CH2 C＝C)，2.576~2.610(t，2H，－CH2 N)，2.498~2.515(m，4H，5員環－CH2 N)，2.449(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.026~2.055(m，2H，7員環－CH2 )1.679(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例30
N－{3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－乙醯胺
第一步 5－硝基－2－吲哚酮 冰浴下，將2－吲哚酮30a (20.0g，150mmol)於攪拌下溶解於100ml硫酸(98%)中，滴加10ml硝酸(65%－68%)並控制溫度低於0℃，加畢繼續於0℃下攪拌1小時。TLC跟蹤至原料消失，停止反應。於反應液中加入冰，待冰融化後過濾，濾餅用水洗滌(20ml×3)，所得固體再結晶得到標題產物5－硝基－2－吲哚酮30b (25.3g，橙色晶體)，產率：92.4%。
MSm/z(ESI)：177.3(M－1)。
第二步 5－胺基－2－吲哚酮 室溫下，將5－硝基－2－吲哚酮30b (3.56g，20mmol)於攪拌下溶解於200ml乙酸中，加入鈀/碳(5%，1.0g)，抽去空氣後邊攪拌邊向反應體系中充入氫氣，TLC跟蹤至原料消失，停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5－胺基－2－吲哚酮30c (2.04g，白色固體)，產率：68.9%。
MSm/z(ESI)：149.4(M＋1)。
第三步 N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺 室溫下，將5－胺基－2－吲哚酮30c (3.5g，23.6mmol)於攪拌下溶解於20ml四氫呋喃中，加入三乙基胺(3.6ml，26mmol)，加畢，反應體系於乾冰－丙酮浴中冷卻至－30℃。將乙醯氯(1.8ml，24.8mmol)緩慢加入反應體系，並控制反應體系溫度低於－20℃，加畢，撤去乾冰－丙酮浴，反應體系溫度自然升至室溫，攪拌20分鐘。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。向反應體系中加入20ml乙酸乙酯，有灰色固體生成，過濾，濾餅用水洗滌(70ml×3)，得到2.5g固體。濾液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮所得固體與上述固體合併，乾燥得到標題產物N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺30d (4.0g，灰色固體)，產率：89%。
MSm/z(ESI)：191.2(M＋1)。
第四步 N－{3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－ 六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－乙醯胺 重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺30d 作原料，得到標題產物N－{3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－乙醯胺30 (50mg，黃色固體)，產率：80%。
MSm/z(ESI)：462.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.679(s，1H，吡咯環－NH)，10.868(s，1H，吲哚－NH)，9.806(s，1H，－NHCO)，7.796(s，1H，－ArH)，7.447(s，1H，－CH＝C)，7.231~7.256(dd，1H，－ArH)，6.789~6.710(s，1H，－ArH)，3.513~3.547(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.303~3.330(t，2H，7員環接氮－CH2 )，2.866~2.903(t，2H，－CH2 C＝C)，2.540~2.574(t，2H，－CH2 N)，2.461~2.513(m，4H，5員環－CH2 N)，2.388(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.002~2.024(m，2H，7員環－CH2 )，2.024(s，3H，－CH3 )，1.648(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例31
N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－乙醯胺
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和本發明實施例27第二步中所得到的化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－乙醯胺27b 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－乙醯胺31 (50mg，黃色固體)，產率：76%。
MSm/z(ESI)：496.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.658(s，1H，吡咯環－NH)，10.857(s，1H，吲哚－NH)，9.426(s，1H，－NHCO)，7.826~7.854(d，1H，－ArH)，7.694~7.710(d，1H，－ArH)，7.640(s，1H，－CH＝C)，5.717(s，1H，－HO)，4.035(d，2H，－CH2 O)，3.536~3.570(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.339(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.889~2.926(t，2H，－CH2 C＝C)，2.562~2.596(t，2H，－CH2 N)，2.483~2.513(m，4H，5員環－CH2 N)，2.427(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.034(m，2H，7員環－CH2 )，1.673(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例32
2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 3－甲基－5－[3－(2－哌啶－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (10.64g，27.3mmol)於攪拌下溶解於2－哌啶－1－基－乙胺(7ml，49.2mmol)中，攪拌過夜，TLC顯示原料反應完全，停止反應。向反應液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反應液變澄清。反應液用水洗滌(30ml×3)，有機層用飽和氯化鈉洗滌(40ml×2)，有機 相減壓濃縮得到油狀物，油狀物經管柱層析得到標題產物3－甲基－5－[3－(2－哌啶－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯32a (5.35g，黃色油狀物)，產率：46.5%。
MSm/z(ESI)：422.3(M＋1)。
第二步 3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯 氬氣環境下，將3－甲基－5－[3－(2－哌啶－1－基－乙胺基)－丙基]－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯32a (225mg，0.534mmol)於攪拌下溶解於5ml甲苯(乾燥)中，加畢，反應體系於冰浴中冷卻，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(0.534ml，2mol/L，1.07mmol)。加畢，反應體系於室溫下攪拌20分鐘至瓶內不再有白煙產生，繼續於油浴中回流3小時。TLC顯示原料反應完全，撤去油浴，向反應液中加入10ml飽和氯化鈉溶液和20ml乙酸乙酯，加畢，混合液於室溫攪拌15分鐘。混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10ml×3)，濾液用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(10ml×2)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯32b (105mg，無色油狀物)，其直接用於下步反應。
MSm/z(ESI)：376.2(M＋1)。
第三步 3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 氬氣環境下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－羧酸第三丁酯32b (953mg，2.54mmol)於攪拌下溶解於3ml乙醇中，以冰浴冷卻，滴加3.2ml鹽酸(12mol/L)，加畢，撤去冰浴，反應體系於60℃油浴中反應1小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調節pH至7左右，將混合物於減壓下蒸除乙醇，再用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調節混合物的pH至10，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮32c (395mg，白色固體)，產率：57%。
MSm/z(ESI)：276.1(M＋1)。
第四步 3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 氬氣環境下，將二氯甲烷(36ml，559mmol)和N，N－二甲基甲醯胺(1.637ml，20.9mmol)於－15℃冰鹽浴中攪拌5分鐘，滴加三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(1.07ml，11.5mmol)，控制反應體系溫度在－10℃攪拌15分鐘。將 3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮32c (1.26g，4.58mmol)於攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，滴加到上述反應體系中，加畢，撤去冰鹽浴，反應體系於室溫下攪拌3小時。TLC監測反應至原料反應完全，加冰使反應停止。反應液用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調節pH至10左右，繼續攪拌30分鐘，混合物用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮後經管柱層析得到標題產物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d (993mg，淺黃色固體)，產率：71.4%。
MSm/z(ESI)：304.1(M＋1)。
第五步 2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d (50mg，0.165mmol)和5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(22.4mg，0.15mmol)於攪拌下溶解於0.3ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.05ml，0.5mmol)，加畢，於40~50℃油浴中反應5小時。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓抽濾得到黃色固體，此固體中加入2ml乙醇，加熱回流30分鐘， 混合物冷卻至室溫後抽濾得到標題產物2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮32 (38mg，黃色固體)，產率：58%。
MSm/z(ESI)：437.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.720(s，1H，吡咯環－NH)，10.900(s，1H，吲哚－NH)，7.749~7.779(dd，1H，－ArH)，7.740(s，1H，－CH＝C)，6.912~6.963(m，1H，－ArH)，6834~6.867(d，1H，－ArH)，3.539~3.572(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.326~3.354(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.922~2.958(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.452(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.386~2.431(m，6H，3×－CH2 N)，2.027~2.091(t，2H，7員環內－CH2 )，1.474~1.499(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.379~1.391(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例33
2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－ 乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和本發明實施例6第三步中所得到的化合物4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d 作原料，得到標題產物2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮33 (51mg，黃色固體)，產率：80.9%。
MSm/z(ESI)：531.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.540(s，1H，吡咯環－NH)，11.130(s，1H，吲哚－NH)，7.618~7.640(m，1H，－ArH)，7.429~7.461(m，1H，－ArH)，7.306~7.360(m，1H，－ArH)，7.232~7.2710(m，1H，－ArH)，6.998~7.017(d，1H，－ArH)，6.874~6.893(d，1H，－ArH)，6.709(s，1H，－CH＝C)，3.504~3.536(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.289~3.312(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.887~2.923(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.365~2.417(m，6H，3×－CH2 N)，2.009~2.038(t，2H，－CH2 )，1.792(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.456~1.468(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.368~1.377(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例34
2－[5－(4－甲氧基－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和5－(4－甲氧基－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－[5－(4－甲氧基－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮34 (68mg，黃色固體)，產率：68.7%。
MSm/z(ESI)：525.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.653(s，1H，吡咯環－NH)，11.003(s，1H，吲哚－NH)，7.930~7.850(d，1H，－ArH)，7.668(s，1H，－CH＝C)，7.583~7.605(d，2H，－ArH)，7.251~7.274(d，1H，－ArH)，7.017~7.071(m，3H，－ArH)，3.804(s，3H，－CH3 O)，3.541~3.574(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.343(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.926~2.962(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.386~2.449(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.062(m，2H，7員環內－CH2 )，1.475~1.487(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.379~1.391(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例35
2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－ 哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮35 (44mg，黃色固體)，產率：64.8%。
MSm/z(ESI)：453.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.674(s，1H，吡咯環－NH)，11.003(s，1H，吲哚－NH)，7.989(s，1H，－ArH)，7.799(s，1H，－CH＝C)，7.135~7.155(d，1H，－ArH)，6869~6.890(d，1H，－ArH)，3.545~3.576(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.313~3.342(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.925~2.962(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.399~2.459(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.047~2.074(t，2H，7員環內－CH2 )，1.490(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.385(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例36
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－ 哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮36 (43mg，黃色固體)，產率：57.6%。
MSm/z(ESI)：497.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.670(s，1H，吡咯環－NH)，11.010(s，1H，吲哚－NH)，8.114(s，1H，－ArH)，7.802(s，1H，－CH＝C)，7.262~7.283(d，1H，－ArH)，6.826~6.846(d，1H，－ArH)，3.542~3.574(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.315~3.339(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.924~2.960(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.389~2.460(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.045~2.074(t，2H，7員環內－CH2 )，1.476~1.489(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.381(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例37
N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙 基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和本發明實施例7第一步所得化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－甲氧基－乙醯胺7a 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺37 (59mg，黃色固體)，產率：75%。
MSm/z(ESI)：524.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.613(s，1H，吡咯環－NH)，10.890(s，1H，吲哚－NH)，9.316(s，1H，－NHCO)，7.835~7.863(d，1H，－ArH)，7.668(s，1H，－CH＝C)，7.542~7.558(d，1H，－ArH)，4.064(s，2H，－CH2 O)，3.540~3.572(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.406(s，3H，CH3 O)，3.315~3.340(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.918~2.954(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.390~2.467(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.043~2.072(t，2H，7員環內－CH2 )，1.478~1.490(m，4H， 6員環2×－CH2 )，1.382~1.393(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例38
N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和本發明實施例8第二步所得化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－羥基－丙醯胺8b 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－羥基－丙醯胺38 (49mg，黃色固體)，產率：62.5%。
MSm/z(ESI)：524.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.603(s，1H，吡咯環－NH)，10.900(s，1H，吲哚－NH)，9.246(s，1H，－NH)，7.853~7.881(d，1H，－ArH)，7.726~7.743(d，1H，－ArH)，7.659(s，1H，－CH＝C)，6.058~6.070(d，1H，－OH)，4.207~4.237(m，1H，－CHO)，3.541~3.573(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.326~3.354 (t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.917~2.954(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.392~2.440(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.025~2.089(t，2H，7員環內－CH2 )，1.478~1.490(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.383(m，2H，6員環－CH2 )，1.330~1.347(d，3H，CH3 O)。
實施例39
N－{3－[5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和本發明實施例7第一步中所得到的化合物N－(5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－甲氧基－乙醯胺7a 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－5－氟－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺39 (75mg，黃褐色固體)，產率：76.5%。
MSm/z(ESI)：484.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.607(s，1H，吡咯環－NH)， 10.894(s，1H，吲哚－NH)，9.320(s，1H，－NHCO)，7.840~7.868(d，1H，－ArH)，7.673(s，1H，－CH＝C)，7.540~7.557(d，1H，－ArH)，4.064(s，2H，－CH2 O)，3.531~3.564(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.406(s，3H，－CH3 O)，3.333~3.359(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.904~2.941(t，2H，－CH2 C＝C)，2.445(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.404~2.420(t，2H，－CH2 N)，2.206(s，6H，2×－CH3 N)，2.029~2.057(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例40
2－[4－(2,6－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和4－(2,6－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－[4－(2,6－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮40 (26mg，橙黃色固體)，產率：36.4%。
MSm/z(ESI)：491.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.552(s，1H，吡咯環－NH)，11.075(s，1H，吲哚－NH)，7.661(m，1H，－ArH)，7.338~7.378(m，2H－ArH)，7.238~7.277(m，1H－ArH)，7.008~7.027(m，1H，－ArH)，6.895~6.914(d，1H，－ArH)，6.652(s，1H，－CH＝C)，3.488~3.522(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.280~3.316(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.868~2.904(t，2H，－CH2 C＝C)，2.355~2.388(t，2H，－CH2 N)，2.171(s，6H，2×－CH3 N)，1.992~2.021(m，2H，7員環內－CH2 )，1.764(s，3H，吡咯環－CH3 )。
實施例41
5－(2－二甲胺基－乙基)－2－[4－(3－氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和4－(3－氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物5－(2－二甲胺基－乙基)－2－[4－(3－氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并 [3,2－c]吖庚因－4－酮41 (37mg，黃色固體)，產率：38.9%。
MSm/z(ESI)：473.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.533(s，1H，吡咯環－NH)，11.075(s，1H，吲哚－NH)，7.595~7.610(m，1H，－ArH)，7.286~7.343(m，3H，－ArH)，7.191~7.229(m，1H，－ArH)，6.942~6.962(d，1H，－ArH)，6.830~6.844(d，1H，－ArH)，6.811(s，1H，－CH＝C)，3.488~3.521(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.277~3.315(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.859~2.896(t，2H，－CH2 C＝C)，2.361~2.394(t，2H，－CH2 N)，2.176(s，6H，2×－CH3 N)，1.989~2.018(m，2H，7員環內－CH2 )，1.774(s，3H，吡咯環－CH3 )。
實施例42
2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和本發明實施例6第三步中所得到的化合物4－(2,3－二氟－苯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮6d 作原料，得到標題產物 2－[4－(2,3－二氟－苯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮42 (25mg，黃色固體)，產率：25.2%。
MSm/z(ESI)：491.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.532(s，1H，吡咯環－NH)，11.132(s，1H，吲哚－NH)，7.618~7.640(m，1H，－ArH)，7.429~7.442(m，1H，－ArH)，7.306~7.340(m，1H，－ArH)，7.232~7.271(m，1H，－ArH)，6.998~7.017(d，1H，－ArH)，6.874~6.893(d，1H，－ArH)，6.712(s，1H，－CH＝C)，3.491~3.525(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.292~3.315(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.869~2.905(t，2H，－CH2 C＝C)，2.362~2.395(t，2H，－CH2 N)，2.176(s，6H，2×－CH3 N)，1.993~2.018(m，2H，7員環內－CH2 )，1.795(s，3H，吡咯環－CH3 )。
實施例43
5－(2－二甲胺基－乙基)－2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－ 側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和本發明實施例3第四步所得化合物5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮3e 作原料，得到標題產物5－(2－二甲胺基－乙基)－2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮43 (50mg，紅色固體)，產率：43.7%。
MSm/z(ESI)：520.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.421(s，1H，吡咯環－NH)，10.523(s，1H，吲哚－NH)，7.574~7.603(d，1H，－ArH)，7.367~7.402(m，2H，－ArH)，7.513(s，1H，－CH＝C)，7.142~7.186(m，2H，－ArH)，6.41(t，1H，－NH)，6.041~6.059(d，1H，－ArH)，4.348~4.362(d，2H，苯胺－CH2 )，3.982~3.996(d，2H，－CH2 O)，3.531~3.564(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.316~3.344(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.856~2.893(t，2H，－CH2 C＝C)，2.398~2.415(t，2H，－CH2 N)，2.390(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.192(s，6H，2×－CH3 N)，2.002~2.030(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例44
N－{3－[5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－2－羥基－乙醯胺
第一步 乙酸(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－胺基甲醯基)－甲酯 室溫下，將5－胺基－2－吲哚酮30c (500mg，3.38mmol)於攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，用乾冰－丙酮浴將溶液冷卻至－40℃，加入吡啶(470 μl，5mmol)攪拌均勻。將乙醯氧基乙醯氯(473mg，3.48mmol)於攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，緩慢滴加到上述反應液中，加畢，撤去乾冰－丙酮浴，反應體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液過濾，濾餅用水洗滌(10ml×3)後再結晶，得到標題產物乙酸(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－胺基甲醯基)－甲酯44a (510mg，黃色固體)，產率：60.7%。
MSm/z(ESI)：247.7(M－1)。
第二步 2－羥基－N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺 室溫下，將乙酸(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－胺基甲醯基)－甲酯44a (2.43g，10mmol)攪拌下溶解於60ml甲醇中，加入20ml氫氧化鈉溶液(2mol/L)，攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液於冰浴下用鹽酸(6mol/L)中和，減壓蒸除溶劑，所得固體經管柱層析後得到標題產物2－羥基－N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺44b (402mg，黃色固體)，產率：19.5%。
MSm/z(ESI)：205.3(M－1)。
第三步 N－{3－[5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－2－羥基－乙醯胺 重複本發明實施例23第四步反應，不同的為使用實施例23第三步所得化合物5－(2－二甲基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛23c 和2－羥基－N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺44b 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二甲胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－2－羥基－乙醯胺44 (52mg，橙黃色固體)，產率：50.5%。
MSm/z(ESI)：452.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.658(s，1H，吡咯環－NH)，10.857(s，1H，吲哚－NH)，9.426(s，1H，－NHCO)，7.939~7.942 (d，1H，－ArH)，7.513(s，1H，－CH＝C)，7.485~7.489(d，1H，－ArH)，6.820~6.841(d，1H，－ArH)，5.717(s，1H，－HO)，3.982~3.996(d，2H，－CH2 O)，3.531~3.564(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.337~3.365(t，2H，7員環7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.908~2.944(t，2H，－CH2 C＝C)，2.433(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.394~2.411(t，2H，－CH2 N)，2.199(s，6H，2×－CH3 N)，2.031~2.059(m，2H，7員環內－CH2 )。
實施例45
2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮45 (61mg，橙黃色固體)，產率：80.8%。
MSm/z(ESI)：423.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.715(s，1H，吡咯環－NH)， 10.902(s，1H，吲哚－NH)，7.752~7.782(m，1H，－ArH)，7.743(s，1H，－CH＝C)，6.937~6.965(m，1H，－ArH)，6.835~6.867(d，1H，－ArH)，3.548~3.582(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.337~3.365(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.314(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.990~3.027(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.573~2.607(t，2H，－CH2 N)，2.473(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.101~2.129(m，2H，7員環內－CH2 )，1.751(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例46
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮46 (61mg，黃色固體)，產率：70.4%。
MSm/z(ESI)：485.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.664(s，1H，吡咯環－NH)，11.007(s，1H，吲哚－NH)，8.113~8.114(d，1H，－ArH)，7.803(s，1H，－CH＝C)，7.261~7.286(m，1H，－ArH)，6.825~6.846(d，1H，－ArH)，3.548~3.582(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.337~3.364(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.312(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.905~2.942(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.573~2.606(t，2H，－CH2 N)，2.462(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.028~2.057(m，2H，7員環－CH2 )，1.751(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例47
2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－氯－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮47 (61mg，黃色固體)，產率：77.7%。
MSm/z(ESI)：439.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.714(s，1H，吡咯環－NH)，11.046(s，1H，吲哚－NH)，8.038(s，1H，－CH＝C)，7.838~7.845(d，1H，－ArH)，7.179~7.205(dd，1H，－ArH)，6.915~6.935(d，1H，－ArH)，3.612~3.629(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.384~3.412(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.337~3.384(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.990~3.027(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.650~2.684(t，2H，－CH2 N)，2.473(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.101~2.129(m，2H，7員環內－CH2 )，1.751(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例48
3－甲基－2－(2－側氧基－5－苯基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和5－苯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物3－甲基－2－(2－側氧基－5－苯基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c] 吖庚因－4－酮48 (41mg，黃色固體)，產率：62.3%。
MSm/z(ESI)：481.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.706(s，1H，吡咯環－NH)，10.070(s，1H，吲哚－NH)，8.174(s，1H，－CH＝C)，7.843(s，1H，－ArH)，7.722~7.741(d，2H，－ArH)，7.443~7.480(m，3H，－ArH)，7.314~7.351(t，1H，－ArH)，6.961~6.981(d，1H，－ArH)，3.554~3.588(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.362~3.376(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.289~3.347(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.990~3.027(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.650~2.684(t，2H，－CH2 N)，2.473(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.101~2.129(m，2H，7員環內－CH2 )，1.751(m，4H，5員環2×－CH2 )。
實施例49
2－(4－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和4－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(4－ 溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮49 (40mg，黃色固體)，產率：60.5%。
MSm/z(ESI)：483.2(M－1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.697(s，1H，吡咯環－NH)，11.244(s，1H，吲哚－NH)，8.650(s，1H，－CH＝C)，7.281~7.301(d，1H，－ArH)，7.118~7.158(m，1H，－ArH)，7.000~7.190(d，1H，－ArH)，3.618~3.652(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.410~3.438(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.356~3.378(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.990~3.027(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.650~2.684(t，2H，－CH2 N)，2.473(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.101~2.129(m，2H，7員環內－CH2 )，1.751(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例50
2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和本發明實施例4第一步所得化合物7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4b 作原料，得到標題產物2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮50 (51mg，橙黃色固體)，產率：73.2%。
MSm/z(ESI)：501.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.660(s，1H，吡咯環－NH)，11.177(s，1H，吲哚－NH)，7.857~7.875(d，1H，－ArH)，7.798(s，1H，－CH＝C)，7.251~7.269(d，1H，－ArH)，3.556~3.590(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.317~3.359(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.294~3.359(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.935~2.971(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.587~2.620(t，2H，－CH2 N)，2.473(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.059(m，2H，7員環內－CH2 )，1.751(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例51
N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－乙醯胺
重複本發明實施例1第十步反應，不同的為使用實施例1第九步中所得到的化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基 －4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j 和本發明實施例30第三步反應所得化合物N－(2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基)－乙醯胺30d 作原料，得到標題產物N－{3－[5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－基}－乙醯胺51 (12mg，桔黃色固體)，產率：18.9%。
MSm/z(ESI)：464.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.679(s，1H，吡咯環－NH)，10.868(s，1H，吲哚－NH)，9.806(s，1H，醯胺－NH)，7.841(s，1H，－ArH)，7.472(s，1H，－CH＝C)，7.251~7.256(d，1H，－ArH)，6.806~6.827(s，1H，－ArH)，3.499(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.322~3.347(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.902~2.939(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.530~2.562(m，6H，3×－CH2 N)，2.423(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.029~2.051(m，2H，7員環內－CH2 )，2.029(s，3H，－CH3 CO)，0.958~0.993(t，6H，2×－CH3 )。
實施例52
N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺
重複本發明實施例28第四步反應，不同的為使用實施例28第三步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c 和本發明實施例7第一步所得化合物5－氟－6－甲氧乙醯胺基－2－吲哚酮7a 作原料，得到標題產物N－{5－氟－3－[3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－基亞甲基]－2－側氧基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基}－2－甲氧基－乙醯胺52 (45mg，土黃色固體)，產率：63.7%。
MSm/z(ESI)：510.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.652(s，1H，吡咯環－NH)，10.936(s，1H，吲哚－NH)，9.362(s，1H，－NHCO)，7.882~7.910(d，1H，－ArH)，7.714(s，1H，－CH＝C)，7.582~7.598(d，1H，－ArH)，4.110(s，2H，－CH2 O)，3.597~3.631(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.447(s，3H，－CH3 O)，3.381~3.408(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.331~3.355(m，4H，5員環2×－CH2 N)，2.945~2.981(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.660(m，2H，－CH2 N)，2.489(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.069~2.099(m，2H，7員環內－CH2 )，1.731(m，4H，5員環－CH2 )。
實施例53
2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 4－環氧乙烷基甲基－嗎啉 室溫下，將嗎啉53a (8.712ml，0.1mol)於攪拌下溶解於4.5ml第三丁醇中，用冰浴冷卻至0℃後，緩慢滴加(R)－(－)－環氧氯丙烷(8.05ml，0.1mol)，加畢撤去冰浴，反應體系溫度自然升至室溫，繼續攪拌24小時。TLC監測反應至原料基本消失。邊用冰浴控制反應體系溫度低於10 ℃邊滴加第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(60ml，1.67mol/L，100mmol)，反應液由淺黃色逐漸變成白色混濁液，加畢繼續攪拌30min。TLC監測反應至原料基本消失，停止反應。將反應混合物於減壓蒸除溶劑，加入50ml水，用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮得到標題產物4－環氧乙烷基甲基－嗎啉53b (12.7g，黃色油狀物)，產率：88.8%。
MSm/z(ESI)：144.4(M＋1)。
第二步 1－胺基－3－嗎啉－4－基－異丙醇 冰浴下，控制溫度低於0℃，將4－環氧乙烷基甲基－嗎啉53b (6.3g，44mmol)緩慢滴入450ml氨水(25%，6.6mol)中，加畢，反應體系溫度自然升至室溫，繼續攪拌18小時。TLC監測反應至原料基本消失，停止反應。反應液減壓下蒸除溶劑，得到標題產物1－胺基－3－嗎啉－4－基－異丙醇53c (7g，白色固體)，產率：99%。
MSm/z(ESI)：1611(M＋1)。
第三步 5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (1.13g，2.9mmol)於攪拌下溶解於5.6ml二氯甲烷中，加入1－胺基－3－嗎啉－4－基－異丙醇53c (0.93g，5.8mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，再於45℃油浴中加熱反應14小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。於反應液中加入15ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合併有機相，將有機相於減壓下蒸除溶劑後進行管柱層析，得到標題產物5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯53d (600mg，無色油狀物)，產率：72.5%。
MSm/z(ESI)：454.2(M＋1)。
第四步 5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 氬氣環境下，將5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯53d (580mg，1.28mmol)攪拌下溶解於6ml甲苯中，邊用冰浴冷卻邊滴加三甲基鋁的甲苯溶液(1.9ml，2mol/L，3.84mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液加熱回流24小時。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓下蒸除溶劑，加入20ml鹽酸(6mol/L)，室溫攪拌20分鐘，再於冰浴中用氫氧化鈉溶液(12mol/L)調節pH至12左右，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合併有機相，將有機相於減壓蒸除溶劑後進行管柱層析，得到標題產物5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮53e (300mg，白色固體)，產率：57.6%。
MSm/z(ESI)：308.2(M＋1)。
第五步 5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 氬氣環境下，將氯亞甲基二甲基銨氯化物(130mg，0.977mmol)於攪拌下溶解於3ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻至0℃。將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮53e (300mg，0.977mmol)於攪拌下溶解於2ml二氯甲烷中，緩慢滴加到上述溶液中並控制反應液溫度在0℃以下。加畢室溫攪拌20分鐘，TLC監測反應至原料反應完全，於反應液中加入氫氧化鈉溶液(12mol/L)使反應停止。於反應液中加入10ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V：V＝10：1)萃取(100ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析得到標題產物5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (200mg，白色固體)，產率：61%。
MSm/z(ESI)：336.2(M＋1)。
第六步 2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (50mg，0.149mmol)於攪拌下溶解於261 μl乙醇中，加入5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(20.28mg，0.134mmol)和哌啶(7.3 μl，0.074mmol)，加畢，於80℃油浴中避光攪拌2小時。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。撤去油浴，反應體系溫度自然降至室溫，反應液經抽濾並乾燥得到標題產物2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮53 (40mg，黃色固體)，產率：57%。
MSm/z(ESI)：469.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.725(s，1H，吡咯環－NH)，10.907(s，1H，吲哚－NH)，7.760~7.783(m，1H，－ArH)，7.747(s，1H，－CH＝C)，6.914~6.939(m，1H，－ArH)，6.835~6.867(m，1H，－ArH)，4.719~4.731(d，1H，－OH)，3.897(m，1H，－CHO)，3.749~3.792(dd，1H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.570~3.592(t，4H，嗎啉環2×－CH2 O)，3.384~3.351(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.138~3.191(dd，1H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.917~2.953(t，2H，－CH2 C＝C)，2.457(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.418~2.507(m，4H，－CH2 N，嗎啉環－CH2 N)，2.289至2.313(t，2H，嗎啉環－CH2 N)，2.076(m，2H，7員環－CH2 )。
實施例54
3－甲基－2－(2－側氧基－4－吡啶－4－基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用本發明實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和4－吡啶－4－基－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物3－甲基－2－(2－側氧基－4－吡啶－4－基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮54 (40mg，黃色固體)，產率：54%。
MSm/z(ESI)：496.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.530(s，1H，吡咯環－NH)，11.115(s，1H，吲哚－NH)，8.738~8.753(d，2H，－CH＝N)，7.498(s，2H，吡啶－CH＝C)，7.219~7.258(m，1H，－ArH)，6.976~6.996(d，1H，－ArH)，6.808~6.830(d，1H，－ArH)，6.808(s，1H，－CH＝C)，3.499~3.532(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.270~3.298(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.879~2.916(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.361~2.413(m，6H，3×－CH2 N)，2.055~2.084(t，2H，7員環內－CH2 )，1.732(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.453~1.478(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.365~1.377(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例55
2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基 甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用本發明實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和本發明實施例3第四步5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮3e 作原料，得到標題產物2－[5－氟－6－(4－氟－苄胺基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮55 (77mg，黃色固體)，產率：90.8%。
MSm/z(ESI)：560.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.425(s，1H，吡咯環－NH)，10.520(s，1H，－NH)，7.572~7.602(d，1H，－ArH)，7.349(s，1H，－CH＝C)，7.367~7.402(m，2H，－ArH)，7.141~7.186(m，2H，－ArH)，6.398~6.422(m，1H，－NH)，6.040~6.059(m，1H，－ArH)，4.347~4.361(d，2H，苯胺－CH2 )，3.524~3.557(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.314~3.337(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.869~2.906(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.390~2.467(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，1.999~2.063(t，2H，7員環內－CH2 )，1.476~1.489(m，4H6員環2×－CH2 )， 1.383~1.393(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例56
2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用本發明實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和本發明實施例4第一步之7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4b 作原料，得到標題產物2－(7－溴－5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮56 (63mg，黃色固體)，產率：76.44%。
MSm/z(ESI)：515.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.661(s，1H，吡咯環－NH)，11.184(s，1H，吲哚－NH)，7.848~7.876(dd，1H，－ArH)，7.794(s，1H，－CH＝C)，7.242~7.240(dd，1H，－ArH)，3.545~3.571(t，2H，7員環醯胺氮內接－CH2 )，3.331~3.358(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.950~2.986(t，2H，7 員環內－CH2 C＝C)，2.390~2.467(m，9H，吡咯環－CH3 ，3×－CH2 N)，2.055~2.084(t，2H，7員環內－CH2 )，1.476~1.489(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.383~1.393(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例57
2－(4－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用本發明實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和4－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(4－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮57 (68mg，黃色固體)，產率：91.2%。
MSm/z(ESI)：499.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.682(s，1H，吡咯環－NH)，11.232(s，1H，吲哚－NH)，8.634(s，1H，－CH＝C)，7.267~7.287(m，1H，－ArH)，105~7.144(m，1H－ArH)，6.988~7.007(d，1H，－ArH)，3.595~3.627(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.402(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.991~3.028(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.454~2.556(m，9H，吡咯環－CH3 ，3 ×－CH2 N)，2.102~2.131(t，2H，7員環內－CH2 )，1.523~1.550(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.429~1.441(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例58
3－甲基－2－(4－甲基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例32第五步反應，不同的為使用本發明實施例32第四步所得化合物3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d 和4－甲基－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物3－甲基－2－(4－甲基－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮58 (46mg，黃色固體)，產率：70.9%。
MSm/z(ESI)：433.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.703(s，1H，吡咯環－NH)，10.926(s，1H，吲哚－NH)，7.567(s，1H，－CH＝C)，7.035~7.074(m，1H，－ArH)，6.769~6.838(dd，2H，－ArH)，3.544~3.576(t，2H，7員環內－CH2 N)，3.331~3.359(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.926~2.962(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.591(s，3H，苯環－CH3 )，2.383~2.437(m，9H，吡咯環－CH3 ， 3×－CH2 N)，2.030~2.092(t，2H，7員環內－CH2 )，1.479~1.491(m，4H，6員環2×－CH2 )，1.383~1.394(m，2H，6員環－CH2 )。
實施例59
2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
重複本發明實施例53第六步反應，不同的為使用本發明實施例53第五步所得化合物5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮59 (30mg，黃色固體)，產率：63%。
MSm/z(ESI)：529.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.674(s，1H，吡咯環－NH)，11.014(s，1H，吲哚－NH)，8.116~8.120(d，1H，－ArH)，7.807(s，1H，－CH＝C)，7.262~7.287(dd，1H，－ArH)，6.826~6.846(d，1H，－ArH)，4.719~4.731(d，1H，－OH)，3.897(m，1H，－CHO)，3.748~3.758(dd，1H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，3.570~3.593(t，4H，嗎啉環2×－CH2 O)，3.433(t，2H，7員 環接氮－CH2 )，3.159(dd，1H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.917~2.954(t，2H，－CH2 C＝C)，2.465(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.418~2.465(m，4H，－CH2 N，嗎啉環－CH2 N)，2.290~2.314(t，2H，嗎啉環－CH2 N)，2.061~2.092(m，2H，7員環－CH2 )。
實施例60
5－(2－二乙基胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－4－酮
第一步 5－(環丙基－羥基－甲基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 氬氣環境下，將15ml溴化環丙基鎂(0.5mol/L)用冰鹽浴冷卻至－10℃。將5－甲醯基－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1b (1.26g，4.5mmol)於攪拌下溶解於10ml四氫呋喃中，滴加到上述溶液中，並控制溫度在－10℃左右。加畢，撤去冰鹽浴，繼續於室溫下攪拌1小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加水使反應停止。於反應液中加入20ml硫酸溶液(10%)繼續攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(50ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析，得到標題產物5－(環丙基－羥基－甲基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60a (576mg，白色固體)，產率：39.6%。
MSm/z(ESI)：322.2(M－1)。
第二步 5－(4－溴－丁基－1－烯)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(環丙基－羥基－甲基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60a (323mg，1mmol)於攪拌下溶解於4ml甲醇中，加入2.8ml氫溴酸(40%)，攪拌30分鐘。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液用乙酸乙酯萃取(10ml×5)，合併有機相，有機相用飽和氯 化鈉洗滌(15ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析，得到標題產物5－(4－溴－丁醇－1－烯)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60b (345mg，白色固體)，產率：89.5%。
MSm/z(ESI)：329.4(M＋1)。
第三步 5－(4－溴－丁基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(4－溴－丁醇－1－烯)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60b (30mg，0.08mmol)於攪拌下溶解於3ml乙醇中，加入鈀/碳(5%，6mg)，氫氣環境下攪拌45分鐘，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液過濾，濾液減壓下濃縮得到標題產物5－(4－溴－丁基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60c (21mg，無色油狀物)，產率：70%。
MSm/z(ESI)：388.0(M＋1)。
第四步 5－[4－(2－二乙胺基－乙胺基)－丁基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(4－溴－丁基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60c (220mg，0.57mmol)攪拌下溶解於5ml二氯甲烷中，加入N，N－二乙基乙二胺(164 μl，1.13mmol)，於油浴中回流30min，反應液減壓下蒸除大部分溶劑，繼續於油浴中回流1小時。TLC監測反應至原料 反應完全，停止反應。反應液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物5－[4－(2－二乙胺基－乙胺基)－丁基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60d (187mg，白色固體)，產率：78%。
MSm/z(ESI)：424.3(M＋1)。
第五步 5－(2－二乙基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－2－甲醛 室溫下，將489 μl三甲基鋁(2mol/L)於攪拌下溶解於3ml甲苯中。將5－[4－(2－二乙胺基－乙胺基)－丁基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯60d (345mg，0.82mmol)於攪拌下溶解於6ml甲苯中，加入到上述溶液中。加畢，室溫攪拌30分鐘，於油浴中回流2小時，補加900 μl三甲基鋁(2mol/L)繼續回流7小時，TLC監測反應至原料基本消失，加水使反應停止。反應液中加入1ml鹽酸(2mol/L)，室溫攪拌30分鐘。反應液用氫氧化鈉溶液(10%)調節pH值至10左右，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(25ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析，得到標題產物5－(2－二乙基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－2－甲醛60e (60mg，白色固體)，產率：26.7%。
MSm/z(ESI)：278.2(M＋1)。
第六步 5－(2－二乙基胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－4－酮 室溫下，將5－(2－二乙基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－2－甲醛60e (20mg，0.066mmol)攪拌下溶解於1ml乙醇中，加入5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(9.9mg，0.066mmol)，避光攪拌至溶解，加入0.1ml哌啶，加熱回流2小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，得到標題產物5－(2－二乙基胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－4－酮60 (14mg，黃色固體)，產率：48.8%。
MSm/z(ESI)：439.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.462(s，1H，吡咯環－NH)，10.874(s，1H，吲哚－NH)，7.739~7.758(d，1H，－ArH)，7.715(s，1H，－CH＝C)，6.832~6.933(m，2H，－ArH)，3.406(m，4H，2×－CH2 NCO)，2.874(t，2H，－CH2 C＝C)，2.597~2.630(t，2H，－CH2 N)，2.486~2.538(q，4H，乙基2×－CH2 N)，2.322(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.733(m，4H，8員環內2×－CH2 )，0.963~0.968(t，6H，2×－CH3 )。
實施例61
5－(2－二乙基胺基－乙基)－2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H吡咯并[3.2－c]氮雜 環辛四烯－4－酮
重複本發明實施例60第六步反應，不同的為使用實施例60第五步中所得到的化合物5－(2－二乙基胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－2－甲醛60e 和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮作原料，得到標題產物5－(2－二乙基胺基－乙基)－2－(5－溴－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－4,5,6,7,8,9－六氫－1H－－吡咯并[3.2－c]氮雜環辛四烯－4－酮61 (16mg，黃色固體)，產率：68%。
MSm/z(ESI)：499.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.660(s，1H，吡咯環－NH)，11.008(s，1H，吲哚－NH)，8.113~8.117(d，1H，－ArH)，7.803(s，1H，－CH＝C)，7.260~7.286(dd，1H，－ArH)，6.825~6.845(d，1H，－ArH)，3.406(m，4H，2×－CH2 NCO)，2.874(t，2H，－CH2 C＝C)，2.597~2.630(t，2H，－CH2 N)，2.486~2.538(q，4H，乙基2×－CH2 N)，2.322(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.733(m，4H，8員環內2×－CH2 )，0.963~0.968(t，6H，2×－CH3 )。
實施例62
5－(2－乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－ 基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 5－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將本發明實施例1第四步所得化合物5－(2－羧基－乙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1e (9.85g，30.3mmol)於攪拌下溶解於50ml乙腈中，加入1－羥基苯并三唑(8.2g，60.6mmol)和N－乙基－N’－(二甲胺基丙基)－碳二亞胺(11.6g，60.6mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。 TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液減壓濃縮後加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(200ml×4)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物5－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯62a (8g，白色晶體)，產率：65%。
MSm/z(ESI)：410.1(M＋1)。
第二步 2－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯 室溫下，將5－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯62a (818mg，2mmol)於攪拌下溶解於5ml乙醇中，加入5ml濃鹽酸(12mol/L)，加畢，於60℃油浴中反應2小時。TLC監測反應至原料消失，停止反應。將反應液於減壓下蒸除乙醇，用氫氧化鈉溶液(10%)調節pH至12左右，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產物2－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯62b (600mg，白色固體)，產率：97%。
MSm/z(ESI)：310.1(M＋1)。
第三步 2－[3－(2－乙胺基－乙胺基)－丙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙 酯 氬氣環境下，將2－[2－(2－乙醯胺基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯62b (600mg，1.94mmol)於攪拌下溶解於4ml四氫呋喃中，用冰浴冷卻，緩慢滴加硼烷的四氫呋喃溶液(7.79ml，1mol/L，7.79mmol)，加畢，加熱回流2小時，TLC監測反應至原料反應完全，用鹽酸使反應停止。反應液繼續於室溫下攪拌30分鐘，用氫氧化鈉溶液(10%)調節pH至12左右，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物2－[3－(2－乙胺基－乙胺基)－丙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯62c (170mg，白色固體)，產率：31%。
MSm/z(ESI)：282.2(M＋1)。
第四步 5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將2－[3－(2－乙胺基－乙胺基)－丙基]－4－甲基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯62c (350mg，1.245mmol)和三甲基鋁(1.25ml，2.49mmol)於攪拌下溶解於75ml甲苯中，於140℃油浴中回流24小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。將反應液於減壓蒸除溶劑，用鹽酸(6mol/L)調節pH至3左右，攪拌30分鐘，再用氫氧化鈉溶液(12mol/L)調節pH至14，用二氯甲烷萃取(100ml×4)。合併有機相， 有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(150ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，將濾液減壓濃縮，得到標題產物5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮62d (450mg，黃色油狀物)，其直接用於下步反應。
MSm/z(ESI)：236.0(M＋1)。
第五步 乙基－[7－(3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯 室溫下，將5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮62d (450mg，1.91mmol)於攪拌下溶解於20ml二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(834mg，3.83mmol)，碳酸鉀(528mg，3.83mmol)和30ml四氫呋喃，加畢室溫攪拌過夜。TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物乙基－[2－(3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯62e (40mg，黃色固體)，產率：6%。
MSm/z(ESI)：336.2(M＋1)。
第六步 乙基－[2－(2－甲醯基－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯 室溫下，將乙基－[2－(3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫 －吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯62e (40mg，0.119mmol)於攪拌下溶解於25ml二氯甲烷中，加入氯亞甲基二甲基銨氯化物(15.92mg，0.12mmol)，加畢室溫攪拌10分鐘。TLC監測反應至原料反應完全，用氫氧化鈉溶液(12mol/L)使反應停止，反應液繼續於室溫下攪拌15分鐘，二氯甲烷萃取(20ml×3)。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(20ml×1)，經無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，將濾液減壓濃縮，得到標題產物乙基－[2－(2－甲醯基－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯62f (54mg，黃色固體)，其直接用於下步反應。
MSm/z(ESI)：364.1(M＋1)。
第七步 5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 冰浴下，將乙基－[2－(2－甲醯基－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－5－基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯62f (43mg，0.118mmol)於攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(272 μl,3.55mmol)，攪拌15分鐘，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓濃縮得到標題產物5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛62j ，其直接用於下一步反應。
MSm/z(ESI)：264.1(M＋1)。
第八步 5－(2－乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 氬氣環境下，將5－(2－乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛62j (45mg，0.118mmol)於攪拌下溶解於5ml乙醇中，加入5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(16mg，0.106mmol)和哌啶(0.15ml，1.49mmol)，加畢於90℃油浴中回流1小時，TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓蒸除溶劑，加入少量乙醇，得到標題產物5－(2－乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮62 (34mg，黃色固體)，產率：76%。
MSm/z(ESI)：397.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)δ 13.748(s，1H，吡咯環－NH)，10.920(s，1H，吲哚－NH)，7.781~7.788(d，1H，－ArH)，7.759(s，1H，－CH＝C)，6.925~6.976(td，1H，－ArH)，6.845~6.877(dd，1H，－ArH)，3.637~3.688(t，2H，7員環接氮－CH2 )，3.371~3.398(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.959~3.026(m，4H，－CH2 C＝C，－CH2 N)，2.864~2.918(q，2H，乙基－CH2 )2.488(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.056~2.083(m，2H，7員環7員環－CH2 )，1.136~1.172(t，3H，乙基－CH3 )。
實施例63
5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯[3,2－c]吖庚因－4－酮蘋果酸鹽
室溫下，將本發明實施例1所得化合物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯[3,2－c]吖庚因－4－酮1 (2.01g，4.75mmol)於攪拌下溶解於279ml甲醇中，一次性加入2－羥基－丁二酸(0.953g，7.11mmol)，得到桔黃色澄清溶液，將此溶液減壓蒸除溶劑，加入45ml乙腈，於油浴中加熱回流30分鐘，撤去油浴，反應體系溫度自然降至室溫，反應混合物抽濾後乾燥得到標題產物5－(2－二乙胺基－乙基)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯[3,2－c]吖庚因－4－酮蘋果酸鹽63(2.02g，橙黃色固體)，產率：76.2%。
MSm/z(ESI)：425.1(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.742(s，1H，吡咯環－NH)，10.925(s，1H，吲哚－NH)，7.784~7.790(dd，1H，－ArH)，7.755(s，1H，－CH＝C)，6.922~6.951(m，1H，－ArH)，6.840~6.873(m，1H，－ArH)，3.631~3.665(t，2H，7員環內－CH2 N)， 3.374~3.401(t，2H，7員環醯胺氮外接－CH2 )，2.911~2.958(t，2H，7員環內－CH2 C＝C)，2.536~2.575(m，6H，3×－CH2 N)，2.471(s，3H，吡咯環－CH3 )，2.053~2.079(m，2H，7員環內－CH2 )，1.137(t，6H，2×－CH3 )。
實施例64
(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 5－氯磺醯基－2－吲哚酮 冰浴下，於2－吲哚酮64a (13.3g，100mmol)中緩慢加入氯磺酸(26.6ml，400mmol)，加畢於冰浴中攪拌1小時， 繼續於室溫攪拌1小時，升溫至68 C後繼續攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後緩慢加入400ml水中攪拌，有黃色固體析出，室溫靜置1小時後減壓抽濾，濾餅用水洗滌(20ml×4)後乾燥得到標題產物5－氯磺醯基－2－吲哚酮64b (15.0g，黃色固體)，產率：65%。
參考文獻：ActaPharmacolSin，；2007，28(1)，140－152.
第二步 5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮 室溫下，將十二水合磷酸一氫鈉(142g，1.0mol)和亞硫酸鈉(252g，2.0mol)溶解於2L水中後加熱至30℃，再加入5－氯磺醯基－2－吲哚酮64b (232g，1.0mol)，加畢，混合物於60℃下攪拌16小時。將2,6－二氯苄基溴(240g，1.0mol)溶解於1.8L丙酮後，加入上述反應液中，繼續於60℃下攪拌1小時，補加200ml丙酮後繼續攪拌2小時。反應液加入到5L水中使反應停止，混合物繼續於室溫下攪拌1小時後減壓抽濾，再用水(1L×1)和丙酮(1L×1)洗滌，真空乾燥後得到標題產物5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (314g，白色固體)，產率：88%。
MSm/z(ESI)：357.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)10.90(s，1H，吲哚－NH)，7.56(m，4H，－ArH)，7.43(m，1H，－ArH)，6.99(d，1H，－ArH)，4.59(s，2H，－ArCH2 )
參考文獻：OrganicProcessResearch&Development，；2003，7，313－317.
第三步 (Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c (100mg，0.325mmol)和5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (104mg，0.293mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52μl哌啶，加畢加熱回流2小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮64 (166mg，桔黃色固體)，產率：88%。
MSm/z(ESI)：643.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.63(s，1H，吡咯環－NH)，11.42(s，1H，吲哚－NH)，8.28(s，1H，－ArH)，7.90(s，1H，－ArH)，7.51(m，3H，－ArH)，7.42(s，1H，－CH＝C)，7.06(m，1H，－ArH)，4.88(s，2H，－ArCH2 )，3.58~2.08(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例65
2－[5－(4－氟－苄磺醯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮 室溫下，將十二水合磷酸一氫鈉(3.58g，10mmol)和亞硫酸鈉(2.52g，20mmol)溶解於20ml水中後加熱至30℃，再加入5－氯磺醯基－2－吲哚酮64b (2.32g，10mmol)，加畢，混合物於60℃下攪拌16小時。將4－氟苄基溴(1.9g，10mmol)溶解於18ml丙酮後緩慢加入到上述反應液中，繼續於60℃下攪拌2小時。反應液加入到50ml水中使反應停止，反應液中有大量固體析出，混合物繼續於室溫下攪拌1小時後減壓抽濾，再用20ml水和丙酮的混合溶劑(V：V＝1：1)洗滌，真空乾燥後得到標題產物5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (1.8g，淡黃色固體)，產率：59%。
MSm/z(ESI)：304.1(M－1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)10.85(s，1H，吲哚－NH)，7.42(m，2H，－ArH)，7.21(m，3H，－ArH)，6.95(d，1H，－ArH)，4.59(s，2H，－ArCH2 )
參考文獻：OrganicProcessResearch&Development，；2003，7，313－317.
第二步 2－[5－(4－氟－苄磺醯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c (60.2mg，0.21mmol)和5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入50μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物2－[5－(4－氟－苄磺醯基)－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基]－3－甲基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮65 (90mg，桔黃色固體)，產率：81.8%。
MSm/z(ESI)：577.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)12.133(s，1H，吲哚－NH)，8.99(s，1H，－ArH)，8.61(s，1H，－ArH)，7.88(s，1H，－CH＝C)，8.14至7.76(m，4H，－ArH)，7.75(d，1H，－ArH)，5.39(s，2H，－ArCH2 )，4.33(m，2H，－NCH2 )，4.11~3.25(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，－NCH2 )，2.81(m，2H，－NCH2 )，2.46(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例66
(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－(吡咯烷－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛28c (75mg，0.262mmol)和5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (84mg，0.236mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－(吡咯烷－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮66 (117mg，桔黃色固體)，產率：79.6%。
MSm/z(ESI)：627.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)12.18(s，1H，吲哚－NH)，9.04(s，1H，－ArH)，8.66(s，1H，－ArH)，8.25(s，1H，－CH＝C)，8.23至8.16(m，3H，－ArH)，7.99(d，1H，－ArH)，5.64(s，2H，－ArCH2 )，4.34(m，2H，－NCH2 )，4.12~3.26(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，－NCH2 )，2.81(m，2H，－NCH2 )，2.46(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例67
(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－(哌啶－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d (57.6mg，0.21mmol)和5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－(哌啶－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮67 (84mg，桔黃色固體)，產率：76%。
MSm/z(ESI)：591.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.61(s，1H，吡咯環－NH)，11.39(s，1H，吲哚－NH)，8.24(s，1H，－HCO)，7.86(s，1H，－ArH)，7.17(s，1H，－CH＝C)，7.39至7.13(m，4H，－ArH)，6.99(d，1H，－ArH)，4.64(s，2H，－ArCH2 )，3.58(m，2H，－NCH2 )，3.29~2.40(m，11H，脂肪族H)，2.97(m，2H， －NCH2 )，2.08(m，2H，－NCH2 )，1.49(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例68
(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－6－甲基－5－(2－(哌啶－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將3－甲基－4－側氧基－5－(2－哌啶－1－基－乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛32d (57.6mg，0.21mmol)和5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (67.2mg，0.19mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－(哌啶－1－基)乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮68 (93mg，桔黃色固體)，產率：77.5%。
MSm/z(ESI)：641.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)8.79(s，1H，－ArH)，7.90(s，1H，－CH＝C)，7.51至7.41(m，3H，－ArH)，7.05(d，1H，－ArH)，4.89(m，2H，－ArCH2 )，3.57(m，2H，－NCH2 )，3.35(m，2H，－NCH2 )，2.97(m，2H，－NCH2 )，3.31~2.39(m，15H， 脂肪族H)，2.07(m，2H，－NCH2 )。
實施例69
(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將3－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－乙基)－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛10c (80mg，0.26mmol)和5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (72mg，0.24mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－3－甲基－5－(2－嗎啉乙基)－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮69 (120mg，桔黃色固體)，產率：85.7%。
MSm/z(ESI)：593.5(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.61(s，1H，吡咯環－NH)，11.39(s，1H，吲哚－NH)，8.24(s，1H，－ArH)，7.86(s，1H，－ArH)，7.40(m，1H，－ArH)，7.24(m，3H，3×－ArH)，7.21(s，1H，－CH＝C)，7.01(d，1H，－ArH)，4.64(s，2H，－ArCH2 )， 3.58~2.07(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例70
(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j (60mg，0.21mmol)和5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (67mg，0.19mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52 μl哌啶，加畢加熱回流2小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮70 (95mg，桔黃色固體)，產率：79%。
MSm/z(ESI)：629.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.62(s，1H，吡咯環－NH)，11.42(s，1H，吲哚－NH)，8.29(s，1H，－ArH)，7.90(s，1H，－ArH)，7.49(s，1H，－CH＝C)，7.52(m，2H，－NCH2 )，7.06(s，1H，－ArH)，4.89(s，2H，－ArCH2 )，3.52~2.07(m，14H， 脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.00(m，6H，2×－CH3 )
實施例71
(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j (60 mg，0.21 mmol)和5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (58 mg，0.19 mmol)加入到2 ml乙醇中，再加入34μl哌啶，加畢加熱回流3小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮71 (73mg，桔黃色固體)，產率：66%。
MSm/z(ESI)：579.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.59(s，1H，吡咯環－NH)，11.39(s，1H，吲哚－NH)，8.24(s，1H，－ArH)，7.86(s，1H，－ArH)，7.21(s，1H，－CH＝C)，7.24~7.13(m，3H，－ArH)，7.01(d，1H，－ArH)，4.64(s，2H，－ArCH2 )，3.52~2.06(m， 14H，脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.00(m，6H，2×－CH3 )
實施例72
(R，Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (80mg，0.24mmol)和5－(2,6－二氯苄磺醯基)吲哚－2－酮64c (75mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加畢預攪拌4分鐘後於120C下微波反應5分鐘，反應液呈桔黃色渾濁液。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(2ml×2)，乾燥後得到標題產物(R，Z)－2－((5－(2,6－二氯苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮72 (120mg，黃色固體)，產率：85%。
MSm/z(ESI)：673.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.63(s，1H，吡咯環－NH)，11.42(s，1H，吲哚－NH)，8.29(d，1H，－ArH)，7.90(s，1H， －ArH)，7.52(m，4H，－ArH)，7.42(s，1H，－CH＝C)，7.06(d，1H，－ArH)，4.89(s，2H，－ArCH2 )，4.74(m，1H，－CHO)，3.92~2.33(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例73
(R，Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (80mg，0.24mmol)和5－(4－氟－苄磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮65a (64mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加畢預攪拌4分鐘後於120℃下微波反應5分鐘，反應液呈桔黃色渾濁液。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(2ml×2)，乾燥後得到標題產物(R，Z)－2－((5－(4－氟苄磺醯基)－2－亞吲哚酮－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮73 (100mg，黃色固體)，產率：76%。
MSm/z(ESI)：621.3(M－1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.61(s，1H，吡咯環－NH)， 11.38(s，1H，吲哚－NH)，8.24(d，1H，－ArH)，7.86(s，1H，－ArH)，7.40(m，1H，－ArH)，7.24(m，1H，－ArH)，7.17(m，1H，－ArH)，7.13(s，1H，－CH＝C)，7.01(d，1H，－ArH)，4.74(m，1H，－CHO)，4.64(s，2H，－ArCH2 )，3.92~2.32(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環－CH3 )
實施例74
(Z)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－2－((4－(2,3－二氟苯基)－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
第一步 1－碘－2－甲基－3－硝基－苯 冰浴下，將2－甲基－3－硝基苯胺74a (21.28g，0.14mol)溶解於70ml濃鹽酸中，加入40ml水後攪拌並控制混合物溫度在0至5℃。反應液中出現黃綠色固體，於反應液中滴加40ml亞硝酸鈉溶液(3.6M)並繼續攪拌15分鐘，反應液過濾，濾液在0至5℃下滴加到280ml碘化鉀溶液(5.25M)中，加畢將混合物繼續攪拌1小時，TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液減壓抽濾，濾餅用乙酸乙酯溶解後用10%氫氧化鈉溶液、水、5%硫代硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後，得到34.4g褐色油狀物。粗品經管柱層析得到標題產物1－碘－2－甲基－3－硝基－苯74b (30.1g，類白色固體)，產率：81.7%。
第二步 3－(2－碘－6－硝基－苯)－2－側氧基－丙酸 氮氣環境下，在冰浴冷卻下的乙醇鈉溶液(35ml，44mmol)中滴加1－碘－2－甲基－3－硝基－苯74b 的乙醇溶液(35ml，40mmol)，加畢，反應液攪拌至有大量棕色固體生成，在反應液中一次性加入草酸二乙酯(6ml，44mmol)，加畢，反應液於100℃油浴中回流0.5小時，在反應液中加入70ml水，繼續回流1小時，停止反應。將反應液於減壓蒸除乙醇，在鹼性條件下用乙酸乙酯洗滌(50ml×1)除去未反應的原料，用1M的鹽酸調節水相pH至3，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉洗滌(30ml×1)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到標題產物3－(2－碘 －6－硝基－苯)－2－側氧基－丙酸74c (2.94g，褐色油狀物)，其直接用於下步反應。
MS：334.2(M－1)。
第三步 (2－碘－6－硝基－苯)－乙酸 室溫下，將3－(2－碘－6－硝基－苯)－2－側氧基－丙酸74c (2.086g，6.2mmol)於攪拌下溶解於6ml甲醇中，加入20ml水和7ml雙氧水，加畢於室溫攪拌1小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，有機相減壓濃縮後和濾餅合併，乾燥後得到標題產物(2－碘－6－硝基－苯)－乙酸74d (1.77g，棕色固體)，產率：70%。
第四步 1－羥基－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮 室溫下，將(2－碘－6－硝基－苯)－乙酸74d (0.91g，3mmol)於攪拌下溶解於30ml乙醇(95%)中，加入鈀/碳(30mg，3%)，加畢，向反應瓶中充入氫氣，並在氫氣環境下攪拌反應液2小時。TLC顯示原料反應完全，停止反應。反應液抽濾，濾液減壓濃縮後進行管柱層析，得到標題產物1－羥基－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮74e (516mg，類白色固體)，產率：63.4%。
MS：274.1(M－1)。
第五步 5－氟－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮 乾冰－丙酮浴下，將1－羥基－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮74e (326mg，1.19mmol)加入到24ml二氯甲烷中，加畢，邊向混合物中緩慢滴加三氟化(二乙胺基硫)(diethylaminosulfur trifluoride)(0.16ml，1.19mmol)邊控制溫度在－25℃，滴加完畢，反應液繼續在－25℃條件下攪拌15分鐘至反應液變澄清。TLC顯示原料反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應。向反應液中加入30ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，經無水硫酸鈉乾燥得到284mg土黃色固體，粗產品經管柱層析得到標題產物5－氟－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮74f (114mg，類白色固體)，產率：34.7%。
MS：276.6(M－1)。
第六步 4－(2,6－二氟－苯基)－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮 氬氣環境下，將5－氟－4－碘－1,3－二氫－吲哚－2－酮74f (277mg，1mmol)加入到10mlN,N－二甲基甲醯胺中，於混合物中加入2,3－二氟苯基酸(158mg，1mmol)、碳酸氫鈉(168mg，2mmol)和10ml水，加畢攪拌均勻後再加入四(三苯基膦)鈀(109mg，0.15 mmol)，加熱回流過夜。TLC顯示原料反應完全，停止反應，將反應液於減壓蒸除N，N－二甲基甲醯胺後加入10ml鹽酸(1M)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥後進行管柱層析，得到標題產物4－(2,6－二氟－苯基)－5－氟－1,3－二氫－吲哚 －2－酮74g (42mg，灰白色固體)，產率：16%。
MS：262.0(M＋1)。
第七步 (Z)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－2－((4－(2,3－二氟苯基)－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將5－(2－二乙胺基－乙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛1j (73 mg，0.25 mmol)和4－(2,6－二氟－苯基)－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮74 g (60 mg，0.23 mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加畢加熱回流2小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到標題產物(Z)－5－(2－(二乙胺基)乙基)－2－((4－(2,3－二氟苯基)－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－3－甲基1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮74 (23mg，桔黃色固體)，產率：19%。
MSm/z(ESI)：537.2(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.58(s，1H，吡咯環－NH)，11.178(s，1H，吲哚－NH)，8.24(s，1H，－HCO)，7.70至6.998(m，5H，－ArH)，6.65(s，1H，－CH＝C)，4.36(m，2H，－NCH2 )，2.91(m，2H，－NCH2 )，2.54(s，3H，吡咯環－CH3 )，1.2~3.4(m，14H，脂肪族H)，2.20(m，2H，－NCH2 )。
實施例75
2－((Z)－(4－(2,3－二氟苯基)－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲 基)－5－((R)－2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮
室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (84mg，0.25mmol)和4－(2,6－二氟－苯基)－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮74g (60mg，0.23mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加畢加熱回流2小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，乾燥後得到2－((Z)－(4－(2,3－二氟苯基)－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－((R)－2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮75 (100mg，桔紅色固體)，產率：78%。
MSm/z(ESI)：581.3(M＋1)。
1 HNMR(400MHz，DMSO－d6)13.57(s，1H，吡咯環－NH)，11.12(s，1H，吲哚－NH)，7.704至6.98(m，5H，－ArH)，6.65(s，1H，－CH＝C)，4.69(m，1H，－CHOH)，3.86(m，2H，－NCH2 )，2.89(m，2H，－NCH2 )，2.33(m，2H，－NCH2 )，3.86~2.28(m，12H，脂肪族H)。
實施例76
(R,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－2－((4－甲基－2－側氧基 亞吲哚－3－基)甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯並[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (30 mg，0.09 mmol)和4－甲基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(12 mg，0.08 mmol)加入到156 μl乙醇中，再加入4.4μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測表明原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(R,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－2－((4－甲基－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮76 (12 mg，桔紅色固體)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：465.2(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.71(s,1H,吡咯環－NH)，10.92(s,1H,吲哚－NH)，7.57(s,1H,－CH＝C)，7.07至6.77(m,3H,－ArH),4.72(d,1H,－OH)，3.90(m,1H,－CHOH),3.78(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環內2×－CH2 O),3.40(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.17(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.94(t,2H,吡咯環－CH2 ),2.59(s,3H,苄甲基),2.44(m,4H,嗎啉環內2×CH2 N),2.39(s,3H, 吡咯－CH3 ),2.29(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.08(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例77
(R,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－2－((6－甲氧基－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛53f (30 mg，0.09 mmol)和6－甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(13 mg，0.08 mmol)加入到156 μl乙醇中，再加入4.4μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測表明原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(R,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－2－((6－甲氧基－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮77 (22 mg，黃色固體)，產率：51%。
MS m/z(ESI)；481.2(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.47(s,1H,吡咯環－NH)，10.94(s,1H,吲哚－NH)，7.68(d,1H,－ArH),7.40(s,1H,－CH＝C)，6.60(d,1H,－ArH),6.46(s,1H,－ArH),4.70(d,1H, －OH)，3.89(m,1H,－CHOH),3.77(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環內2×－CH2 O),3.41(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.17(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.93(t,2H,吡咯環－CH2 ),2.41(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.34(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.29(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.07(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例78
(S,Z)－2－((5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
第一步 (S)－4－環氧乙烷基甲基－嗎啉 室溫下，將嗎啉78a (4.356 ml，50 mmol)攪拌下溶解於2.5 ml第三丁醇中，用冰浴冷卻至0℃後，緩慢滴加(S)－(＋)－環氧氯丙烷(4.02 ml，50 mmol)，加畢反應體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。TLC監測反應至原料基本消失。邊用冰浴控制反應體系溫度低於10℃邊滴加第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(30 ml，1.67 mol/L，50 mmol)，反應液由淺黃色逐漸變成白色混濁液，加畢繼續攪拌30分鐘。TLC監測反應至原料基本消失，停止反應。反應混合物減壓下蒸除溶劑，加入20 ml水，用二氯甲烷萃取(100 ml×3)，有機相用飽和氯化鈉洗滌(100 ml×1)，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮得到標題產物(S)－4－環氧乙烷基甲基－嗎啉78b (5.52 g，黃色油狀物)，產率：77.2%。
MS m/z(ESI)：144.4(M＋1)。
第二步 (R)－1－氨基－3－嗎啉－4－基－異丙醇 冰浴下，將(S)－4－環氧乙烷基甲基－嗎啉78b (5.52 g，38.6 mmol)緩慢滴入395 ml氨水(25%，5.8 mol)中，控制溫度低於0℃，加畢，反應體系溫度自然升至室溫，繼續攪拌18小時。TLC監測反應至原料基本消失，停止反應。反應液減壓下蒸除溶劑，得到標題產物(R)－1－氨基－3－嗎啉－4－基－異丙醇78c (6.1 g，微黃色液體)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：161.3(M＋1)。
第三步 (S)－5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯 室溫下，將5－(3－甲磺醯氧－丙基)－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯1g (1.13 g，2.9 mmol)攪拌下溶解於5.6 ml二氯甲烷中，加入(R)－1－胺基－3－嗎啉－4－基－異丙醇78c (0.93 g，5.8 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，再於45℃油浴中加熱反應14小時，以TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。於反應液中加入15 ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20 ml×3)，合併有機相，將有機相於減壓下蒸除溶劑後進行管柱層析，得到標題產物(S)－5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯78d (600 mg，無色油狀物)，產率：72.5%。
MS m/z(ESI)：454.2(M＋1)。
第四步 (S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－1H－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 氬環境下，將(S)－5－[3－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙胺基)－丙基]－3－甲基－1H－吡咯－2,4－二羧酸2－第三丁酯4－乙酯78d (580 mg，1.28 mmol)攪拌下溶解於6 ml甲苯中，邊用冰浴冷卻邊滴加三甲基鋁的甲苯溶液(1.9 ml，2 mol/L，3.84 mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液加熱回流24小時。 以TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。反應液減壓下蒸除溶劑，加入20 ml鹽酸(6 mol/L)，於室溫攪拌20分鐘，再於冰浴中用氫氧化鈉溶液(12 mol/L)調節pH至12左右，用二氯甲烷萃取(50 ml×2)，合併有機相，將有機相減壓蒸除溶劑後進行管柱層析，得到標題產物(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－1H－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮78e (300 mg，白色固體)，產率：57.6%。
MS m/z(ESI)：308.2(M＋1)。
第五步 (S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛 氬環境下，將氯亞甲基二甲基銨氯化物(130 mg，0.977 mmol)於攪拌下溶解於3 ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃。將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－1H－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮78e (300 mg，0.977 mmol)於攪拌下溶解於2 ml二氯甲烷中，緩慢滴加到上述溶液中並控制反應液溫度在0℃以下。加畢室溫攪拌20分鐘，以TLC監測反應至原料反應完全，於反應液中加入氫氧化鈉溶液(12 mol/L)使反應停止。於反應液中加入10 ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V：V＝10：1)萃取(100 ml×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 ml×1)，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液濃縮後進行管柱層析，得到標題產物(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并 [3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (200 mg，白色固體)，產率：61%。
MS m/z(ESI)：336.2(M＋1)。
第六步 (S)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－1H－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮 室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (50 mg，0.149 mmol)攪拌下溶解於261 μl乙醇中，加入5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮(20.28 mg，0.134 mmol)和哌啶(7.3 μl，0.074 mmol)，加畢，於80℃油浴中避光攪拌2小時。以TLC監測反應至原料反應完全，停止反應。撤去油浴，反應體系溫度自然降至室溫，反應液經抽濾並乾燥得到標題產物(S)－2－(5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫－1H－吡咯并[3,2－c]吖庚因－4－酮78 (40 mg，黃色固體)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：469.2(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.73(s,1H,吡咯環－NH)，10.91(s,1H,吲哚－NH)，7.79~6.84(m,3H,－ArH),7.56(s,1H,－CH＝C)，4.73(d,1H,－OH)，3.90(m,1H,－CHOH),3.76(dd,1H,7員環＋醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.42(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.15(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.94(t,2H,－CH2 C＝C),2.457(s,3H, 吡咯環－CH3 ),2.413(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.306(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.08(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例79
(S,Z)－2－((5－氯－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (40 mg，0.12 mmol)和5－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮(20 mg，0.12 mmol)加入到1.5 ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(S,Z)－2－((5－氯－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮79 (46 mg，黃色固體)，產率：79%。
MS m/z(ESI)：485.2(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.679(s,1H,吡咯環－NH)，11.008(s,1H,吲哚－NH)，7.994(s,1H,－ArH),7.803(s,1H,－CH＝C),7.159~6.869(m,2H,－ArH),4.727(d,1H,－OH)， 3.90(m,1H,－CHOH),3.76(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.418(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.15(m,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.937(t,2H,－CH2 C＝C),2.464(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.428(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.299(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.076(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例80
(S,Z)－2－((5－溴－2－側氧基吲哚－3－亞基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (40 mg，0.12 mmol)和5－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮(25 mg，0.12 mmol)加入到1.5 ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(S,Z)－2－((5－溴－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮80 (51 mg，黃色固體)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：529.1(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.673(s,1H,吡咯環－NH)，11.014(s,1H,吲哚－NH)，8.120~8.115(s,1H,－ArH),7.807(s,1H,－CH＝C),7.287~7.262(dd,1H,－ArH),6.847~6.826(d,1H,－ArH),4.734~4.722(d,1H,－OH),3.90(m,1H,－CHOH),3.792~3.748(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.437~3.398(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.193~3.140(m,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.936(t,2H,－CH2 C＝C),2.465(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.431~2.420(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.315(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.09(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例81
(S,Z)－2－((4－溴－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (40 mg，0.12 mmol)和4－溴－1,3－二氫－吲哚－2－酮(25 mg，0.12 mmol)加入到1.5 ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加畢 45℃攪拌16小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(S,Z)－2－((4－溴－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮81 (34 mg，黃色固體)，產率：54%。
MS m/z(ESI)：529.3(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.647(s,1H,吡咯環－NH)，11.185(s,1H,吲哚－NH),8.588(s,1H,－CH＝C),7.238~7.218(d,1H,－ArH),7.095~7.055(t,1H,－ArH),6.956~6.936(d,1H,－ArH),4.739~4.726(d,1H,－OH),3.90(m,1H,－CHOH),3.800~3.757(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.593~3.570(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.446(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.192(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.956(t,2H,－CH2 C＝C),2.447~2.428(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.411(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.301(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.08(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例82
(S,Z)－2－((7－溴－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (40 mg，0.12 mmol)和7－溴－5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮4b (27 mg，0.12 mmol)加入到1.5 ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(S,Z)－2－((7－溴－5－氟－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮82 (48 mg，黃色固體)，產率：73.8%。
MS m/z(ESI)：547.5(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.665(s,IH,吡咯環－NH)，11.188(s,1H,吲哚－NH)，7.876~7.848(dd,1H,－ArH),7.797~7.055(s,1H,－ArH),7.270~7.241(dd,1H,－ArH),4.74(m,1H,－OH),3.93(m,1H,－CHOH),3.75(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.583(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.480~3.415(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.15(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.471(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.430(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.310(t,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.086(m,2H,7員 環CH2 －CH2 －CH2 )。
實施例83
(S,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－2－((4－甲基－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮
室溫下，將(S)－5－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－3－甲基－4－側氧基－1,4,5,6,7,8－六氫－吡咯并[3,2－c]吖庚因－2－甲醛78f (40 mg，0.12 mmol)和4－甲基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(18 mg，0.12 mmol)加入到1.5 ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加畢45℃攪拌16小時。TLC監測顯示原料反應完全，停止反應。反應液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1 ml×2)，乾燥後得到(S,Z)－5－(2－羥基－3－嗎啉丙基)－3－甲基－2－((4－甲基－2－側氧基亞吲哚－3－基)甲基)－1,4,5,6,7,8－六氫吡咯并[3,2－c]吖庚因－4(1H)－酮83 (35 mg，黃色固體)，產率：63.6%。
MS m/z(ESI)：465.2(M＋1)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6)13.715(s,1H,吡咯環－NH)，10.934(s,1H,吲哚－NH)，7.572(s,1H,－CH＝C),7.057(t,1H,－ArH),6.840~6.821(d,1H,－ArH),6.790~6.771(d,1H,－ArH),4.737~4.725(d,1H,－OH),3.92(m,1H,－CHOH), 3.75(dd,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),3.58(t,4H,嗎啉環2×－CH2 O),3.441(m,2H,7員環接－NCH2 ),3.15(m,1H,7員環醯胺氮外接－CH2 ),2.939(t,2H,－CH2 CH＝C),2.594(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.426(m,4H,嗎啉環內2×－CH2 N),2.388(s,3H,吡咯環－CH3 ),2.309~2.293(m,2H,嗎啉環外－NCH2 ),2.078(m,2H,7員環CH2 －CH2 －CH2 )。
測試例： 生物學評價
例1：抑制細胞增殖測試 下面的體外試驗為用來測定本發明化合物對於人類腫瘤細胞HUVECVEGFR高表現的細胞株抑制增殖活性。
下面所述的體外細胞試驗可確定受試化合物的對高表現VEGFR的腫瘤細胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50 值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先選擇高表現VEGFR的人類腫瘤細胞，以適宜細胞濃度下(exp5000個細胞/mlmedium)接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內進行培養，當它們生長至85%匯合，更換培養基為加有一系列濃度梯度(一般6到7個濃度)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用磺醯羅丹明B(sulforhodamine B)(SRB)方法測試化合物對於細胞增殖之抑制活性。IC50 值可由受試化合物於一系列不同濃度下對於細胞的抑制度計算而得。
材料和方法： a.二甲基亞碸(Sinophma chemical reagent company，目錄T20050806號) b. HUVEC細胞(購於Institute of biochemistry and cell biology) c. Falcon100mm細胞培養板(Baton Dickison Labware，Baton Dickison and company，目錄18677號) d. corning96孔培養板(Corning Incorporated，目錄3599號) e. Fisher移液管(Fisher scientific，目錄03－692－164號) f. DMEM/F12細胞培養基(Gibco，目錄12400－024號) g.澳大利亞胎牛血清(Gibco，目錄10099－141號) h.磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco，目錄10010－072號) i. 0.25%胰島素－EDTA(Gibco，目錄25200－056號) j.磺醯羅丹明B(Sulforhodamine B)(Sigma，目錄3520－42－1號) k.醋酸(Sinophma chemical reagent company，目錄T20060508號) l.三氯醋酸(Sinophma chemical reagent company，目錄T20060305號) m. Tris鹼(Amresco，目錄0826號) n. II級A/B3型生物學安全工作櫥(ThermoForma目錄.HB0053－03號) o.系列II水套式二氧化碳培養箱(ThermoForma模型：3111) p.離心機(Fisher Scientific Marathon 8k，目錄0027－02號) q. Novastar板讀取器(BMG Labtech，目錄700－0081號) r.定軌搖床(Qilinbeier，目錄TS－1號)
方案： 下面的方案用來測試本發明受試化合物對於HUVEC細胞的抑制細胞增殖IC50 值。
1.將HUVEC細胞接種於100mmcorning培養板，在生長基(以DMEM/F12＋10%胎牛血清為培養液)中進行培養(37℃，5%CO2 )，直至細胞充分匯合；2.在100mm培養板中用胎牛血清洗滌HUVEC細胞，以胰蛋白酶(Tyrpsin)消化細胞後，再將細胞接種在corning96孔細胞培養板上，濃度為50000細胞/ml，每個板空6孔，作為對照孔.；3.在37℃，5%CO2 條件下，將細胞在96孔板中培養，直至達到約85%匯合；4.用DMSO溶解受試化合物，配置20mM母液，後用DMSO稀釋母液，得到一系列濃度的受試化合物的溶液，即2mM，1mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM；5.使用細胞培養基(DMEM/F12＋10%胎牛血清為培養液)稀釋上面所配置的化合物溶液。每種濃度之DMSO系列化合物溶液稀釋20倍，每次在細胞培養基中加入5μl DMSO化合物溶液和95μl培養液，確保HUVEC細胞暴露在DMSO溶液中的濃度不超過0.5%，用渦旋混合，；6.當HUVEC細胞貼壁，生長達到85%匯合後，將培養基換為加有DMEM/F12＋10%胎牛血清培養液的新培養基，每孔中再加入180μl培養液和20μl在第五步中所製備的受試 化合物溶液。陰性對照細胞組，加入含有0.5%DMSO的20μl培養液，這樣HUVEC細胞暴露在受試化合物溶液中的最終濃度為100μM，10μM，5μM，1μM，0.1μM，0.01μM，and0.001μM；7.將培養板放入恒溫箱內，在37℃，5%CO2 條件下，連續培養72小時；8. 72小時後，將培養板從恒溫箱中轉移到無菌工作室；9.將試藥級純水加入到TCA中製備固定劑(50%三氯醋酸－TCA)，將細胞慢慢地分層放在50 μl冷TCA溶液中；10.在4℃下，培養1小時，後用水洗滌數次以除去TCA、血清蛋白等。培養板在空氣中乾燥，存儲待用。空白背景光學密度值的測定為在沒有細胞生長的培養基中溫育培養所得的數值。
11.用10%醋酸溶液製備0.4%磺醯羅丹明B溶液，並於每孔中加入50μl磺醯羅丹明B溶液；12.讓細胞著色30分鐘；13.製備10%醋酸洗滌溶液。當著色將要完畢時，棄去著色劑，用10%的醋酸溶液快速沖洗細胞。重複上述的操作直至著色劑洗淨為止，儘量減少沖洗次數以減少與蛋白結合的著色劑的去吸附。沖洗完畢後，將培養板在空氣中乾燥；14.混合的著色劑溶解在一定體積的磺醯羅丹明B中，增溶溶液(10mM Tris)與培養基原體積相同，將培養板在室溫下放置5分鐘，用搖床緩慢攪拌加快與染料的混合；15.用分光光度測量，在波長565 nm下讀取吸光度值。吸 光度數值為565 nm下吸光度減去690 nm下96孔板背景吸光度所得的數值；16.使用如下方法計算抑制率比值： IR＝100×(對照組吸光度值－用藥組吸光度值)/對照組吸光度值%
IC50 值可經由不同濃度下化合物抑制率比值計算得到。
本發明化合物的活性 本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
例2：VEGF－R2激酶活性測定
本試驗採用酶聯吸附免疫測定法(ELISA)測定重組人 類VEGF－R2蛋白體外激酶活性。
材料與試劑： a.洗滌緩衝液(PBS－T緩衝液)：1x PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2 HPO4 、1.4mM KH2 PO4 ，調pH至7.2)和0.05% Tween－20 b. 1%牛血清白蛋白(BSA，Calbiochem #136593)PBS－T緩衝液 c.中止反應緩衝液：50mM EDTA，pH 8.0 d. DELFIA銪標記抗鼠IgG(Perkin Elmer Life Sciences #AD0124) e. DELFIA信號倍增液(Perkin ElmerLife Sciences #1244－105) f. DELFIA經鏈黴抗生物素(Streptavidin)包覆之96孔黃板(Perkin Elmer Life Sciences #AAAND－0005) g.重組人類VEGF－R2激酶(50mM Tris－HCl(pH 8.0)，100mM NaCl，5mM DTT，15mM穀醯基胱胺醯甘胺酸和20%甘油(Cell signaling technology #7787) h. 10mM ATP溶液(Cell signaling technology #9804) i.生物素(Biotin)－胃激素(Gastrin)先質(Tyr87)胜肽(Cell signaling technology#1310) j.磷醯基－酪胺酸小鼠mAb(P－Tyr－100)(Cell signaling technology #9411) k. HT ScanTM 酪胺酸激酶緩衝液(4x) 1 x激酶緩衝液： 60 mM HEPES 5 mM MgC12 5mM MnC12 3μM Na3 VO4 (Cell signaling technology #9805)
l. 1.25MDTT(1000x)(Cell signaling technology)方案： 使用如下方案進行試驗： 1.用DMSO稀釋受試化合物至所需最終濃度，在每個測試中加入1μl待測化合物、一個陰性對照和空白對照(均不接受任何受試化合物)；2.用dH2 O 1：1稀釋6μM受質蛋白(Tyr87)，並在每個測試中加入15μl：3.將VEGF－R2酶從－80℃直接轉移到冰上，酶在冰上解凍；4.取2.2μg VEGF－R2酶到每個測試中；5.加入10μl DTT(1.25M)到2.5ml4xHTScanTM 酪胺酸激酶緩衝液(240mM HEPES pH7.5，20mM MgCI2 ，20mM MnCI2 ，12μM Na3 VO4 )中，製得DTT/激酶緩衝液：6.轉移0.75mlDTT/激酶緩衝液到每個測試中，製得4x反應混合液，並在每個測試中加入7.5μl 4 x反應液；7.加入2μl ATP(10mM)至498μl dH2 O中，並在每個測試中加入該液7.5μl；30μl反應液最終測試條件為：60mM HEPES pH7.5 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μM Na3 VO4 1.25mM DTT 10μM ATP 1.5μM多肽受質22ngVEGF－R2激酶8.在25℃下，將反應管溫育30分鐘；9.每個測試中加入30μl反應中止緩衝液(50mM EDTA，pH 8.0)以中止反應；10.在經鏈黴抗生物素包覆之96孔培養板之每孔中加入25μl反應液和75μl dH2 O，在室溫下，振搖60分鐘；11.每孔用200μl PBS－T緩衝液洗滌3次，在紙巾上輕拍以除去剩餘的液體；12.用1%牛血清白蛋白PBS－T緩衝液1：1000稀釋主要抗體：磷醯基－酪胺酸mAb(P－Tyr－100)，並在每孔中加入100μl經稀釋的p－Tyr－100抗體；13.室溫下，振搖溫育60分鐘；14.按第11步所述方法進行洗滌；15.用1%牛血清白蛋白PBS－T緩衝液1：500稀釋經銪標記的抗鼠IgG，並在每個孔中加入100μl經稀釋的抗體；16.室溫下，振搖溫育30分鐘；17.每孔用PBS－T緩衝液200μl洗滌5次，在紙巾上輕拍以除去剩餘的液體； 18.每孔中加入100μ DELFIA信號倍增液；19.室溫下，振搖溫育5分鐘；20.在波長615nm下，用合適的時間分辨板讀取器讀取螢光強度。
計算抑制率比值：IR(%)＝100－100*(X－B)/(NB) X＝受試化合物吸光度 N＝陽性對照 B＝空白 IC50 值藉由受測化合物一系列濃度梯度下的IR值來計算。
本發明化合物的活性 本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50 值見下表。
體內藥效評價 評價實施例63對人結腸癌HT－29裸小鼠移植瘤的療效
1.摘要 評價實施例63對人結腸癌HT－29裸小鼠移植瘤的療效。實施例63連續口服均能顯著抑制人結腸癌HT－29的生長，並引起腫瘤縮小，小鼠對此化合物有較好的耐受性。
2.實驗目的： 評價實施例63對人結腸癌HT－29裸小鼠移植瘤的療效。
3.受試藥物： 藥物名稱和批號：實施例63為黃色粉末。
配置方法：實施例63用蒸餾水配成相應濃度。
4.實驗動物： BALB/cA－nude裸小鼠，6至7週，♀，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2003至0003。飼養環境：SPF級。
5.實驗步驟： 裸小鼠皮下接種人結腸癌HT－29細胞，待腫瘤生長至100至300mm3 後，將動物隨即分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每週測此腫瘤體積2至3次，稱鼠重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為： V＝1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
6.結果： 實施例63顯著抑制人結腸癌HT－29的生長，並引起腫瘤縮小；小鼠對此化合物有較好的耐受性，沒有明顯的毒性。

Claims (19)

  1. 一種由通式(I)表示的化合物或其醫藥上可以接受的鹽： 其中：X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 在各種情況分別獨立地選自氫原子或C1-C20烷基；R3 選自C1-C20烷基、三氟甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪，其中，該等C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪可進一步視需要經一個或多個鹵素取代；R4 選自C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、-(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、-[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或-(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有 1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20胺烷基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 ，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、C1-C20羥烷基、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9 、-O[CH2 CH2 O]r R11 、-NR9 R10 、-(CH2 )n CO2 R9 、-(CH2 )n CONR9 R10 、-COR9 、-NR9 COR10 、-SO2 R9 或-NHCO2 R10 ，其中，該等苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫 和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基，其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、鹵代苯基、鹵代吡啶基、鹵代呋喃基、鹵代噻吩基、鹵代嘧啶基、鹵代吡嗪、羥基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋 喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；z為1至4；r為1至6。
  2. 如申請專利範圍第1項之吡咯并氮雜環類衍生物或其醫 藥上可接受的鹽，其中，R3 為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之吡咯并氮雜環類衍生物或其醫藥上可接受的鹽，其中，R1 和R2 為氫原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之吡咯并氮雜環類衍生物或其醫藥上可接受的鹽，其包括下述通式(IA)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽： 其中：X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 在每種情況下各自獨立地選自氫原子或C1-C20烷基；R3 選自C1-C20烷基、三氟甲基、苯基、吡啶基、呋喃 基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪，其中，該等C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪可進一步視需要經一個或多個鹵素取代；R4 選自C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、-(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、-[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或-(CH2)n NR9 R10 ，其中該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20胺烷基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地 選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 ，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、C1-C20羥烷基、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9 、-O[CH2 CH2 O]r R11 、-NR9 R10 、-(CH2)n CO2 R9 、-(CH2 )n CONR9 R10 、-COR9 、-NR9 COR10 、-SO2 R9 或-NHCO2 R10 ，其中，該等該等苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基可進一步經一個或多個選自C1-C20烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、 硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、鹵代苯基、鹵代吡啶基、鹵代呋喃基、鹵代噻吩基、鹵代嘧啶基、鹵代吡嗪、羥基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；r為1至6。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可以接受的鹽，其包括下述通式(IB)表示的化合物或其醫藥上可以接受的鹽： 其中：X選自碳原子或氮原子；R1 和R2 在各種情況下分別獨立地選自氫原子或C1-C20烷基；R3 選自C1-C20烷基、三氟甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪，其中，該等C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、-(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 、-[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或-(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 吡嗪、或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20胺烷基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；當X為氮原子時，R5 不存在，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子或鹵素；當X為碳原子時，R5 ，R6 ，R7 ，R8 分別獨立地選自氫原子、鹵素、C1-C20羥烷基、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9 、-O[CH2 CH2 O]r R11 、-NR9 R10 、-(CH2 )n CO2 R9 、-(CH2 )n CONR9 R10 、-COR9 、-NR9 COR10 、-SO2 R9 或-NHCO2 R10 ，其中，該等苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪芳基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環 庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或鹵素的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、鹵代苯基、鹵代吡啶基、鹵代呋喃基、鹵代噻吩基、鹵代嘧啶基、鹵代吡嗪、羥基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的 C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；R11 選自氫原子或烷基；n為2至6；r為1至6。
  6. 如申請專利範圍第1或第2項之吡咯并氮雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽，其包括：
  7. 一種醫藥組成物，其包括醫藥上有效劑量的如申請專利範圍第1至6項中任何一項所述的吡咯并氮雜環類衍生物或其醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的載劑。
  8. 如申請專利範圍第1項之吡咯并氮雜環類衍生物或其醫藥上可接受的鹽，其中該醫藥上可接受的鹽為化合物與選自以下的酸形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
  9. 一種如下列通式(IC)或者(ID)所示的化合物，其係作為通式(I)化合物合成的中間體： 其中：R2 選自氫原子或C1-C20烷基；R3 選自C1-C20烷基、三氟甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪，其中，該等C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪可進一步經一個或多個鹵素取代；R4 選自C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基、-(CH2 )n (OCH2 CH2 )r R11 ，-[CH2 CH(OH)]r CH2 NR9 R10 或-(CH2 )n NR9 R10 ，其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪或具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、羥基、胺基、醯胺基、胺羰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20胺烷基、C1-C20羥烷基、具有1至3 個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；R9 和R10 分別選自氫原子、C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基，其中，該等C1-C20烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜芳基可進一步視需要經一個或多個選自C1-C20烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪、鹵代苯基、鹵代吡啶基、鹵代呋喃基、鹵代噻吩基、鹵代嘧啶基、鹵代吡嗪、羥基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、C1-C20羥烷基、具有1至3個選自氧、硫和氮所組成群組之雜原子的C5-C6雜環烷基、羧基、羧酸酯基或-NR9 R10 的取代基取代；R11 選自氫原子或烷基； n為2至6；r為1至6。
  10. 如申請專利範圍第9項之中間體(IC)的製備方法，其包括：將原料甲基吡咯二羧酸酯IC-1在室溫條件下，在四氫呋喃溶液中，在醋酸存在下與硝酸鈰銨反應得到甲醯基吡咯二羧酸酯IC-2； 化合物甲醯基吡咯二羧酸酯IC-2在無水四氫呋喃中與(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦發生Wittig反應，得到化合物乙氧羰基乙烯基吡咯二羧酸酯IC-3； 鈀/碳催化下，乙氧羰基乙烯基吡咯二羧酸酯IC-3在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC-4； 乙氧羰基乙基吡咯二羧酸酯IC-4在氫氧化鋰水溶液中水解，得到羧基乙基吡咯二羧酸酯IC-5； 羧基乙基吡咯二羧酸酯IC-5在無水四氫呋喃中，-20至-5℃下，用硼烷的四氫呋喃溶液還原，得到羥丙基吡咯二羧酸酯IC-6； 將羥丙基吡咯二羧酸酯IC-6在無水二氯甲烷中，-20至-5℃，三乙胺存在下，進一步甲磺醯化，得到甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC-7； 接下來，甲磺醯氧丙基吡咯二羧酸酯IC-7與不同的胺反應，得到胺基丙基吡咯二羧酸酯IC-8； 胺基丙基吡咯二羧酸酯IC-8在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流，得到吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC-9； 吡咯并7員氮雜環單羧酸酯IC-9在氬氣環境下，與三氟乙酸於30至50℃加熱，得到吡咯并7員氮雜環甲醛IC； 其中：R2 、R3 、R4 的定義如申請專利範圍第9項中所述。
  11. 如申請專利範圍第9項之中間體(ID)的製備方法，所述方法包括：於氬氣環境下，將甲醯基吡咯二羧酸酯IC-2在室溫條件下，在無水四氫呋喃中與格氏試劑溴化環丙基鎂反應，得到環丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID-1； 環丙基羥甲基吡咯二羧酸酯ID-1於室溫下，在甲醇溶劑中與氫溴酸反應，得到溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID-2； 鈀/碳催化下，溴丁烯基吡咯二羧酸酯ID-2在無水乙醇中，於室溫用氫氣還原，得到溴丁基吡咯二羧酸酯ID-3； 溴丁基吡咯二羧酸酯ID-3在二氯甲烷中，於加熱回流下，與不同的胺反應，得到胺基丁基吡咯二羧酸酯ID-4； 胺基丁基吡咯二羧酸酯ID-4在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流，得到吡咯并8員氮雜環甲醛ID； 其中：R2 、R3 、R4 的定義如申請專利範圍第9項中所述。
  12. 一種製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之吡咯并 氮雜環類衍生物的方法，包括在三乙胺或哌啶存在下，將醛和吲哚酮反應，反應液加熱2至12小時，其中所述醛為下列通式所示的化合物， 吲哚酮為下列通式所述的化合物 其中：R1 至R8 的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  13. 一種活體外調節蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將該蛋白激酶與申請專利範圍第1至6項中任一項之吡咯并氮雜環類衍生物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該蛋白激酶選自受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶或絲胺酸-蘇胺酸激酶。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物的用途。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該與蛋白質激酶有關的疾病選自與VEGFR-2，EGFR，HER-2，HER-3，HER-4，PDGFR，c-Kit，c-Met，FGFR或Flt3相關的疾病。
  17. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該與蛋白激酶有關的疾病選自白血病，糖尿病，自體免疫病，過度增生病，牛皮癬，骨關節炎，類風濕性關節炎，血管生成，心血管病，Von-Heppel-Lindau氏病，炎症或纖維變性病。
  18. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該與蛋白激酶有關的疾病為選自鱗狀細胞癌，腎細胞癌，Kaposi肉瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，淋巴癌，甲狀腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃腸癌，神經膠質癌，結腸直腸癌或卵巢癌之癌症。
  19. 一種活體外調節蛋白激酶催化活性的方法，其包括將所述的蛋白激酶與申請專利範圍第7項之醫藥組成物接觸。
TW097117789A 2007-05-14 2008-05-15 吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用 TWI409263B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710107463 2007-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200946530A TW200946530A (en) 2009-11-16
TWI409263B true TWI409263B (zh) 2013-09-21

Family

ID=40001668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097117789A TWI409263B (zh) 2007-05-14 2008-05-15 吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8329682B2 (zh)
EP (1) EP2157093A4 (zh)
JP (1) JP5342547B2 (zh)
KR (1) KR20100022003A (zh)
CN (2) CN101307052B (zh)
AU (1) AU2008250895B2 (zh)
BR (1) BRPI0811865A2 (zh)
CA (1) CA2685757A1 (zh)
HK (2) HK1121757A1 (zh)
MX (1) MX2009011964A (zh)
TW (1) TWI409263B (zh)
UA (1) UA99617C2 (zh)
WO (1) WO2008138184A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008138184A1 (fr) * 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2011056985A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102146082A (zh) * 2010-02-04 2011-08-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
PL3205654T3 (pl) 2010-05-20 2019-08-30 Array Biopharma, Inc. Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
ES2748873T3 (es) 2012-01-26 2020-03-18 Angion Biomedica Corp Compuestos antifibróticos y usos de los mismos
AU2013299922B2 (en) * 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
CN104119321B (zh) * 2013-04-28 2017-09-08 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物
KR20180041135A (ko) 2015-07-16 2018-04-23 어레이 바이오파마 인크. Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
CN108601778A (zh) * 2016-01-08 2018-09-28 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3628044B1 (en) * 2017-05-15 2023-11-22 The Regents of The University of Michigan Pyrrolo[2,3-c]pyridines and related analogs as lsd-1 inhibitors
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11261158B2 (en) 2017-11-17 2022-03-01 Fermion Oy Synthesis of 2-indolinone derivatives
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
CA3087354C (en) 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
CN112538086B (zh) * 2020-12-14 2021-11-12 承德医学院 杂卓并三唑环同吲哚羧酸拼合物及其盐、其制备方法及医药用途
CN113634240B (zh) * 2021-08-26 2023-10-27 宏葵生物（中国）股份有限公司 荧光磁性复合纳米纤维、其制备方法及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064681A2 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Sugen, Inc. 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP1066257A2 (en) * 1998-03-26 2001-01-10 Sugen, Inc. Heterocylic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
DE60029138T2 (de) * 1999-12-22 2007-06-06 Sugen, Inc., San Francisco Verwendung von Indolinonverbindungen zur Herstellung von Pharmazeutika für die Modulation der Funktion c-kit Proteintyrosinkinase
SI1255752T1 (sl) 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
JP2003535847A (ja) 2000-06-02 2003-12-02 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ／ホスファターゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
US6635640B2 (en) * 2000-06-30 2003-10-21 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
PE20020776A1 (es) * 2000-12-20 2002-08-22 Sugen Inc Indolinonas 4-aril sustituidas
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US6777417B2 (en) * 2001-09-10 2004-08-17 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
US8012966B2 (en) * 2006-01-27 2011-09-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CN101007814A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
CN101007815B (zh) * 2006-01-27 2010-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
WO2008138184A1 (fr) * 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064681A2 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Sugen, Inc. 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP5342547B2 (ja) 2013-11-13
HK1121757A1 (en) 2009-04-30
CA2685757A1 (en) 2008-11-20
KR20100022003A (ko) 2010-02-26
CN101675061A (zh) 2010-03-17
CN101307052B (zh) 2011-08-17
EP2157093A4 (en) 2012-03-07
MX2009011964A (es) 2009-12-01
AU2008250895A1 (en) 2008-11-20
JP2010526838A (ja) 2010-08-05
EP2157093A1 (en) 2010-02-24
UA99617C2 (ru) 2012-09-10
BRPI0811865A2 (pt) 2014-11-18
US8329682B2 (en) 2012-12-11
CN101307052A (zh) 2008-11-19
US20100075952A1 (en) 2010-03-25
CN101675061B (zh) 2012-07-04
AU2008250895B2 (en) 2012-08-02
RU2009141799A (ru) 2011-06-20
HK1137027A1 (en) 2010-07-16
WO2008138184A1 (fr) 2008-11-20
TW200946530A (en) 2009-11-16
US20130303518A1 (en) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI409263B (zh) 吡咯并氮雜環類衍生物的製備方法及其在醫藥上的應用
EP1973910B1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2007085205A1 (fr) Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales
CN102020639A (zh) 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US7714146B2 (en) Azulene-oxindole compounds as multiple-kinase inhibitors and useful as anticancer agents
WO2008138232A1 (fr) Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2007082470A1 (fr) Dérivés de pyrrolo-pyridazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
RU2473543C2 (ru) Гетероциклические азотистые производные пиррола, их получение и фармацевтическое применение
WO2007115473A1 (fr) Inhibiteurs à base de dérivés de pyrrole, leurs utilisations thérapeutiques
CN104109160B (zh) 吡咯并n杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN101781285A (zh) 喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201016683A (en) Preparing method of quinazoline derivatives and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees