WO2008138184A1 - Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases - Google Patents

Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases Download PDF

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WO2008138184A1
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oxo
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Pengcho Tang
Yidong Su
Yali Li
Lei Zhang
Fuqiang Zhao
Jialiang Yang
Ying Zhou
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolo-N heterocyclic derivative, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same And their use as therapeutic agents, in particular as protein kinase inhibitors. Background technique
  • Cellular signaling is a fundamental mechanism of action. During signal transduction, extracellular stimuli are transmitted to the interior of the cell, which in turn regulates the progression of different cells. These signals regulate a variety of physiological responses, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, and exercise, which exist as different types of lytic factors, including growth factors that are predominantly paracrine, autocrine, and endocrine. By binding to specific transmembrane receptors, growth factor ligands transmit extracellular signals to intracellular signaling pathways, causing individual cells to respond to extracellular signals. Many signaling processes are reversible processes that utilize protein acidification, involving specific protein kinases and phosphorylating enzymes.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups on tyrosine, serine, and threonine residues of proteins.
  • the reverse mechanism of protein kinases and phosphorylases balances and regulates signal flow during signaling.
  • a protein phosphorylation state can affect its conformation, enzyme activity, cell localization, and the corresponding roles of protein kinases and phosphatases are modified.
  • Phosphorylation is an important regulatory mechanism in signal transduction, and abnormalities during signal transduction. Lead to abnormal differentiation, transformation and growth of cells.
  • a cell can become a cancer cell by converting a portion of its DNA into an oncogene, a growth factor receptor protein encoded by such an oncogene; a tyrosine kinase can also be mutated into an activated form resulting in a variety of Variations in human cells, it can be said that over-expressed normal tyrosine kinases can cause abnormal cell proliferation.
  • Tyrosine kinases can be conveniently divided into two classes: protein tyrosine kinases (PTKs) and serine-threonine kinases (STKs). PTKs phosphorylate tyrosine residues on proteins, and STKs acidify the serine and threonine residues on proteins. Tyrosine kinases can be not only receptor type (including extracellular domain, intracellular domain and transmembrane cell domain) but also non-receptor type (including all intracellular domains). A major aspect of PTK activity is that they are involved as cell surface protein growth factor receptors.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • 90 tyrosine kinases are recognized in human genes, of which about 60 are receptor types and about 30 are non-receptive.
  • body type these growth factor receptor families can be further divided into 20 receptor tyrosine kinase subfamilies and 10 non-receptor tyrosine kinase subfamilies (Robinson et al, Oncogene, 2000, 12, 5548-5557) .
  • the RTKs subfamily includes the following: (1) EGF family, such as EGF, TGFa, Neu and erbB, etc.; (2) Insulin family, including insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor (IGF1) and insulin receptor-related Sexual receptor (IRR); (3) family 111, such as platelet-derived growth factor receptor (PDGF, including PDGFoc and PDGF receptor), stem cell factor RTKs (SCF RTK, commonly referred to as c-Kit), fins-related tyrosine kinase 3 (Flt3) receptor tyrosine kinase, and colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) tyrosine Acid kinase and the like.
  • EGF family such as EGF, TGFa, Neu and erbB, etc.
  • Insulin family including insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor (IGF1) and insulin receptor-related Sexual receptor (IRR)
  • family 111 such as platelet-derived growth factor receptor (PDGF, including PDGF
  • a portion of the non-limiting kinases include Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuxoraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps,
  • PKs are thought to be associated with central nervous system diseases such as Alzheimer's disease (see Mandelkow, EM et al. FEBSLett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167, 99), pain (see Yashpal , KJ Neurosci. 1995, 15, 3263-72), inflammation such as arthritis (see Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453), psoriasis (see Dvir, et al, J. Cell Biol.
  • osteoporosis see Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528
  • cancer see Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573
  • atherosclerosis see Hajjar and Pomerantz, FASEB J) 1992, 6, 2933
  • thrombosis see Salari, FEBS 1990, 263, 104
  • metabolic disorders such as diabetes (see Borthwick, AC et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), vascular proliferative diseases such as blood vessels Generation (see Strawn et al. C mcer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al. J. Pharm. Exp. Ther.
  • PTKs signaling specific growth factors (ligands) interact extracellularly, followed by receptor dimerization, which activates the intrinsic activity of the protein kinase and phosphorylates.
  • the binding site of the internal signaling molecule is generated to form a complex with the cytoplasmic signaling molecule, promoting various cellular responses such as cell division (proliferation), expression of extracellular microenvironment metabolism, and the like.
  • the binding site for phosphorylation of the receptor tyrosine kinase is also a binding site with a high affinity for the SH2 (synchronous to src) domain of the signaling molecule.
  • SH2 synchronous to src domain of the signaling molecule.
  • Many intracellular substrate proteins associated with receptor tyrosine kinases have been identified and can be divided into two categories: (1) substrate with catalytic domain (2) substrate without catalytic region, but can be used as a combination, and Certain catalytically active molecules are related.
  • the specificity of the interaction of a receptor or protein with the substrate SH2 domain is determined by the amino acid sequence near the phosphorylated tyrosine residue, the amino acid sequence surrounding the SH2 domain and the phosphorylated tyrosine sequence and the specific receptor The difference in binding is consistent with the difference in substrate phosphorylation.
  • Protein tyrosine kinase function can be determined by expression pattern and ligand availability, and can also be activated by specific receptors. No. Conduction path to determine.
  • phosphorylation provides an important, regulatable step that determines the selectivity of signaling and the differentiation factor receptor that is activated by a particular receptor. Abnormal expression or mutation of a receptor tyrosine kinase may result in uncontrolled cell proliferation (such as malignant tumor growth) or loss of key developmental processes.
  • Tyrosine kinases in most human tumors, such as leukemia, breast cancer, prostate cancer, non-small cell lung cancer (including adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma), gastrointestinal cancer (including colon cancer, rectal cancer, and gastric cancer) In cancers such as bladder cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer, mutations or overexpression may occur.
  • non-small cell lung cancer including adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma
  • gastrointestinal cancer including colon cancer, rectal cancer, and gastric cancer
  • mutations or overexpression may occur.
  • the broadness and relevance of tyrosine kinases have been further confirmed by detection of human tumor cells.
  • EGFR tyrosine kinase is mutated and overexpressed.
  • the "HER” or "Erb” receptor tyrosine kinase subfamily includes EGFR, HER2, HER3 and HER4. These subfamilies consist of an extracellular glycosylation ligand binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular cytoplasmic catalytic domain that can acylate the tyrosine sequence on the protein.
  • the receptor tyrosine kinase catalytic activity can be activated by receptor overexpression or ligand-mediated dimerization.
  • the HER2 family of polymers has both homodimers and heterodimers.
  • homodimerization is the polymerization of HER1 (EGFR) with EGF family ligands (including EGF, transforming growth factor a, betacellulin, heparin-binding EGF, epiregulin), between four HER tyrosine kinases.
  • EGF EGF family ligands
  • the heterodimerization can be accelerated by binding to the heregulin (also known as neuregulin) family of ligands.
  • the receptors for HER3 has no enzymatic activity
  • heterodimerization of HER2 with HER3, or HER3 and HER4 also significantly stimulates tyrosine kinase receptor dimerization. In various cell types, receptor overexpression activates the activity of HER2 kinase.
  • MAP kinases microtubule-associated protein kinases
  • PI3 kinase phosphatidylcholines Alcohol
  • RTK insulin receptor
  • IGF-1R insulin-like growth factor-1 receptor
  • IRR insulin receptor-related receptor
  • IGF-1R interacts with insulin, IGF-I and IGF- ⁇ to produce two completely extracellular glycosylated alpha subunits and two tyrosine kinase domain beta subunits that cross the cell membrane. Heterotetramer.
  • the third subgroup of RTK refers to the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) family, including PDGFRct, PDGFR, CSFIR, c-Kit and c-fins. These receptors are composed of a variety of immunoglobulin-like cyclic glycosylated extracellular domains and an extracellular domain in which the tyrosine kinase domain in the intracellular domain is blocked by an unrelated amino acid sequence.
  • PDGFRct platelet-derived growth factor receptor
  • Platelet-derived growth factor receptors such as PDGFRa and PDGFRp are also transmembrane tyrosine kinase receptors. When they bind to a ligand, either form a homodimer (PDGF-AA, PDGF-BB), or a heterodimer (PDGF-AB) o followed by receptor dimerization, and the tyrosine kinase is activated. Signaling to the downstream area to promote tumor growth. Gene mutations are responsible for receptors that are not dependent on binding to ligands, and 'is also a driving force for tumorigenesis.
  • c-Kit is a member of the PDGF receptor family and its activity is activated when it binds to the ligand SCF (stem cell factor).
  • SCF stem cell factor
  • GIST is a non-epithelial cell tumor, most of which is present in the stomach, a few in the small intestine, rarely in the esophagus, but also in the liver, peritoneal cavity and other parts.
  • GIST is derived from Cajal interstitial cells (ICC), which partially forms the intestinal autonomic nervous system and is involved in the control of gastric motility. Most (50 ⁇ 80%) GIST production is due to mutation of c-Kit gene. In the digestive tract, c-Kit/CD117 staining is generally GIST. The c-Kit mutation can make it independent of SCF activation.
  • c-Kit function resulting in increased cell division rate, leading to instability of the genome.
  • mast cell proliferative disease myeloproliferative syndrome, urticaria and other diseases
  • c-Kit expression can also be detected, and c-Kit expression is also found in acute AML and malignant lymphoma, in small cells.
  • RET rearranged during transfection
  • MEN 2 multiple endocrine neoplasia 2
  • MEN 2 may cause pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma And parathyroid adenomas and hyperplasia
  • Flk fetal liver kinase receptor subfamily
  • PDGFR fetal liver kinase receptor subfamily
  • This subfamily consists of a kinase-containing insertion domain-receptor fetal liver kinase-1 (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4 and fins-like tyrosine kinase 1 (Flt-1).
  • FGF fibroblast growth factor
  • This subfamily consists of four receptors, FGFR1-4, seven ligands and FGF1-7. Although not yet determined, these receptors are composed of an extracellular domain comprising various immunoglobulin-like cycloglycosylation and an intracellular domain in which the tyrosine kinase sequence is blocked by an unrelated amino acid sequence.
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor subfamily
  • VEGFR is involved in angiogenesis, inhibits angiogenesis by inhibiting VEGFRs, and is being used in clinical treatment of tumors, and has achieved good results.
  • VEGF is strongly expressed in various malignant solid tumors such as lung cancer, breast cancer, non-Hodgkin's lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, malignant pleural mesothelioma, and melanoma, and is associated with the progression of cancer, in white blood cells.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • PDGF vascular endothelial growth factor
  • Vascular endothelial cell production activates blood Tube formation, which has been shown to stimulate the production of vascular endothelial cells in vivo, has been identified, including acidic, basic fibroblast growth factors (aFGF and bFGF) and vascular endothelial growth factor. Due to the restricted expression of the VEGF receptor, its growth factor activity is relatively specific to endothelial cells compared to aFGF and bFGF activity. Recent evidence suggests that VEGF is a very important stimulant during angiogenesis and vascular infiltration in both normal and pathological conditions.
  • aFGF and bFGF basic fibroblast growth factors
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF induces a vascular sprouting phenotype that induces endothelial cell proliferation, protease expression and migration to promote capillary formation, thereby forming a super-osmotic, immature vascular network, which is typical of typical pathological angiogenesis. It is expected that antagonizing VEGF activity can be of value in the treatment of diseases associated with angiogenesis or vascular permeability, such as tumors, particularly tumor growth inhibition.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • myelodysplastic syndrome in adults and young children.
  • the FLT3 gene is abnormally expressed.
  • FLT3 mutations are activated and the prognosis is poor.
  • Most of the mutations have intrastructural replication in the proximal membrane domain, and 5-10% of patients have a point mutation in asparagine 835.
  • FLT3 The tyrosine kinase activity of FLT3 is activated, resulting in the presence of a signal and proliferation in the absence of a ligand. According to the study, the probability of cure in patients with mutant form of receptor expression is reduced. In conclusion, in human leukemia and myelodysplastic syndromes, FLT3 mutations are associated with tumorigenesis.
  • Hepatocyte growth factor (HGF) receptor (c-MET or HGFR) tyrosine kinases have been shown to be closely associated with tumorigenesis, cell motility, invasion and metastasis (see Ma, PC et al. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. et al. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). Overexpression or mutation in various tumors including small cell lung cancer (SCLC) activates c-MET HGFRX, see Ma, P.C. et al. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281).
  • SCLC small cell lung cancer
  • the proto-oncogene c-Met encodes a hepatocyte growth factor receptor, which is a cell membrane glycoprotein with tyrosine kinase activity, which has important physiological regulation effects on various cell proliferation and differentiation.
  • the c-met gene is in many malignant tumors. Overexpression is an important factor in the carcinogenesis of thyroid follicular epithelial cells and is closely related to the pathological stage, invasion and metastasis of thyroid cancer.
  • CTK receptor tyrosine kinase inhibitors
  • STKs serine-threonine kinases
  • cytosolic kinases ie, they function in part of the cytoplasm, not in cytoplasmic organelles.
  • the cytosol is a region within the cell where metabolic and biosynthetic activities occur in most cells; for example, proteins are synthesized on cytosol ribosomes.
  • the purpose of the present invention is to design and synthesize pyrrole hexavalent N-N on the basis of the tyrosine kinase inhibitor SU-11248 and the highly active pyrrole ring fused structure X reported in the patent document (US-6599902B2). Derivatives, and better pharmacological data are obtained.
  • the present invention contemplates an analog having the formula (I).
  • the compound of the present invention has a large structural difference from the compound specifically disclosed in the prior art, and exhibits a more excellent use effect and effect.
  • X is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ri and in each case are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R4 is selected from decyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -(CHsMOCEbCH ⁇ Ru, -[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR9R 10 or -(CH 2 ) n NR 9 R 1Q , wherein alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl is further substituted by one or more aryl, hydroxy, amino, amide, aminocarbonyl, alkoxy , aryloxy, aminoalkyl, hydroxyindenyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or substituted with -NR 9 R 1Q ;
  • R 5 When X is a nitrogen atom, R 5 is absent; _ when X is a carbon atom, R 5 , R 6 , Ri, R 8 are respectively selected from a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hetero Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, cyano, nitro, -OR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r R n , -NR 9 R 10 , -(CH 2 ) n C0 2 R 9 , -(CH 2 ) n CONR 9 R 10 , -COR 9 , -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 R 10 , wherein the aryl group, the heteroaryl group, the cycloalkyl group, the heterocycloalkyl group are further one or Substituted by a plurality of mercapto groups, alkoxy groups or halogens;
  • R 9 and Rio together form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring contains one to a plurality of N, 0, S hetero atoms, and the 4 to 8 membered heterocyclic ring is further subjected to one or a plurality of alkyl, halogen, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxy, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR 9 R 1Q replaced;
  • R u is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 2 to 6;
  • z is 1-4;
  • r 1 to 6;
  • R 3 is a methyl group.
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IA) or a salt thereof:
  • X is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ri are respectively selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • 3 ⁇ 4 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -(C3 ⁇ 4) n (OCH 2 CH 2 ) r R u , -[CH 2 CH(OH)] r CH 2 N 9R 10 or -(CH 2 ) n NR 9 R 10 , wherein alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl is further substituted by one or more aryl, hydroxy, amino , amide group, aminocarbonyl group, alkoxy group, aryloxy group, aminoalkyl group, hydroxyalkyl group, heterocyclic fluorenyl group, carboxylic acid, carboxylic acid ester or substituted with -NR 9 R 1 () ;
  • R 5 When X is a nitrogen atom, R 5 does not exist;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each selected from a hydrogen atom, 'halogen, hydroxyalkyl, alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, Hydroxy, cyano, nitro, -OR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r Rn, -NR 9 R 10 , -(C3 ⁇ 4) n C0 2 R 9 , -(CH 2 ) n CONR 9 R 1 () , -COR 9 , -NR 9 COR 10 3 ⁇ 4-NHCO 2 R 10 , wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is further substituted by one or more alkyl, decyl or halogen Replace
  • R 9 and R are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocycloalkyl group, a heteroaryl group, wherein the above alkyl group, cyclodecyl group, aryl group, heterocyclic fluorenyl group, heteroaryl group Further by one or more alkyl, aryl, haloaryl, hydroxy, amino, cyano, alkoxy, aryloxy, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or pendulum 9 Replaced by R 10 ;
  • R 9 and RH form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring contains one to a plurality of N, 0, S hetero atoms, and the 4 to 8 membered heterocyclic ring is further subjected to a Or a plurality of fluorenyl groups, halogen, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxy, cyano, decyloxy, aryloxy, amidino, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester Or replaced by -NR 9 R 1Q ;
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IB) or a salt thereof:
  • X is selected from a carbon atom or a nitrogen atom
  • ' and are respectively selected from a hydrogen atom or a sulfhydryl group
  • R4 is selected from the group consisting of fluorenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH ⁇ COCI ⁇ CH ⁇ Ru, -[CH 2 CH(OH)] r CH 2 NR 9 R 10 or- (CH 2 ) n NR 9 R 10 , wherein alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl is further substituted by one or more aryl, hydroxy, amino, amide, Aminocarbonyl, anthracenyloxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyindenyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or substituted with -NR 9 R 1 () ;
  • R 5 When X is a nitrogen atom, R 5 does not exist;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R s are each selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyalkyl group, a decyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a hydroxy group.
  • R 1Q are each selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic fluorenyl group, a heteroaryl group, wherein the above alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group 'alkyl group, a heteroaryl group Further by one or more fluorenyl, aryl, haloaryl, hydroxy, amino, cyano, decyloxy, aryloxy, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR Replaced by 9 R 1Q ;
  • R 9 and ⁇ - form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring contains one to a plurality of N, 0, S heteroatoms, and the 4 to 8 membered heterocyclic ring is further subjected to one or a plurality of alkyl, halogen, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxy, cyano, decyloxy, aryloxy, amidino, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR 9 R 1C replaced;
  • Rn is selected from a hydrogen atom or an alkyl group; n is 2 to 6;
  • r 1 ⁇ 6
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • HH ⁇ -6-yl ⁇ -2-methoxy-acetamide in another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method of modulating protein kinase catalytic activity comprising contacting a protein kinase with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the invention.
  • This protein kinase is selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase, and a serine-threonine kinase.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is a salt of the compound of the present invention and a compound with an acid selected from the group consisting of malic acid, lactic acid, maleic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid , tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IC) or (ID) as an intermediate for the synthesis of the compound of the formula (I):
  • R 2 is each selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • 3 ⁇ 4 is selected from the group consisting of alkyl, trifluoromethyl, aryl, arylalkyl, wherein the alkyl, aryl or aralkyl group is further substituted with one or more halogens;
  • 3 ⁇ 4 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH ⁇ OCI ⁇ CH ⁇ Rn, -[CH 2 CH(OH)] r C3 ⁇ 4NR 9 R 10 or -(C3 ⁇ 4 n NR 9 R 1() wherein alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl is further substituted by one or more aryl, hydroxy, amino, amide, amino a carbonyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or a -NR 9 R 1 () ;
  • R 9 and o are each selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocycloalkyl group, a heteroaryl group, wherein the above-mentioned fluorenyl group, cycloalkyl group, aryl group, heterocycloalkyl group, heteroaryl group Further by one or more alkyl, aryl, haloaryl, hydroxy, amino, cyano, decyloxy, aryloxy, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR 9 R 1 () replaced;
  • R 9 and ⁇ - form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring contains one to a plurality of N, 0, S heteroatoms, and the 4 to 8 membered heterocyclic ring is further subjected to one or a plurality of fluorenyl groups, halogen, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxy, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR 9 R 1Q replaced;
  • R u is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • 'R 12 is selected from a hydrogen atom or an aldehyde group
  • n 2 to 6;
  • r is 1 to 6.
  • a method of treating or preventing a mammal associated with a protein kinase comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention, the composition comprising a compound of the invention or A pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the disease associated with protein kinases is selected from the group consisting of VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3 related diseases.
  • the disease associated with protein kinases can also be leukemia, Diabetes, autoimmune disease, hyperproliferative disease, psoriasis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, angiogenesis, cardiovascular disease, Von-Heppel-Lindau's disease, inflammation, fibrosis.
  • Protein kinase-related diseases can also be squamous cell carcinoma, renal cell carcinoma, Kaposi sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lymphoma, thyroid cancer, breast cancer, head and neck cancer, uterine cancer, esophageal cancer, melanin. Cancer, bladder cancer, genitourinary cancer, gastrointestinal cancer, glial cancer, colorectal cancer and ovarian cancer.
  • the mammal is a human.
  • the method of the above-mentioned mammal for treating or preventing a protein kinase-related disease comprises simultaneously administering to a mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of another selected from the group consisting of taxol Or carboplatin anticancer drugs.
  • the mammal is preferably a human.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with a protein kinase.
  • the protein kinase-associated disease is selected from the group consisting of a disease associated with VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR or Flt3;
  • the protein kinase-related disease is selected from the group consisting of leukemia, diabetes, autoimmune disease, hyperproliferative disease, psoriasis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, angiogenesis, cardiovascular disease, Von-Heppel-Lindau's disease, inflammation Or a fibrosis disease; or the protein kinase-related disease is cancer, selected from the group consisting of squamous cell carcinoma, renal cell carcinoma, Kaposi sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lymphoma, thyroid cancer, breast cancer, head and neck Cancer, uterine cancer, esophageal cancer, melanoma, bladder cancer, genitourin
  • the pyrrole methyl carboxylic acid diester IC-1 is obtained by reacting the raw material pyrrole methyl carboxylic acid diester IC-1 at room temperature in tetrahydrofuran solution with acetic acid in the presence of acetic acid;
  • IC-1 IC-2 compound pyrrole formaldehyde carboxylic acid diester IC-2 is reacted with (ethyl ester benzylidene) phosphine in anhydrous tetrahydrofuran to obtain compound pyrrole ethoxycarbonyl vinyl dicarboxylate IC-3 ;
  • IC-4 Pyrrole ethoxycarbonylethyl dicarboxylate IC-4 is hydrolyzed in aqueous lithium hydroxide to obtain pyrrole carboxyethyl dicarboxylate IC-5; IC-4
  • pyrrole mesylate oxypropyl dicarboxylate IC-7 is reacted with a different amine to obtain pyrrolamide dicarboxylate IC-8;
  • R 2, R 3 and R4 are as defined above
  • the preparation of intermediate (ID) shown in the preparation of a compound comprising the steps of:
  • pyrrolidone carboxylic acid diester IC-2 is reacted with Grignard's cyclopropyl magnesium bromide in anhydrous tetrahydrofuran to obtain pyrrolecyclopropyl hydroxycarboxylic acid diester ID-1;
  • R 2 , R 3 and are as defined above.
  • another aspect of the present invention is a process for producing a pyrrole N heterocyclic derivative, which comprises reacting an aldehyde with an anthrone in the presence of a base (e.g., triethylamine, piperidine), and heating the reaction solution 2 ⁇ 12 hours, wherein the above aldehyde is a compound represented by the following formula:
  • Anthrone is a compound of the formula
  • X, 3 ⁇ 4 , R 2 , R 3 , , R 5 , , R 7 and R 8 are as defined above.
  • the present invention relates to a compound for identifying a catalytic activity of a protein kinase, and a cell expressing the protein kinase and the present invention
  • the compound or salt is contacted and then tested for effect on the cells.
  • the present invention also relates to a compound which discriminates the catalytic activity of a protein kinase by contacting an artificially recombinant synthetic kinase protein with a compound or salt of the present invention, and then detecting the effect on the kinase activity by the EUsa method.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims have the following meanings.
  • Mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to medium-sized mercapto groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the like. More preferred are lower fluorenyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl groups and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, preferred groups are halogen, hydroxy, lower alkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 9 , - NR 9 R 10 > -COR 9 , -0[CH2CH20] r R n , -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 R 10 .
  • Cycloalkyl means a 3 to 8 membered all carbon monocyclic, all carbon 5/6 or 6/6 fused or polycyclic fused ring (“fused" ring system means each in the system The rings share an adjacent pair of carbon atoms) groups with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentene group, a cyclohexane group, a cyclohexadiene group, an adamantane group, a cycloheptanium group, a cycloheptazone, and the like.
  • the cycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more substituents independently selected from lower alkyl, trihalofluorenyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy, aryl (optionally selected from one or more groups) a group substituted, the substituents are independently of each other a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group), an aryloxy group (which may be selected by one or more groups, and the substituents are independently of each other a halogen, a hydroxyl group, Lower alkyl or lower alkoxy), 6-membered heteroaryl (having 1 to 3 nitrogen atoms in the ring, the carbon in the ring is optionally substituted by one or more groups, the substituents being independently of each other halogen, a hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy), 5-membered heteroaryl (having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, the carbon and nitrogen atoms
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester , -OR 9 , -NR 1G , -COR 9 , -0[CH2CH 2 0] r R n , -NR 9 CO 10 or -NHCO 2 R 10 .
  • "Alkynyl” means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • alkynyl group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester, -OR 9 , -NR 9 R 10 > -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r R n , -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 R 10 .
  • Aryl means a group having at least one aromatic ring structure, that is, an aromatic ring having a conjugated ⁇ -electron system, including a carbocyclic aryl group, a heteroaryl group, and a biaryl group.
  • the aryl group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester, -OR 9 , -NR 9 R 10 -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r R 1 ⁇ -NRgCOR!. Or - NHC0 2 Rio.
  • Heteroaryl means an aryl group having from 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, the remaining ring atoms being carbon, and heteroatoms including oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the ring may be a 5- or 6-membered ring.
  • the heterocyclic aryl group include a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrole, an N-fluorenylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group and the like.
  • the heteroaryl group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid esters.
  • substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid esters.
  • Heterocyclic fluorenyl means a monocyclic or fused ring radical having from 5 to 9 ring atoms in the ring wherein one or two ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n (where n is an integer) From 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. These rings may also have one or more double bonds, however, these rings do not have a fully conjugated pi-electron system.
  • Unsubstituted heterocyclic fluorenyl includes, but is not limited to, pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazine, etc., heterocyclic fluorenyl may be substituted or Unsubstituted.
  • the substituent is preferably optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, decyl, carboxylic, carboxylic acid Ester, -OR 9 , -NR Rios -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r Rn, -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 Ri 0 .
  • substituents selected from the group consisting of: halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, decyl, carboxylic, carboxylic acid Ester, -OR 9 , -NR Rios -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r Rn, -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 Ri 0 .
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Alkoxy means -0-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl). Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the decyloxy group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, decyloxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester , -OR 9 , -NR 9 R IQ , -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r R n -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 R 10 .
  • substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, decyloxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester , -OR 9 , -NR 9 R IQ , -COR 9 , -0[CH 2 CH 2 0] r R n -NR 9 COR 10 or -NHCO 2 R 10 .
  • Halodecyloxy means -0-(halogenindolyl). Representative examples include, but are not limited to, trifluoromethoxy, tribromomethoxy, and the like.
  • Aryloxy means -O-aryl and -0-heteroaryl, and aryl and heteroaryl are as defined above. Representative examples include, but are not limited to, phenoxy, pyridyloxy, furanoxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, and the like, and derivatives thereof.
  • the aryloxy group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, nitro, cyano, decyloxy, alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid esters.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro.
  • Trihalomethyl means -CX 3 wherein X is a halogen as defined above.
  • Optional or “optional” means that the event or environment described subsequently may, but need not, occur, including where the event or environment occurs or does not occur.
  • “optionally substituted with a thiol-substituted heterocyclic group” means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with a thiol group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • the compounds of the invention can be synthesized by methods known in the art. Suitable synthetic methods for these compounds are provided in the Examples. Generally, these compounds can be prepared according to the following synthetic scheme:
  • the compound pyrrole ethoxycarbonyl vinyl dicarboxylate IC-3 is obtained; palladium/carbon catalyzed, pyrrole ethoxycarbonyl vinyl dicarboxylate IC-3 is reduced in anhydrous ethanol at room temperature to obtain pyrrole ethoxycarbonyl Ethyl dicarboxylate IC-4; pyrrole ethoxycarbonyl ethyl dicarboxylate IC-4 hydrolyzed in aqueous lithium hydroxide solution to give pyrrole carboxyethyl dicarboxylate IC-5; Pyrrole hydroxypropyldicarboxylate IC-6 which is reduced by a solution of carboxy-ethylidene dicarboxylate IC-5 in anhydrous tetrahydrofuran at -20 to 5 ° C in borane in tetrahydrofuran; further, pyrrole Hydroxypropyldicarboxylate IC-6 in anhydrous dichlorome
  • pyrrole formaldehyde carboxylic acid diester IC-2 is reacted with Grignard reagent cyclopropyl magnesium bromide in anhydrous tetrahydrofuran to obtain pyrrolecyclopropyl hydroxycarboxylic acid diester ID-1; Hydroxycarboxylic acid diester ID-1 is reacted with hydrobromic acid in methanol solvent to obtain bromobutenylpyrrolediester ID-2 at room temperature; palladium/carbon catalyzed, butenylpyrroledicarboxylate ID- 2 in anhydrous ethanol, reduced by hydrogen at room temperature to obtain bromobutylpyrrolediester ID-3; bromobutylpyrroledicarboxylate ID-3 in dichloromethane, heated under reflux and reacted with different amines to obtain pyrrole amide II Carboxylic acid diester ID-4; pyrrolamide dicarboxylic acid diester ID-4 in anhydrous tol
  • the configuration of the double bond in the molecule of the general formula (I) is the Z configuration (cis), which can be inferred from the nuclear magnetic data.
  • the chemical shift of NH on the pyrrole ring is about 9 ppm
  • the NH on the pyrrole ring in the obtained compound is about 14 ppm, mainly because the NH on the pyrrole ring has an intramolecular hydrogen bond with the oxygen of the adjacent fluorenone carbonyl. , causing the chemical shift of NH to shift to the lower field.
  • This is in the patent WO0160814 (Su-11248) It is also described in the middle.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a salt thereof for the preparation of a tyrosine kinase inhibitor drug.
  • the present invention also provides a composition comprising the above compound in an effective amount, and the use of the compound and/or a pharmaceutical composition containing the same in the preparation of a tyrosine kinase inhibitor.
  • the invention is further described below in conjunction with the examples, but these examples are not intended to limit the scope of the invention.
  • the structure of the example compounds was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the MR displacement ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus.
  • the solvent was deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ), internal standard tetramethylsilane (TMS), chemical shift. is 10- 6 (ppm) given as a unit.
  • the MS was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer.
  • the average inhibition rate of the kinase VEGFR was measured using an HTScan microplate reader (Cell Signaling).
  • the average inhibition rate of the kinase EGFR/HER-2 was measured using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • Thin layer silica gel is used in Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • DMSO-D 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • the mixture was further stirred at room temperature for about 0.5 hour, and the reaction solution was changed from orange to orange, and the plate was monitored to indicate that the reaction was complete and the reaction was stopped.
  • the reaction mixture was poured into ice-water (400 ml), EtOAc (EtOAc m. - 2-tert-Butyl dihydroxy acid 4-ethyl ester lb (31.13 g, pale yellow solid), Yield: 98%.
  • reaction liquid was evaporated under reduced pressure of tetrahydrofuran and methanol, and a hydrochloric acid solution (2 mol/L) was added dropwise thereto under stirring in an ice bath to adjust the pH to about 2, and a large amount of white solid was precipitated.
  • the mixture was suction filtered and dried to give the title product 5-(2-carboxy-ethyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2,4-dihydroxy acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (24 g, White solid), Yield: 98%.
  • the salt bath was used to control the temperature of the reaction system at -10 to -5 Torr, and a solution of borane in tetrahydrofuran (90 ml, 1 mol/L, 90 mmol) was slowly added dropwise to the reaction system. After the addition, remove the ice salt bath, the reaction solution is naturally warmed to room temperature, continue to stir for 2 to 3 hours, point The plate indicated that the starting material was completely reacted and the reaction was stopped. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and then evaporated and evaporated.
  • Triethylamine (7.0 ml, 50 mmol) was slowly added, and methanesulfonyl chloride (3.5 ml, 45 mmol) was added slowly. After stirring, the ice salt bath was removed, and the temperature of the reaction system was naturally raised to room temperature, and stirring was continued for 4 hours. The plate indicates that the starting material is completely reacted and a small amount of ice is added to quench the reaction.
  • the reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid (0.5 mol/L, 80 ml ⁇ 2) to remove triethylamine, and washed with saturated sodium carbonate (80 ml ⁇ 2) to remove excess hydrochloric acid, and then washed with saturated sodium chloride (80 ml ⁇ l).
  • the tenth step of the first embodiment of the present invention was repeated except that the compound obtained in the ninth example of Example 1 was used, 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1. ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carboxaldehyde lj and 5-chloro-1,3-dihydro-B-indol-2-one
  • the title product 2-(5-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-methyl)-5-(2-diethylamino-ethyl)-3- Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 2 (27 mg, orange solid), Yield: 60.0%.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and 7-bromo-5-fluoro-1,3-dihydro-H 2-ketone 4b was used as the starting material to give the title product 2-(7-bromo-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-phenylmethyl)--(2-diethyl) Amino-ethyl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 4 (55 mg, tarnish solid) Yield: 61.1%. .
  • the tenth step reaction of the first embodiment of the present invention is repeated, except that the chemical obtained in the ninth step of the first embodiment is used.
  • the desired product 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihydrogen) was obtained as a starting material from hydrazine 2-carbaldehyde lj and 5-bromo-1,3-dihydro-indole-2-one.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and 4-(2,3-difluoro-phenyl)-1,3- Dihydro-indol-2-one 6d was used as a starting material to give the title product 5-(2-diethylamino-ethyl)-2-[4-(2,3-difluoro-phenyl)-2-oxo -1,2-dihydro"indol-3-ylmethyl]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c] azepine-4 - Ketone 6 (43 mg, yellow solid), Yield: 61.4%
  • 5-Fluoro-6-amino-2-indanone 3d (2.028 g, 12.2 mmol) was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran with stirring at room temperature, and 1.3 ml of P-pyridinium was added to the solution, using a dry ice-ethanol bath.
  • the reaction system was cooled to about -50 Torr.
  • the methoxyacetyl chloride (1.35 g, 12.5 mmol) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran with stirring and added dropwise to the above reaction system. After the addition, the dry ice-ethanol bath was removed, and the temperature of the reaction system was naturally raised to room temperature, and stirred overnight.
  • the plate is tracked until the material disappears and the reaction is stopped.
  • the reaction mixture was filtered, and EtOAc mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • 5-Fluoro-6-amino-2-indanone 3d (450 mg, 2.71 mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran with stirring at room temperature, cooled to -45 ° C with dry ice-acetone bath, 364 ⁇ Bismuth pyridine.
  • 2-Acetoxypropionyl chloride (423 mg, 2.71 mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran with stirring, and added dropwise to the above reaction solution. After the addition, the dry ice-acetone bath was removed, and the temperature of the reaction system was naturally raised to room temperature. overnight. The plate was monitored until the reaction of the starting material was complete and the reaction was stopped.
  • 1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbamoyl)-ethyl ester 8a (1.86 g, 6.4 mmol) was dissolved in stirring at room temperature In 20 ml of methanol, 10 ml of water and 10 ml of sodium hydroxide solution (0.7 mol/L) were added and stirred for 4 hours. The reaction was monitored by spotting until the reaction of the starting material was complete, and the reaction was stopped.
  • the tenth step of the first embodiment of the present invention was repeated except that the compound obtained in the ninth example of Example 1 was used, 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1. ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydrogen -1H-indole-6-yl)-2-hydroxy-propionamide 8b as the starting material to give the title product N- ⁇ 3-[5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4- Oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-methylene]-5-fluoro-2-oxo-2,3 -Dihydro-1H-indol-6-yl ⁇ -2-light-propionamide 8 (28 mg, yellow solid), Yi
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydrogen -1H-Indol-6-yl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide 9b as a starting material to give the title product N- ⁇ 3-[5-(2-diethylamino-ethyl)-3 -methyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-methylene]-5-fluoro-2- Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl 2-hydroxy-2-methyl-
  • the compound obtained in the sixth step of the first embodiment of the present invention is 5-(3-methanesulfonyloxy-propyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2,4-dihydroxy acid 2-tert-butyl ester 4-B.
  • Ester l g (5.812 g, 15 mmol) and 2-morphinolin-4-yl-ethylamine (10.725 g, 82.5 nmol) were stirred in a 30 Torr water bath until dissolved, and stirred at room temperature for 5.5 hours. Completely, stop the reaction. 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of saturated sodium chloride were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes and then extracted with a layer.
  • the dot plate indicates that the starting material is completely reacted, the oil bath is removed, and a small amount of water is added to the reaction solution to quench the reaction.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 8 to 10 with dilute sodium hydroxide (2 mol/L), and 50 ml of saturated sodium chloride was added and extracted with ethyl acetate (50 mi x 3).
  • Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • Example 10 of the present invention The fourth step of the reaction of Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • 3-methyl-5-(2-morpholine-4-yl-ethyl)-4-oxo Generation-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 10c and compound 4- obtained in the third step of Example 6 of the present invention (2,3-Difluoro-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-one 6d as a starting material to give the title product 2-[4-(2,3-difluoro-phenyl)-2 -oxo-1,2-dihydro-indol-3-methylmethyl]-3-methyl-5-(2-morphinolin-4-yl-ethyl)-5,6,7,8- Tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 12 (20 tng, tar
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • the title product 2-(4-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-methyl)-5-(2-diethylamino-ethyl)-3- Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 13 (30 mg, orange solid), Yield: 45.5 %.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used. ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and 6-methoxy-1,3-dihydro-indole-2- The ketone was used as a starting material to give the titled product 5-(2-diethylamino-ethyl)-2-(6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3-methyl) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 15 (31 mg, red solid), yield: 52.7%.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • the title product 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-2-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3- Methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 16 (25 mg, yellow solid), yield: 44.1%.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used. ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-formaldehyde lj and 4-(2-hydroxy-ethyl)-1,3-dihydro
  • the indole-2-one was used as a starting material to give the title product 5-(2-diethylamino) -ethyl)-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylmethyl]-3-methyl-5,6, 7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 17 (18 mg, yellow solid), yield: 29.5%.
  • Example 10 of the present invention The fourth step reaction of Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • Example 10 of the present invention The fourth step reaction of Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • 5-Fluoro-2-indanone 4a (5.0 g, 33 nimol) was added to 17.6 ml of sulfuric acid (98%) at -5 ° C, the temperature was controlled to not exceed 0 ° C, and 2.1 ml of nitric acid was added with stirring ( 65% - 68%), after adding, stirring at room temperature for 1 hour, the point plate is tracked until the raw materials disappear.
  • the reaction solution was added to ice, and after the ice was melted, it was filtered, and the filter cake was washed three times with water, and the obtained solid was recrystallized. This solid was the title product 5-fluoro-7-nitro-2-B fluorenone 20a (4.0 g, orange crystal), yield: 62.5%.
  • 5-Fluoro-7-nitro-2-indanone 20a (4.0 g, 20 mmol) was dissolved in 200 ml of acetic acid at room temperature, and palladium/carbon (5%, 1.0 g) was added to remove air and then stirred. Hydrogen gas was charged into the reaction system, and the spot was traced until the raw material disappeared, and the reaction was stopped. The reaction mixture was filtered, and the ⁇
  • Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • Example 10 of the present invention The fourth step reaction of Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • Example 10 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 10 was used.
  • 2-tert-Butyl 4-ethyl ester 23a (5.85 g, 13.8 mmol) was dissolved in 130 ml of toluene with stirring, and a solution of trimethylaluminum in toluene (12 ml, 2 mol/L, 24 mmol) was slowly added. Stir at room temperature for 10 minutes until there is no more white smoke in the bottle. The reaction solution was heated to reflux in an oil bath for 3 hr. After the temperature of the reaction system naturally dropped to room temperature, 50 ml of hydrochloric acid (2 mol/L) was added and stirred for 10 minutes.
  • Example 23 of the present invention The fourth step reaction of Example 23 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo obtained in the third step of Example 23 was used.
  • Example 23 of the present invention The fourth step of the reaction of Example 23 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo obtained in the third step of Example 23 was used.
  • Acetic acid (5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-B ⁇ -6-carbamoyl)-methyl ester 5-fluoro-6-amino-2-indole at room temperature
  • the ketone 3d 500 mg, 3.0 mmol
  • 10 ml of tetrahydrofuran with stirring
  • 0.4 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred, and the reaction system was cooled to about -40 °C with a dry ice-acetone bath.
  • Add acetoxyacetyl chloride (420 mg, 3.0 mmol) to 10 ml of tetrahydrofuran, dissolve it and add it to the cooled reaction system.
  • Example 23 of the present invention The fourth step reaction of Example 23 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo obtained in the third step of Example 23 was used.
  • 1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 23c and N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-di Hydrogen-1H-indol-6-yl)-2-hydroxy-acetamide 27b was used as the starting material to give the title product N- ⁇ 3-[5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl- 4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-methylene]-5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihydro-1H-indol-6-yl ⁇ -2-hydroxy-acetamide 27 (80 mg, orange
  • the reaction system was cooled to -5 ° C in an ice salt bath, and triethyl formate (2.96 ml, 14.8 mmol) was added in one portion, and the mixture was stirred at -5 ° C for 5 minutes, and then stirred at room temperature for 1 hour. 25 ml of water was added to the reaction system. The reaction mixture was adjusted to pH 11 with dilute sodium hydroxide (2 mol/L).
  • Example 28 of the present invention The fourth step reaction of Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • 5-Amino-2-indanone 30c (3.5 g, 23.6 mmol) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran with stirring at room temperature, triethylamine (3.6 ml, 26 mmol) was added, and the reaction system was applied to dry ice. - Cool to -30 Torr in an acetone bath. Acetyl chloride (1.8 ml, 24.8 mmol) was slowly added to the reaction system, and the temperature of the reaction system was controlled to be lower than -20 Torr. After the addition, the dry ice-acetone bath was removed, and the temperature of the reaction system was naturally raised to room temperature and stirred for 20 minutes. The plate was monitored until the reaction of the starting material was complete and the reaction was stopped.
  • Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • Example 28 of the present invention The fourth step reaction of Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • reaction system was cooled in an ice bath, and a solution of trimethylaluminum in toluene (0.534 ml, 2 mol/) was slowly added. L, 1.07 mmol).
  • the reaction system was stirred at room temperature for 20 minutes until there was no more white smoke in the bottle, and the mixture was refluxed for 3 hours in an oil bath. The dot plate indicated that the starting material was completely reacted, the oil bath was removed, 10 ml of a saturated sodium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • reaction solution was adjusted to a pH of about 7 with a sodium hydroxide solution (10 mol/L), and the mixture was evaporated under reduced pressure, and then the mixture was adjusted to pH 10 with a sodium hydroxide solution (10 mol/L).
  • reaction solution was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution (10 mol/L), stirring was continued for 30 minutes, the mixture was extracted with dichloromethane (30 ml X 3), and the organic phase was combined. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution. (30 mi x 1), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, filtered, evaporated, evaporated. -yl-ethyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 32d (993 mg, pale yellow solid), yield : 71.4%.
  • Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • Example 32 of the present invention 2-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylmethyl]-3-methyl-5-(2-piperidine) -1-yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepine-4-one
  • the fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • 3-methyl-4-oxo-5-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1 ,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde Using 32d and 5-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one as starting materials, the title product 2-(5-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-U-indole-3- Hypomethyl)-3-methyl-5-(2-piperidinyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c] azepine- 4-11 35 (44 mg, yellow solid), Yield: 64.8%.
  • Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • 3-methyl-4-oxo-5-(2-piperidinyl-ethyl)-1,4 ,5,6,7,8-hexahydro-P is more than [3,2-c] azepine-2-carbaldehyde 32d and 5-bromo-1,3-dihydro-indol-2-one as raw materials , the title product 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-methyl)-3-methyl-5-(2-piperidin-1-yl- Ethyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 36 (43 mg, yellow solid), yield: 57.6%.
  • Example 32 of the present invention The fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • Example 32 of the present invention N- ⁇ 5-fluoro-3-[3-methyl-4-oxo-5-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro -P ratio [3,2-c] azepine-2-methyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl ⁇ -2-hydroxy-propionamide
  • the fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 was used.
  • Example 23 of the present invention The fourth step reaction of Example 23 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • 5-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c] The compound N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2 obtained from 2-carbaldehyde 23c and the first step of Example 7 of the present invention -Methoxy-acetamide 7a as a starting material to give the title product N- ⁇ 3-[5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1,4,5,6 ,7,8-hexahydro-B-pyrolo[3,2-c]azepine-2-methylene]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole
  • Example 23 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • 5-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1,4 ,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 23c and 4-(2,6-difluoro-phenyl)-1,3-dihydrogen -B-anthracene-2-one was used as a starting material to give the title product 2-[4-(2,6-difluoro-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3-indole 5-(2-dimethylamino-ethyl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 40 (36 mg, orange solid), Yield: 36.4%.
  • Example 23 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • Example 23 of the present invention 2-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylmethyl]-5-(2-dimethylamino-ethyl -3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepine-4-one
  • the fourth step reaction of Example 23 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • Example 23 of the present invention The fourth step of the reaction of Example 23 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • 5-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1,4 ,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c] azepine-2- Formaldehyde 23c and the compound 5-fluoro-6-(4-fluoro-benzylamino)-1,3-dihydro-indole-2-one 3e obtained in the fourth step of the present invention were used as starting materials to obtain the title product.
  • 5-Amino-2-indanone 30c (500 mg, 3.38 mmol) was dissolved in 10 ml with stirring at room temperature In methane, the solution was cooled to -40 °C using a dry ice-acetone bath, and pyridine (470 ⁇ l, 5 mmol) was added and stirred. Acetoxyacetyl chloride (473 mg, 3.48 nrniol) was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and slowly added dropwise to the above reaction solution. After the addition, the dry ice-acetone bath was removed, and the temperature of the reaction system naturally rose to room temperature. , stir overnight. The plate was monitored until the reaction of the starting material was complete and the reaction was stopped.
  • Example 23 of the present invention The fourth step of the reaction of Example 23 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in the third step of Example 23 was used.
  • Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • the title product 2-(5-chloro-2-oxo-1,2-dihydro- Indole-3-methyl)-3-methyl-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-IH-pyrrolo[3,2 -c] aglycone 4-ketone 47 (61 mg, yellow solid), yield: 77.7%.
  • Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • the title product 3-methyl-2-(2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-indol-3-methylmethyl)-5-(2-pyrrole-1) was obtained.
  • -yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 48 (41 mg, yellow solid), Yield: 62.3 % .
  • Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • the title product 2-(4-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-methylmethyl)-3-methyl-5-(2-pyrroleinyl-ethyl) was obtained.
  • -5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 49 (40 mg, yellow solid), yield: 60.5 %.
  • Example 28 of the present invention The fourth step reaction of Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • Example 1 of the present invention The tenth step reaction of Example 1 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1 obtained in the ninth step of Example 1 was used.
  • the compound N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamide 30d obtained by the reaction of the third step of the present invention in the third step of the present invention is used as a starting material to obtain the title product N- ⁇ 3-[5-(2-Diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c ⁇ gyne-2-methylidene-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylacetamide 51 (12 mg,
  • N- ⁇ 5-fluoro-3-[3-methyl-4-oxo-5-(2-pyrrole-1-yl-ethyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro -P is more than [3,2-c] azepine-2-methylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl ⁇ -2-methoxy -acetamide
  • Example 28 of the present invention The fourth step reaction of Example 28 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the third step of Example 28 was used.
  • the base-2-indanone 7a is used as a starting material to give the title product N- ⁇ 5-fluoro-3-[3-methyl-4-oxo-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- 1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-methylene]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole ⁇ -6-yl 2-methoxy-acetyl
  • the morpholine 53a (8.712 ml, 0.1 mol) was dissolved in 4.5 ml of tert-butanol with stirring at room temperature. After cooling to 0 ° C in an ice bath, (R)-(-)-epichlorohydrin (8.05 ml, 0.1 mol) was slowly added dropwise. After the addition, the ice bath was removed, the temperature of the reaction system was naturally raised to room temperature, and stirring was continued for 24 hours. . The plate was monitored for reaction until the starting material disappeared.
  • chloromethylene dimethylamine chloride 130 mg, 0.977 mmol was dissolved in 3 ml of dichloromethane with stirring and cooled to 0 ° C in an ice bath.
  • Example 32 of the present invention The fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 of the present invention was used.
  • the indole-2-one was used as a starting material to give the title product 3-methyl-2-(2-oxo-4-pyridin-4-yl-1,2-dihydro-indole-3-methine)- 5-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepine-4-one 54 (40 mg, Yellow solid), Yield: 54%.
  • Example 32 of the present invention The fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 of the present invention was used.
  • Example 32 of the present invention The fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 of the present invention was used.
  • 3-methyl-4-oxo-5-(2-piperidinyl-ethyl)-1 , 4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 32d and the first step of the invention 4 7-bromo-5-fluoro-1, 3-Dihydro-indol-2-one 4b was used as the starting material to give the title product 2-(7-bromo-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3-methine)- 3-methyl-5-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]B ⁇ g-in-4- Ketone 56 (63 mg, yellow solid), Yield: 76.44%.
  • Example 32 of the present invention The fifth step reaction of Example 32 of the present invention was repeated except that the compound obtained in the fourth step of Example 32 of the present invention was used.
  • 3-methyl-4-oxo-5-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c] azepine 2-carbaldehyde 32d and 4-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one were used as starting materials to give the title product 3-methyl-2-(4-methyl-2-oxo-1, 2-Dihydro-indol-3-methylmethyl)-5-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrole
  • Example 53 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-hydroxy-3-morphinolin-4-yl-propyl)-3-methyl- 4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde 53f and 5-bromo-1,3-dihydro-indole Indole-2-one was used as the starting material to give the title product 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-H-indole-3-methylol 5-(2-hydroxy-3-morpholine) -4-yl-propyl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one 59 (30 mg, yellow solid ), Yield: 63%.
  • reaction was monitored until the starting material disappeared, and the reaction was quenched with water. 1 ml of hydrochloric acid (2 mol/L) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution (10%), extracted with ethyl acetate (25 ml X 3), and the organic phase was combined and washed with saturated sodium chloride (25 ml ⁇ l) The magnesium is dried, and the desiccant is removed by suction filtration.
  • Nitro-cyclopentadienyltetradecene-2-carbaldehyde 60e (20 mg, 0.066 mmol) was dissolved in 1 ml of ethanol with stirring, and 5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one was added. (9.9 mg, 0.066 mmol), stir to dissolve in the dark, add 0.1 ml of piperidine, and heat to reflux for 2 hours. The dot plate indicates that the starting material is completely reacted and the reaction is stopped.
  • Example 60 of the present invention was repeated except that the compound 5-(2-diethylamino-ethyl)-3-methyl-4-oxo obtained in the fifth step of Example 60 was used.
  • the indole-2-one was used as a starting material to give the title product 5-(2-diethylamino-ethyl)-2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3- Hypomethyl)-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,5H-1,5-diaza-cyclopentacyclotetradec-4-one 61 (16 mg, Yellow solid), Yield: 68%.
  • the compound obtained in the fourth step of the first embodiment of the present invention is 5-(2-carboxy-ethyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2,4-dihydroxy acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester obtained at room temperature.
  • Le (9.85 g, 30.3 mmol) was dissolved in 50 ml of acetonitrile with stirring, and 1-hydroxybenzotriazole (8.2 g, 60.6 mmol) and N-ethyl-N,-(dimethylaminopropyl)-carbon were added.
  • Diimine (11.6 g, 60.6 mmol) added, and stirred at room temperature overnight. The dot plate indicates that the starting material is completely reacted and the reaction is stopped.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • the pH was adjusted to about 3 with hydrochloric acid (6 mol/L), stirred for 30 minutes, and then adjusted to pH 14 with sodium hydroxide solution (12 mol/L).
  • Ml X 4 The organic phase was combined and the organic phase was washed with EtOAc EtOAcjjjjjj -3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c] azepine 4-ketone 62d (450 mg, yellow oil) was taken directly to the next step.
  • Example 1 of the present invention is 5-(2-diethylamino-ethyl)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-indole-3-indolyl) at room temperature. 3-methyl-3a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrole[3,2-c] azepin-4-one 1 (2.01 g, 4.75 mmol) with stirring Dissolve in 279 ml of methanol, add 2-hydroxy-succinic acid (0.953 g, 7.11 mmol) in one time to obtain a clear orange solution. Evaporate the solvent under reduced pressure, add 45 ml of acetonitrile, and heat in an oil bath.
  • the in vitro cell assay described below can determine the anti-angiogenic activity and the proliferative activity of the test compound against VEGFR-expressing tumor cells, and the activity can be expressed by the IC 5G value.
  • the general protocol for such an experiment is as follows: first select human tumor cells with high expression of VEGFR, inoculate in 96-well culture plates at a suitable cell concentration (exp 5000 cells/ml medium), and then culture the cells in a carbon dioxide incubator. , when they grow to 85% confluence, change the medium to add a series of concentration (usually 6 to 7 thick) The medium of the test compound solution was returned to the incubator for 72 hours.
  • test compound was tested for its ability to inhibit cell proliferation using the sulforhodami ne B (SRB) method.
  • SRB sulforhodami ne B
  • DMEM/F12 cell culture medium (Gibco, catalog 12400-024)
  • the HUVEC cells were cultured in a 100 mm corning plate in a growth medium (DMEM/F12 + 10% fetal bovine serum as a medium) (37 ° C, 5 % C0 2 ) until the cells were fully confluent;
  • a growth medium DMEM/F12 + 10% fetal bovine serum as a medium
  • test compound 4. Dissolve the test compound in DMSO, configure 20 mM mother liquor, and then dilute the mother liquor with DMSO to obtain a series of solutions of the test compound, ie 2 mM, 1 mM, 0.2 mM, 20 ⁇ , 2 ⁇ , 0.2 ⁇ ;
  • the medium is changed to a new medium supplemented with DMEM/F12 +10 ° / 0 fetal bovine serum culture medium, and 180 ⁇ l of the culture medium and 20 are added to each well.
  • the test compound solution prepared in the fifth step In the negative control cell group, 20 ⁇ L culture pants containing 0.5% DMSO were added, so that the final concentration of HUVEC cells exposed to the test compound solution was 100 ⁇ , 10 ⁇ , 5 ⁇ , 1 ⁇ , 0.1 ⁇ , 0.01 ⁇ , and 0.001.
  • the mixed colorant is dissolved in a volume of Sulforhodamine B.
  • the solubilizing solution (10 mM Tris) is the same volume as the original medium.
  • the plate is placed at room temperature for 5 minutes, and the mixture is slowly stirred with a shaker to accelerate the mixing with the dye. ; 15.
  • Using a spectrophotometric measurement read the absorbance at a wavelength of 565 nm.
  • the absorbance values are the absorbance at 565 nm minus the background absorbance at 96 nm for 690 nm;
  • IR ⁇ (absorbance value of the control group - absorbance value of the drug group y absorbance value of the control group%.
  • the IC 50 value can be calculated from the ratio of compound inhibition rates at different concentrations.
  • biochemical activity of the compounds of the present invention was determined by the above test, and the measured IC50 values are shown in the following table.
  • wash buffer PBS-T buffer: lx PBS (137 mM NaCK 2.7 mM KC1, 4.3 mM Na 2 HP0 4 , 1.4 mM KH 2 P0 4 , adjusted to pH 7.2) and 0.05% Tween-20 no b. 1% bovine serum albumin (BSA, Calbiochem #136593) PBS-T buffer
  • Stop reaction buffer 50 mM EDTA, pH 8.0
  • DELFIA® Streptavidin 96-well yellow plate (PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005)
  • g. Recombinant human VEGF-R2 kinase (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM glutamyl Cysteinyl glycine and 20% glycerol (Cell signaling technology #7787)
  • h. lO mM ATP solution Cell signaling technology #9804
  • test compound Dilute the test compound to the desired final concentration in DMSO, adding 1 ⁇ M of test compound, one negative control, and a blank control in each test (all do not accept any test compound);
  • reaction stop buffer 50 mM EDTA, pH 8.0
  • the IC 50 value is calculated from the IR values at a range of concentration concentrations of the test compound.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the measured ic 5Q value is shown in the following table.
  • Example 63 Effect on human colon cancer HT-29 nude mouse xenografts.
  • Example 63 Continuous oral administration significantly inhibited the growth of human colon cancer HT-29 and caused tumor shrinkage, and the mice were well tolerated by this compound.
  • Example 63 The efficacy of Example 63 on human colon cancer HT-29 nude mouse xenografts was evaluated.
  • Example 63 is a yellow powder.
  • Example 63 was formulated to the corresponding concentration with distilled water.
  • the nude mice were subcutaneously inoculated with human colon cancer HT-29 cells, and after the tumors were grown to 100 300 mm 3 , the animals were immediately grouped (d0).
  • the dosage and administration schedule are shown in Table 1.
  • the tumor volume was measured 2 3 per week, the rats were weighed, and the data were recorded.
  • the tumor volume (V) is calculated as:
  • Example 63 significantly inhibited the growth of human colon cancer HT-29 and caused tumor shrinkage; the mice were well tolerated by this compound and showed no significant toxicity.

Description

吡咯并氮杂环类衍生物， 其制备方法以及作为蛋白激酶抑制剂的用途 技术领域 本发明涉及一种新的吡咯并 N杂环类衍生物， 它们的制备方法及其含有它们 的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。 背景技术
细胞的信号传导是一种基础的作用机制， 在信号传导过程中， 来自细胞外的 剌激被传递到细胞内部， 进而调节不同细胞的进程。 这些信号可调节多种生理响 应， 包括细胞增殖、 分化、 凋亡和运动等， 它们以不同种类溶解因子形式存在， 包括以旁分泌因子、 自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。 通过与特定跨膜 受体结合， 生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径， 从而引起个体细 胞对细胞外信号的及应。 很多信号传递过程是利用蛋白磯酸化的可逆过程， 涉及 到特定蛋白激酶和磷酰化酶。
蛋白激酶（PKs)是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化 起催化作用的酶。 在信号传导过程中， 蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平衡 和调节信号流。 一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、 酶的活性、 细胞定位， 蛋 白激酶和磷酸酶的相应作用被修改， 磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机制， 在信号传导过程中的异常会导致细胞的非正常分化、 转化和生长。 例如， 细胞可 通过将其一部分 DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的致癌 基因所编码的生长因子受体蛋白； 酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致多种 人类细胞的变异， 也可以说， 过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细胞增 殖。
酪氨酸激酶 (PKs)可以方便地分成两类： 蛋白酪氨酸激酶 (PTKs)和丝氨酸一苏 氨酸激酶 (STKs)。 PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化， STKs使蛋白质上的丝 氨酸、 苏氨酸残基憐酸化。 酪氨酸激酶不仅可以是受体型 (包括细胞外域、 细胞内 域和跨膜细胞域)还可以是非受体型 (包括全部细胞内域)。 PTK活性的一个主要方 面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。 具有 PTK活性的生长因子受体 被称为受体酪氨酸激酶（"RTKs")，在人类基因中 90种酪氨酸激酶被识别，其中约 60种是受体型， 约 30种是非受体型， 这些生长因子受体家族可迸一步分为 20种 受体酪氨酸激酶亚族和 10种非受体酪氨酸激酶亚族 (Robinson等, Oncogene, 2000, 12, 5548-5557)。
RTKs亚族包括以下几种： （l)EGF族， 如 EGF, TGFa, Neu和 erbB等； （2)胰 岛素家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子 I受体 (IGF1)和胰岛素受体相关性 受体 (IRR)); (3)111型家族， 如血小板衍生生长因子受体 (PDGF, 包括 PDGFoc和 PDGF 受体)、 干细胞因子 RTKs(SCF RTK， 通常称作 c-Kit)、 fins-相关酪氨酸激 酶 3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子 1受体 (CSF-1R)酪氨酸激酶等。 它们在 控制细胞生长及分化方面起着关键的作用， 也是导致产生生长因子和细胞因子的 细胞信号的关键传递者 (参见 Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383)。 一部分 非限制性激酶包括 Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk， CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuxoraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-1R, IKK, IKKl, IKK2, IKK3, INS-R, Integrin-linked kinase, Jak, JAKl, JAK2, JAK3, JNK, JNK: Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-like kinase, PYK2, tiels tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes和 Zap70等。 人们 认为 PKs与中枢神经系统疾病如老年痴呆症 (参见 Mandelkow, E. M. 等. FEBSLett. 1992, 314, 315; Sengupta, A.等. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99)、 痛感 (参见 Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72)、 炎症例如关节炎 （参见 Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453)、 牛皮癣（参见 Dvir,等， J. Cell Biol. 1991, 113, 857)、 骨骼疾病例如骨质疏松 (参见 Tanaka等, Nature, 1996, 383, 528)、 癌症（参 见 Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573)、 动脉硬化症 (参见 Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933)、血栓症（参见 Salari, FEBS 1990,263,104)、 代谢紊乱如糖 尿病（参见 Borthwick, A. C.等. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738)、血 管增生性疾病如血管生成 (参见 Strawn等 C mcer Res. 1996, 56, 3540; Jackson等 J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687)、 自身免疫疾病和移植排斥反应（参见 Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371)、 传染病如病毒（参见 Littler, E. Nature 1992,358,160)和真菌感染 (参见 Lum, R. T. PCT Int Appl., WO 9805335 Al 980212)等疾病的靶点有密切的联系。
PTKs信号传导过程中， 特定生长因子 (配体)之间在细胞外相互作用， 随后受 体二聚， 瞬间内激活蛋白激酶的内在活性， 并进行磷酰化。 内部信号传导分子的 结合位点产生， 生成了与细胞质信号分子的复合物， 促进各种细胞应答例如细胞 分裂 (增殖)， 对胞外微环境代谢作用的表达等。
受体酪氨酸激酶磷酰化的结合位点也是与信号传导分子 SH2(与 src同源)域具 有高度亲和力的结合位点。 很多与受体酪氨酸激酶相关的细胞内底物蛋白已被确 定， 可分为两类： （1)有催化区底物 (2)无催化区底物， 但可作为结合体， 且与某些 有催化活性的分子相关。 受体或蛋白与底物 SH2域相互作用的特异性是通过靠近 磷酰化酪氨酸残基的氨基酸序列来确定的， SH2域与磷酰化酪氨酸序列周围的氨 基酸序列与特定受体结合的差异性与底物磷酰化的差异性是一致的。 蛋白酪氨酸 激酶机能可通过表达模式和配体可用性来确定， 也可由特定受体激活的下游区信 号传导路径来确定。 因此， 磷酰化提供了一个重要可调节的步骤， 此步骤可确定 由特定受体激活的信号传导的选择性和分化因子受体。 受体酪氨酸激酶的非正常 表达或突变可能导致不可控制的细胞增殖 (如恶性肿瘤生长)或关键发展过程的缺 失等。
酪氨酸激酶， 在大部分人类肿瘤， 如白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 非小细胞 肺癌 (包括腺癌、 肺鳞状上皮细胞癌)、 胃肠癌 (包括结肠癌、 直肠癌和胃癌)、 膀胱 癌、 食管癌、 卵巢癌、 胰腺癌等癌症中， 都会出现突变或过度表达。 通过对人类 肿瘤细胞进行检测， 酪氨酸激酶广泛性与关联性进一步得到了确认。 例如： 在人 类癌症包括肺癌、 脑癌、 颈癌、 胃肠癌、 乳腺癌、 食管癌、 卵巢癌、 子宫癌、 膀 胱癌和甲状腺癌中， EGFR酪氨酸激酶会发生突变和过度表达。
"HER"或 "Erb"受体酪氨酸激酶亚族包括 EGFR,HER2，HER3和 HER4。 这 些亚族由胞外糖基化配体结合域、 跨膜域及可将蛋白质上的酪氨酸序列进行磯酰 化的胞内细胞质催化域所组成。 受体酪氨酸激酶催化活性可通过受体过度表达或 配体介导二聚合被激活。 HER2家族聚合体有同型二聚体和异型二聚体两种形式。 同型二聚化的一个例子是 HER1(EGFR)与 EGF家族配体 (包括 EGF, 转化生长因子 a， betacellulin,与肝磷脂结合的 EGF, epiregulin) 的聚合， 四种 HER酪氨酸激酶 之间的异型二聚合可通过与 heregulin (也叫 neuregulin)家族配体的结合被加速。 虽 然 HER3的受体之一没有酶活性， 但 HER2与 HER3,或 HER3 与 HER4 的异型 二聚也可显著地刺激酪氨酸激酶受体二聚合。 在各种类型细胞中， 受体过度表达 可激活 HER2激酶的活性。 受体同型二聚体和异型二聚体的激活可将受体和其他 细胞内蛋白质酪氨酸序列进行磷酰化， 随后细胞内信号途径如微管相关蛋白激酶 (MAP激酶)和磷脂酰肌醇 (-3)激酶 (PI3激酶)也被激活，这些信号途径的激活促使细 胞增殖， 抑制细胞调亡。
RTK另一个亚族包括胰岛素受体 (IR)，胰岛素样生长因子 -1受体 (IGF-1R),胰 岛素受体相关受体 (IRR)。 IR， IGF-1R与胰岛素， IGF-I和 IGF- Π相互作用， 生成 了由两种完全胞外糖基化 α亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域 β亚基构 成的异四聚体。
RTK第三个亚族是指血小板源生长因子受体 (PDGFR)族， 其中包括 PDGFRct， PDGFR , CSFIR, c-Kit和 c-fins。这些受体由含有各种免疫球蛋白样环糖基化胞外 域和一个胞外域所组成， 其中胞内域中酪氨酸激酶区被不相关的氨基酸序列阻断。
血小板源生长因子受体,如 PDGFRa和 PDGFRp等也是跨膜酪氨酸激酶受体。 当它们与配体相结合时，或形成同型二聚物 (PDGF-AA, PDGF-BB)， 或异型二聚物 (PDGF-AB)o 随后受体二聚， 酪氨酸激酶被活化， .向下游区发信号来促进肿瘤生 长。 基因突变是受体不依赖于与配体结合而被激活的原因， '也是肿瘤生成的驱动 力。 在多种不同的肿瘤细胞株内， 特别是乳房癌、 结肠癌、 卵巢癌、 前列酰癌、 肉瘤和胶质瘤的细胞中， 都发现能够激活 PDGFR生长因子一 PDGF的表达， 其中 脑瘤， 前列腺癌 (包括腺癌和骨转移癌)恶性神经胶质过多症研究数据有研究价值。 c-Kit是 PDGF受体家族的成员， 当其与配体 SCF (干细胞因子)相结合时， 活性 被激活。 在各种不同的实体瘤中对 c-Kit表达模式进行了研究， 在肉瘤， 胃肠道胶 质瘤 (GIST), 精原细胞瘤和类癌瘤中， c-Kit有过量表达。 [参见 Weber等， J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]。 GIST是一种非上皮细胞瘤， 大多数存在于胃部， 少 数分布于小肠，在食道中存在很少，也有分布在肝、腹膜腔等部位。 GIST源于 Cajal 间质细胞 (ICC)， ICC可部分形成肠自主神经系统， 参与控制胃动力。大多数 (50 〜 80%)GIST产生是由于 c-Kit基因发生突变，在消化道内， c-Kit/CD117染色阳性的一 般都为 GIST, c-Kit突变能够使其不依赖于 SCF激活便具有 c-Kit机能， 从而使细胞 分裂率增加， 导致基因组的不稳定。 在畸变肥大细胞瘤、 肥大细胞增生病、 骨髓 增生综合征、 荨麻疹等疾病中， 也可检测到 c-Kit的表达， 在急性 AML和恶性淋巴 瘤中也有 c-Kit的表达， 在小细胞支气管癌、 精原细胞瘤、 无性细胞瘤、 睾丸、 上 皮内瘤样变、黑素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤都有 c-Kit表达 (参见 · ScMtte et al., innovartis 3/2001) 众所周知， RET(rearranged during transfection 原癌基因 点遗传突变是致瘤的，患有多发性内分泌腺瘤病 2 (MEN 2)病人可能会导致患有嗜 铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤和增生等病症 (见 Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000))。
因胎肝激酶 (Flk)受体亚族与 PDGFR亚族很相似， 有时被归于该族。 此亚族由 含激酶插入域-受体胎肝激酶 -1(KDR/FLK-1, VEGFR2)、 Flk-1R, Flk-4和 fins样酪氨 酸激酶 1 (Flt-1)所组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体亚族。 此亚族由四个受体， FGFRl-4、 七个配体和 FGF1-7组成。 虽然目前尚 未确定， 但这些受体是由包含各种免疫球蛋白样环糖基化的一个胞外域和一个其 中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列所阻断的细胞内域组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是血管内皮生长因子 (VEGF)受 体亚族。 与 PDGF相似， VEGF是二聚糖蛋白， 但生物学功能和体内靶细胞特异性 不同。 特别是， VEGFR与血管生成有关， 通过抑制 VEGFRs来抑制血管生成， 正 应用于临床治疗肿瘤，且取得了较好疗效。 VEGF在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、 乳腺癌、 非霍奇金恶性淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤有强 烈表达， 且与癌变进程相关， 在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。 除了其血管 生成活性， VEGFR, VEGF配体也可以通过在肿瘤细胞内直接通过 pro-survival性质 促进肿瘤生长， PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的过程对于肿瘤持续生 长起着关键作用， 正常情况下， 新生血管的生成在人的生理过程如胚胎生长、 伤 口愈合和女性生殖的各个过程都是非常重要的。 然而， 非预料或者病理学上的血 管生成却与疾病的一系列状态相关， 如糖尿病视网膜病、 牛皮癣、 癌症、 类风湿 性关节炎、动脉粥样化、卡波济 (氏)肉瘤和血管瘤等。血管内皮细胞的生成激活血 管生成， 具有刺激体内血管内皮细胞中的的生成活性一些多肽已经被确认， 包括 酸性、 碱性的成纤维细胞生长因子 (aFGF and bFGF)和血管内皮生长因子。 由于 VEGF受体的限制表达， 其生长因子的活性与 aFGF and bFGF活性相比， 对内皮细 胞相对来讲具有特异性。最近的证据表明， VEGF在正常情况和病理学情况下的血 管生成和血管渗透过程中，都是非常重要的剌激剂。 VEGF能够诱导血管萌芽表型， 它诱导内皮细胞增殖、 蛋白酶的表达和迁移来促进毛细血管生成， 从而形成超渗 透、 不成熟的血管网络， 这是典型的病理学血管生成的典型特征。 人们期望拮抗 VEGF活性在治疗与血管生成作用或者血管渗透性相关的疾病如肿瘤特别是抑制 肿瘤生长能够有应用的价值。
FLT3(Fms样酪氨酸激酶)是酪氨酸激酶 (PTK)I11型家族成员，在成人和幼儿急 性髓细胞样白血病 (AML：)、急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征等白血球过 多症中， FLT3基因非正常表达。 35 %的急性髓细胞样白血病病人的 FLT3突变被 激活且预后不良， 大多数的突变都有在近膜域的结构内复制的现象， 5— 10%的病 人天冬酰氨 835发生点突变， FLT3的酪氨酸激酶活性被激活， 致使在配体缺失的 情况下也有信号存在且发生增殖。 据研究， 有突变形式受体表达的患者治愈的几 率降低。 总之， 在人白血球过多症和骨髓增生异常综合征中， FLT3突变都与肿瘤 的发生相关。
经证实肝细胞生长因子 (HGF)受体 (c-MET或 HGFR)酪氨酸激酶与肿瘤生成、 增强细胞运动性、 侵袭和转移密切相关 (参见 Ma, P.C等 (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G.等（2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59)。各种 肿瘤包括小细胞肺癌 (SCLC)中的过度表达或突变可激活 c-MET HGFRX参见 Ma, P.C.等 (2003a). Cancer Res, 63， 6272-6281)。
. 原癌基因 c-Met编码肝细胞生长因子受体,是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖 蛋白,对多种细胞增殖、 分化具有重要的生理调节作用. c-met基因在许多恶性肿瘤 中过表达，是甲状腺滤泡上皮细胞癌变的重要因素,并与甲状腺癌的病理分期、侵袭 及转移密切相关。
关于 PKT亚族， Plowman等在 DN&P 7(6): 334-339 (1994)中有更为详细描述， 该文献作为一整体通过引用结合到本文中。
除了 PTKs以外， 还存在另外的细胞酶家族， 称作受体酪氨酸激酶抑制剂， 并 在此使用后一名称， 缩写为 "CTK"。 CTKs本身缺少细胞外域和跨膜域。 目前， 已 经在 11个亚族 (Src， Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack和 LIMK)中已 经鉴定超过 24种 CTKs。在目前为止， Src亚族 CTKs数目似乎最多，包括 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr和 Yrk,且 Src亚族酶与肿瘤生成有关。关于 CTKs更 为详尽的描述， 可参见 iBolen， 1993, Oncogen 8: 2025-2031， 其全文包括任何附图 作为一整体提出， 通过引用结合到本文中。
与 CTKs相类似， 丝氨酸-苏氨酸激酶或 STKs， 在细胞内占据主导地位， 虽然 仅有几种 STK型受体激酶。 STKs是最普遍的细胞溶质激酶，即它发挥其功能在部 分细胞质中， 而不是在胞质细胞器中。 胞质溶胶是细胞内一个区域， 在此大多数 细胞中间代谢和生物合成活性发生； 如蛋白质是在胞质溶胶核糖体上进行合成的。
与过度增殖相关疾病如癌症等的特征之一是对细胞传导途径进行破坏， 细胞 传导途径通过细胞周期来控制进程。 在真核细胞中， 细胞周期与蛋白质的磷酰化 有序的级联反应密切相关，在信号传导的机制中， PKs很多家族似乎在细胞分裂周 期级联中都起着关键的作用。
关于癌症， 提出两个主要的假设解释过度细胞增殖， 该增殖驱动与已知由 PK 调节的功能相关的肿瘤发展。 即， 人们觉得恶性肿瘤生长是由于控制细胞分裂或 增殖的机制被破坏引起的。 原癌基因蛋白质产物能够千扰调节细胞生长和增殖的 信号传导途径， 这些原癌基因的蛋白质产物包括上面讨论的细胞外生长因子， 跨 膜生长因子 PTK受体 (RTKs)， 细胞质 PTKs(CTKs)和细胞溶质 STKs。
人们期待着能够合成具有抗肿瘤细胞增殖活性的抑制剂，希望能够抑制 PTKs、 CTKs或者 STKs中的一种或者多种，有效地治疗和改善由 PTKs、 CTKs或者 STKs 以及血管生成作用介导的超增殖生理紊乱。
本发明的目的在于在酪氨酸激酶抑制剂 SU-11248 以及专利文献 (US-6599902B2)报道的生物活性相当不错的吡咯环稠合结构 X的基础上， 设计并 合成了吡咯并六元 N杂类衍生物， 并得到了更好的药理数据， 为了改善吡咯并六 元 N杂环类衍生物的在动物体内的药代吸收， 本发明设计了具有通式 (I)所示的类 似物。 本发明的化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异， 且 表现出更优良的使用效果和作用。
Figure imgf000008_0001
发明内容 为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种通式 ((1)所示的新 的吡咯并 Ν杂环衍生物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和 药学上可接受的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药， 其中所述的互变异构体包 括 Ζ构型和 Ε构型。
Figure imgf000009_0001
其中-
X选自碳原子或氮原子；
Ri 和 在各种情况下各自独立地选自氢原子或烷基；
选自垸基、 三氟甲基、 芳基或芳垸基， 其中烷基， 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
R4选自垸基， 环烷基， 杂环垸基， 芳基， 杂芳基， -(CHsMOCEbCH^Ru , -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或 -(CH2)nNR9R1Q， 其中烷基， 环垸基， 杂环烷基， 芳 基， 杂芳基， 杂环芳基进一步被一个或多个芳基， 羟基， 氨基， 酰胺基， 氨基羰 基， 烷氧基， 芳氧基， 氨基烧基， 羟基焼基， 杂环垸基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1Q 所取代；
当 X为氮原子时， R5不存在； _ 当 X为碳原子时， R5， R6， Ri, R8分别选自氢原子， 素， 羟烷基， 烷基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 杂芳基，羟基， 氰基，硝基， -OR9， -0[CH2CH20]rRn, -NR9R10， -(CH2)nC02R9, -(CH2)nCONR9R10， -COR9， -NR9COR10或- NHCO2R10， 其 中芳基， 杂芳基， 环烷基， 杂环烷基进一步被一个或多个垸基， 烷氧基或卤素所 取代；
和 。分别选自氢原子， 烷基， 环烷基， 芳基， 杂环烷基， 杂芳基， 其中 上述的烷基， 环焼基， 芳基， 杂环垸基， 杂芳基进一步被一个或多个烷基， 芳基， 卤代芳基， 羟基， 氨基， 氰基， 烷氧基， 芳氧基， 羟垸基， 杂环烷基， 羧酸、 羧 酸酯或 -NR9R1Q所取代；
同时 R9和 Rio—起形成一个 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到 多个 N， 0， S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基， 卤素， 芳 基， 杂芳基， 卤代烷基， 羟基， 氰基， 烷氧基， 芳氧基， 氨烷基， 羟烷基， 杂环 垸基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1Q所取代；
Ru选自氢原子或烷基；
n是 2〜6；
z是 1—4；
r是 1〜6；
或其医药上可以接受的盐。 在本发明的通式 (I)所述的化合物或其盐中， 更优选的是 R3是甲基。
在本发明的通式 (I)所述的化合物或其盐中， 更优选的是 和 是氢原子。 进一步， 本发明包括下述通式 (IA)表示的化合物或其盐：
Figure imgf000010_0001
X选自碳原子或氮原子；
Ri 和 分别选自氢原子或烷基；
选自垸基， 三氟甲基， 芳基， 芳烷基， 其中烷基， 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
¾选自烷基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 杂芳基， -(C¾)n(OCH2CH2)rRu， -[CH2CH(OH)]rCH2N 9R10或 -(CH2)nNR9R10， 其中烷基， 环垸基， 杂环烷基， 芳 基， 杂芳基， 杂环芳基进一步被一个或多个芳基， 羟基， 氨基， 酰胺基， 氨基羰 基， 烷氧基， 芳氧基， 氨基烷基， 羟基烷基， 杂环垸基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1() 所取代；
当 X为氮原子时， R5不存在；
当 X为碳原子时， R5， R6， R7， R8分别选自氢原子， '卤素， 羟烷基， 烷基， 环垸基， 杂环垸基， 芳基， 杂芳基，羟基， 氰基，硝基， -OR9， -0[CH2CH20]rRn, -NR9R10, -(C¾)nC02R9， -(CH2)nCONR9R1()， -COR9， -NR9COR10 ¾-NHCO2R10 , 其 中芳基， 杂芳基， 环烷基， 杂环烷基进一步被一个或多个烧基， 垸氧基或卤素所 取代；
R9和 R 分别选自氢原子， 烷基， 环垸基， 芳基， 杂环烷基， 杂芳基， 其中 上述的烷基， 环垸基， 芳基， 杂环浣基， 杂芳基进一步被一个或多个烷基， 芳基， 卤代芳基， 羟基， 氨基， 氰基， 烷氧基， 芳氧基， 羟浣基， 杂环烷基， 羧酸、 羧 酸酯或擺 9R10所取代；
同时 R9和 RH)—起形成一个 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到 多个 N， 0， S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个垸基， 卤素， 芳 基， 杂芳基， 卤代烷基， 羟基， 氰基， 垸氧基， 芳氧基， 氨垸基， 羟烷基， 杂环 烷基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1Q所取代；
选自氢原子或烷基；
n是 2〜6； r是 1〜6;
或其医药上可以接受的盐 c 进一步， 本发明包括下述通式 (IB)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000011_0001
其中：
X选自碳原子或氮原子；
' 和 分别选自氢原子或焼基；
选自烷基， 三氟甲基， 芳基， 芳垸基， 其中烷基， 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
R4 选自垸基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 杂芳基， -(CH^COCI^CH^Ru , -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或 -(CH2)nNR9R10， 其中烷基， 环垸基， 杂环烷基， 芳 基， 杂芳基， 杂环芳基进一步被一个或多个芳基， 羟基， 氨基， 酰胺基， 氨基羰 基， 垸氧基， 芳氧基， 氨基烷基， 羟基垸基， 杂环烷基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1() 所取代；
当 X为氮原子时， R5不存在；
当 X为碳原子时， R5， R6， R7， Rs分别选自氢原子， 卤素， 羟烷基， 垸基， 环烷基， 杂环烷基， 芳基， 杂芳基，羟基，..氰基，硝基， -OR9， -0[CH2CH20]rRn, -NR9R10， -(CH2)nC02R9， -(C¾)nCONR9R10， -COR9, - R9COR10 ^-NHCO2R10, 其 中芳基， 杂芳基， 环烷基， 杂环烷基进一步被一个或多个垸基， 烷氧基或卤素所 取代；
和 R1Q分别选自氢原子， 垸基， 环烷基， 芳基， 杂环垸基， 杂芳基， 其中 上述的烷基， 环烷基， 芳基， 杂环'烷基， 杂芳基进一步被一个或多个垸基， 芳基, 卤代芳基， 羟基， 氨基， 氰基， 垸氧基， 芳氧基， 羟垸基， 杂环烷基， 羧酸、 羧 酸酯或 - NR9R1Q所取代；
同时 R9和 ο—起形成一个 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到 多个 N， 0， S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基， 卤素， 芳 基， 杂芳基， 卤代烷基， 羟基， 氰基， 垸氧基， 芳氧基， 氨垸基， 羟垸基， 杂环 烷基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1C所取代；
Rn选自氢原子或烷基； n是 2〜6;
r是 1〜 6；
或其医药上可以接受的盐。 本发明的典型化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2_吡咯垸
-1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二 氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺
Figure imgf000017_0001
0 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲 o 7 基) -3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙
基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚
. 因 -4-酮
H
2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基- 乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -4-酮
2-[5-(4-甲氧基 -苯基 )-2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶小基- 乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -4-酮
Figure imgf000017_0002
. 0 2-(5-氯 -2-氧代 -1 ,2-二氢』引噪 -3-次甲 V-N 基) -3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙
基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -4-酮
H
0 2-(5-溴 -2-氧代 -1，2-二氢 -Π引哚 -3-次甲 o r" 基) -3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙
基) -5,6,7,8-四氢 -1H-口比略并 [3,2-c] B丫庚
H 因 -4-酮
0 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-
\ 基-乙基) _1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基] -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-
H H 吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 .
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
在本发明的另一个方面，是一种药物组合物，含有本发明通式 (I)的化合物或其 药学上可接受的盐或前药， 及药学上可以接受的载体。 在本发明的另一个方面，是涉及蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激 酶与本发明通式 (I)的化合物或药学上可接受的盐接触。 此蛋白激酶选自受体酪氨 酸激酶、 非受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。 其中，本发明所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与化合物与选自以下的 酸形成的盐： 苹果酸、 乳酸、 马来酸、 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒 石酸、 乙酸或三氟乙酸。 进一步， 本发明包括下述通式（IC)或者 (ID)所示的化合物， 其作为通式 (I)化合 物合成的中间体：
Figure imgf000022_0001
(IC) (ID)
其中-
R2分别选自氢原子或烷基；
¾选自烷基， 三氟甲基， 芳基， 芳垸基， 其中烷基， 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
¾选自烷基， 环烷基， 杂环垸基， 芳基， 杂芳基， -(CH^ OCI^CH^Rn, -[CH2CH(OH)]rC¾NR9R10或 -(C¾)nNR9R1()， 其中烷基， 环烷基， 杂环烷基， 芳 基， 杂芳基， 杂环芳基进一步被一个或多个芳基， 羟基， 氨基， 酰胺基， 氨基羰 基， 烷氧基， 芳氧基， 氨基烷基， 羟基烷基， 杂环垸基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1() 所取代；
R9和 o分别选自氢原子， 垸基， 环烷基， 芳基， 杂环烷基， 杂芳基， 其中 上述的垸基， 环烷基， 芳基， 杂环烷基， 杂芳基进一步被一个或多个烷基， 芳基， 卤代芳基， 羟基， 氨基， 氰基， 垸氧基， 芳氧基， 羟烷基， 杂环烷基， 羧酸、 羧 酸酯或 -NR9R1()所取代；·
同时 R9和 ο—起形成一个 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到 多个 N， 0， S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个垸基， 卤素， 芳 基， 杂芳基， 卤代烷基， 羟基， 氰基， 烷氧基， 芳氧基， 氨烷基， 羟烷基， 杂环 垸基， 羧酸， 羧酸酯或 -NR9R1Q所取代；
Ru选自氢原子或烷基；
' R12选自氢原子或醛基；
n是 2〜6；
z是 1〜4;
r是 1〜6。 在本发明的另一个方面，是治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的 方法， 包括对该哺乳动物给药治疗有效剂量的本发明药物组合物， 该组合物中含 有本发明化合物或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体或赋形剂。 与 蛋白质激酶有关的疾病选自 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3相关的疾病。 与蛋白质激酶有关的疾病还可以是白血病， 糖尿病， 自免疫病， 过度增生病， 牛皮癣， 骨关节炎， 类风湿性关节炎， 血管生 成， 心血管病， Von-Heppel-Lindau氏病， 炎症， 纤维变性病。 与蛋白质激酶有关 的疾病还可以是鳞状细胞癌， 肾细胞癌， Kaposi 肉瘤， 非小细胞肺癌， 小细胞肺 癌， 淋巴癌， 甲状腺癌， 乳腺癌， 头颈癌， 子宫癌， 食道癌， 黑素癌， 膀胱癌， 生殖泌尿癌， 胃肠癌， 神经胶质癌， 结肠直肠癌和卵巢癌。 优选的， 所述的哺乳 动物是人。 进一步， 本发明上述治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的方法， 优选治疗患有癌症的哺乳动物的方法包括同时向需要治疗的哺乳动物给药治疗 有效量的其它选自紫杉酚或卡铂的抗癌药物。 所述哺乳动物优选为人。 本发明的 另一方面涉及本发明化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用 途。 其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR或 Flt3相关的疾病；或者，其中所述与蛋白激 酶有关的疾病选自白血病， 糖尿病， 自免疫病， 过度增生病， 牛皮癣， 骨关节炎， 类风湿性关节炎， 血管生成， 心血管病， Von-Heppel-Lindau氏病， 炎症或纤维变 性病；或者所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌，肾细胞癌， Kaposi 肉瘤， 非小细胞肺癌， 小细胞肺癌， 淋巴癌， 甲状腺癌， 乳腺癌， 头颈癌， 子宫 癌， 食道癌， 黑素癌， 膀胱癌， 生殖泌尿癌， 胃肠癌， 神经胶质癌， 结肠直肠癌 或卵巢癌。 在本发明的另一个方面， 是制备中间体 (IC)所示化合物的制备方法， 包括以下 步骤：
将原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1室温条件下， 四氢呋喃溶液中，醋酸存在下与硝 酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2;
Figure imgf000023_0001
IC-1 IC-2 化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中，与 (乙酯基亚甲基) 膦发生 Wittig反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3;
Figure imgf000023_0002
IC-2 IC-3 钯 /碳催化下， 吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中， 经氢气室温 还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4;
Figure imgf000024_0001
吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二 羧酸酯 IC-5;
Figure imgf000024_0002
IC-4
吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 下， 经硼烷的四氢 呋喃溶液还原成得吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6;
Figure imgf000024_0003
吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲垸中， -20〜- 5°C , 三乙胺存在下， 甲 磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7; -
Figure imgf000024_0004
IC-6 IC-7
接下来， 吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧 酸酯 IC-8;
Figure imgf000024_0005
IC-7 IC-8
吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元 N 杂环酯 IC-9;
Figure imgf000025_0001
IC-8 IC-9
吡咯并七元 N杂环酯 IC-9在氩气氛下， 与三氟乙酸加热 30〜50°C得到吡咯并 七元 N杂环甲醛 IC;
Figure imgf000025_0002
IC-9 IC
R2， R3和 R4的定义同上 t 在本发明的另一个方面， 是制备中间体 (ID)所示化合物的制备方法， 包括以下 步骤：
氩气氛下， 吡咯甲藤羧酸二酯 IC-2室温条件下， 在无水四氢呋喃中与格氏试 剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1；
Figure imgf000025_0003
吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1室温下， 在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化 丁烯基吡咯二酯 ID-2;
Figure imgf000025_0004
钯 /碳催化下， 溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中， 经氢气室温还原得到 溴化丁基吡咯二酯 ID-3 ;
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中， 与三甲基铝加热回流得到吡咯并八 元 N杂环醛 ID;
Figure imgf000026_0003
ID-4 (ID)
其中： R2, R3和 的定义同上。 进一步，本发明的另一方面是制备吡咯并 N杂环类衍生物的制备方法，包括在碱 (如 三乙胺， 哌啶)存在下， 将醛和吲哚酮反应， 反应液加热 2〜12小时， 其中上述醛 为下列通式所示的化合物，
Figure imgf000026_0004
吲哚酮为下列通式所述的化合物
Figure imgf000026_0005
其中： X， ¾, R2， R3， ， R5， , R7和 R8的定义同上。
本发明涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使表达该蛋白激酶的细胞与本发 明化合物或盐接触， 然后检测对细胞的效果。 本发明还涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使人工重组合成激酶蛋白与本 发明化合物或盐接触， 然后用 EUsa方法检测对激酶活性的影响。 发明的详细说明 除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
"浣基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的中等大小垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基等。 更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级垸基， 例如甲 基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以取代的或未取代 的， 当被取代时， 优选的基团为卤素、 羟基、 低级烷氧基、 芳基、 芳氧基、 杂芳 基、杂环烷基、 -OR9、 -NR9R10> -COR9、 -0[CH2CH20]rRn, -NR9COR10或 -NHCO2R10。
"环烷基"指 3至 8元全碳单环、全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠合环 ("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基 团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 环烷基的实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯、 环己烷、 环己二 烯、 金刚烷、 环庚垸、 环庚三稀等。 环烷基可以是取代或未取代的。 当被取代时， 取代基优选为一个或多个取代基， 独立地选自由低级烷基、 三卤垸基、 卤素、 羟 基、 低级烷氧基、 芳基 (可选自被一个或多个基团取代， 取代基是彼此独立地是卤 素、 羟基、低级烷基或低级烷氧基)、 芳氧基 (可选自被一个或多个基团取代， 取代 基彼此独立地是卤素、 羟基、 低级烷基或低级烷氧基)、 6元杂芳基 (环中具有 1至 3个氮原子， 环中的碳可选地被一个或多个基团取代， 取代基彼此独立地是卤素、 羟基、 低级烷基或低级烷氧基)、 5元杂芳基 (具有 1至 3个选自氮、 氧和硫的杂原 子， 该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团取代， 取代基彼此独立地是卤 素、 羟基、 低级烷基或低级垸氧基)、 或 5或 6元杂环烷基 (具有 1至 3个选自氮、 氧和硫的杂原子， 该基团的碳和氮原子 (如果有的话)，可选地被一个或多个基团取 代， 取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级炼基或低级烷氧基)、巯基、（低级浣基) 硫基、 氰基、 硝基、 羧酸、 羧酸酯、 -OR9、 -NR9R10 -COR9、 -0[CH2CH20]rRu、 -NR9COR10或 -NHCO2R10。
"链烯基"指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷 基。 代表性实例包括但不限于乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 所述的链烯基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 烷基、 羧酸、 羧酸酯、 -OR9、 -N R1G、 -COR9、 -0[CH2CH20]rRn、 -NR9CO 10或 -NHCO2R10。 "炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 代 表性实例包括但不限于乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-， 2-或 3-丁炔基等。 所述 的炔基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR9、 -NR9R10> -COR9、 -0[CH2CH20]rRn, -NR9COR10或 -NHCO2R10。
"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团， 即具有共轭的 π电子体系的芳环， 包 括碳环芳基、 杂芳即和联芳基。 所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代基 任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 烷基、 羧酸、 羧酸酯、 -OR9、 -NR9R10 -COR9、 -0[CH2CH20]rR1^ -NRgCOR!。或- NHC02Rio。
"杂芳基"指具有 1至 3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原 子包括氧、 硫和氮。 所述环可以是 5元或 6元环。 杂环芳基基团的实例包括呋喃 基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯、 N-焼基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基等。 所述 的杂芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR9、 -NR9R1G、 -COR9、 -0[CH2CH20]rRn, -NR9COR10或-丽 CO2Ri0。
"杂环焼基"指单环或稠环基团，在环中，具有 5至 9个环原子，其中一个或两 个环原子选自氮、 氧或 S(0)n(其中 n是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些环还可以具有一个或多个双键、 不过， 这些环不具有完全共轭的 π电子系统。 未取代的杂环垸基包括但不限于吡咯焼基、 哌啶子基、 哌嗪子基、 吗啉基、 硫代 吗啉基、 髙哌嗪其等、 杂环垸基可以是取代的或未取代的。 当被取代时， 取代基 优选为一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、 氰基、烷氧基、垸基、羧酸、羧酸酯、 -OR9、 -NR Rios -COR9、 -0[CH2CH20]rRn, -NR9COR10或- NHCO2Ri0。
"羟基 "指 -OH基团。
"烷氧基"指 -0- (烷基)和 -O- (未取代的环烷基)。 代表性实例包括但不限于甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 所述的垸氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤甲基、 羟基、 硝基、 氰基、 垸氧基、 烷基、 羧酸、 羧酸酯、 -OR9、 -NR9RIQ、 -COR9、 -0[CH2CH20]rRn -NR9COR10或 -NHCO2R10。
"卤代垸氧基 "指 -0- (卤代垸基)。 代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、 三溴 甲氧基等。
"芳氧基"指 -0-芳基和 -0-杂芳基， 芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但 不限于苯氧基、 吡啶氧基、 呋喃氧基、 噻吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嗪氧基等及其衍 生物。 所述的芳氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代： 卤素、 三卤 甲基、羟基、硝基、氰基、垸氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR9、 -NR9R1Q、 -COR9、 -0[CH2CH20]rRn> -NR9COR10或-丽 CO2R10。 "卤素"指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。
"三卤甲基"指 -CX3， 其中 X是如上所定义的卤素。
"可选 "或"可选的"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生的场合。例如， "可选被垸基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被焼 基取代的情形。
"药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /药学上可接受的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物， 其他组分例如生理学 /药学上可接受的载 体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明化合物可通过本领域已知的方法合成。在实施例中提供了这些化合物的 合适的合成方法。 通常， 这些化合物可根据下列合成流程制备：
Figure imgf000029_0001
酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2; 得到的化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在 无水四氢呋喃中，与 (乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生 Wittig反应得到化合物吡咯乙 氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3; 钯 /碳催化下， 吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在 无水乙醇中， 经氢气室温还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4; 吡咯乙氧羰 基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5; 吡 咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 5°C下， 经硼烷的四氢呋喃溶 液还原成的吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6; 进一步， 吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水 二氯甲烷中， -20〜- 5°C， 三乙胺存在下， 甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸 酯 IC-7; 接下来， 吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺 二羧酸酯 IC-8; 吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8在无水甲苯中， 与三甲基铝加热回流得到 吡咯并七元 N杂环酯 IC-9;吡咯并七元 N杂环酯 IC-9在氩气氛下，与三氟乙酸加 热 30〜50°C得到吡咯并七元 N杂环甲醛 IC;吡咯并七元 N杂环甲醛 IC在碱 (如三 乙胺， 哌啶)存在下和吲哚酮加热 2〜12小时得到吡咯并七元 N杂环衍生物 (IA：)。
Figure imgf000030_0001
氩气氛下， 吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2室温条件下， 在无水四氢呋喃中与格氏试 剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1 ; 吡咯环丙基羟基羧酸二 酯 ID-1 室温下， 在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2; 钯 / 碳催化下， 溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中， 经氢气室温还原得到溴化丁 基吡咯二酯 ID-3; 溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲烷中， 加热回流与不同的胺反 应得到吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4; 吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中， 与三 甲基铝加热回流得到吡咯并八元 N杂环醛 ID; 吡咯并八元 N杂环甲醛 IC在碱 (如 三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加热 2〜12小时得到吡咯并七元 N杂环衍生物 (IB)。 其中，通式 (I)分子中双键的构型为 Z构型 (顺式)，这一点通过核磁数据可以推 断。通常在吡咯环上 NH的化学位移为 9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的 NH在 14ppm左右，主要原因是吡咯环上的 NH与临近的吲哚酮羰基的氧有分子内 氢键作用， 导致 NH的化学位移移向低场。 这一点在专利 WO0160814(Su-11248) 中也进行了描述。
本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其盐和 药学载体。
进一步， 本发明涉及通式 (I)化合物或其盐在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的 用途。 换言之， 本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物组合物， 以及所述 的化合物和 /或含有该化合物的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制着本发明的范 围。 实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 MR位移 (δ)以百 万分之一(ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定 溶剂为氘代氯仿 (CDC13)、 氘代二甲基亚砜 (DMSO-D6)， 内标为四甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是以 10—6(ppm)作为单位给出。
. MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪。
激酶 VEGFR平均抑制率的测定使用 HTScan酶标仪 (Cell Signaling公司)。 激酶 EGFR/HER— 2平均抑制率的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。 薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
DMSO-D6: 氘代二甲基亚砜；
CDC13: 氘代氯仿；
制备实施例：
实施例 1
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6，7,8,8a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000031_0001
W 200
Figure imgf000032_0001
第一步
5-甲酰基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下，将 3,5-二甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 la(30 g，0.113 mol) 搅拌下溶解于 300 ml四氢呋喃中，再加入 360 ml醋酸和 300 ml水。加毕搅拌均匀， 一次性加入硝酸铈胺 (246 g， 0.449 mol).混合物于室温下继续搅拌约 0.5小时， 反 应液由桔红色变成橙黄色， 点板监测表明反应完全， 停止反应。将反应液倾入 800 ml冰水中， 有浅黄色固体析出， 混合物继续搅拌 0.5小时后抽滤， 固体真空干燥， 得到标题标题产物 5-甲酰基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(31.13 g， 浅黄色固体)， 产率： 98%。
MS m/z (ESI): 282.0(M+1)。 第二步
5-(2-乙氧羰基-乙烯基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 氩气氛下，将 5-甲酰基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(23 g， 81.7 mmol), (乙酯基亚甲基)三苯基正膦 (34.66 g， 99.4 mmol)搅拌下溶解于 450 ml 四氢呋喃中， 室温过夜搅拌。 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应， 反应混 合物减压浓缩得到黄色油状液体。 将混合物溶解于正己垸和乙酸乙酯的混合溶剂 (V: V-20: 1)中，于砂芯漏斗减压柱层分离得到标题产物 5-(2-乙氧羰基-乙烯基) -3- 甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lc(24 g， 浅黄色固体)， 产率： 84%。 MS m/z (ESI): 352.1(M+1)。 第三步
5-(2-乙氧羰基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 氢气氛下， 将 5-(2-乙氧戮基-乙烯基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯 lc(24 g， 68.3 mmol)搅拌下溶解于 180 ml无水乙醇中，再加入钯 /碳 (10% , 2.44 g)， 继续于室温下搅拌过夜。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 过滤除去钯 /碳， 少量乙醇洗涤滤渣，滤液于减压下蒸除溶剂，得到标题产物 5-(2-乙氧羰基-乙基) -3- 甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 ld(23 g， 白色固体)， 产率： 95 %。 MS m/z (ESI): 354.40(M+1)。 第四步
― 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯
室温下， 将 5-(2-乙氧羰基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 ld(23.6 g， 66.8 mmol)搅拌下溶解于 190 ml四氢呋喃和 90 ml甲醇中。 向反应液中 滴加氢氧化锂水溶液 (80 ml, 10 mol L, 0.8 mol), 反应液逐渐由浅黄色变成青色。 继续搅拌 1 小时， 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液减压蒸除四 氢呋喃和甲醇， 于冰浴下边搅拌边滴加盐酸溶液 (2 mol/L)调节 pH值至 2左右， 有 大量白色固体析出。混合物抽滤，干燥后得到标题产物 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 le(24 g， 白色固体)， 产率： 98%。
MS m/z (ESI): 326·1(Μ+1)。 第五步
5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 氩气氛下， 将干燥的 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯 le(9.75 g, 30 mmol)搅拌下溶解于 90 ml无水四氢呋喃中，用冰盐浴控制反应 体系温度在 -10〜- 5Ό ,向反应体系中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液 (90 ml, 1 mol/L, 90 mmol)。 加毕， 撤去冰盐浴， 反应液自然升温至室温， 继续搅拌 2〜3小时， 点 板表明原料反应完全， 停止反应。 反应混合物减压下蒸除溶剂， 加入 100 ml饱和 碳酸氢钠和 100 ml乙酸乙酯， 搅拌至溶解。混合物用乙酸乙酯萃取 (100 mlx3)，合 并有机相， 用饱和氯化钠洗涤 (lOO mlxl), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤 液浓缩得到标题产物 5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lf(9.2 g, 浅黄色油状物)， 产率： 98%。
MS m/z (ESI): 312·3(Μ+1)。 第六步
5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 氩气氛下， 将 5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lf(9.20 g, 30 mmol)搅拌下溶解于 150 ml二氯甲烷中， 用冰盐浴控制温度在 -10°C 左右。缓慢加入三乙胺 (7.0 ml, 50 mmol),加毕缓慢加入甲磺酰氯 (3.5 ml, 45 mmol), 搅拌均匀后撤去冰盐浴， 反应体系温度自然升至室温， 继续搅拌 4小时。 点板表 明原料反应完全，加入少量的冰淬灭反应。反应混合物用稀盐酸 (0.5 mol/L, 80mlx2) 洗涤除去三乙胺，用饱和碳酸钠洗涤 (80mlx2)除去过量的盐酸，再用饱和氯化钠洗 涤 (80mlxl)， 反应液减压蒸除溶剂，得到标题产物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(11.4 g， 棕色油状物)， 产率： 99%。
MS m/z (ESI): 390.5(M+1)。 - 第七步
'5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(8.24 g, 21 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν-二乙基乙二胺 (15 ml， 100 mmol), 并搅拌 过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入 100 ml乙酸乙酯和 100 ml 饱和氯化钠， 搅拌 5 min后分层萃取。 有机相用饱和氯化钠洗涤 (100 ml><4)除去 Ν,Ν-二乙基乙二胺， 无水硫酸镇干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液浓缩得到黄褐色油 状物。油状物柱层析得到标题产物 5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lh(8.2 g， 无色油状物)， 产率： 95%。
MS m/z (ESI): 410.2(M+1)。 第八步 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔 丁酯
氩气氛下， 将 5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2- 叔丁酯 4-乙酯 lh(3.547 g， 8.67 mmol)搅拌下溶解于 70 ml甲苯中， 于室温下撹拌 10分钟， 再加入三甲基铝的甲苯溶液 (5.6 ml， 2 mol/L, 11.27 mmol), 继续于室温 下搅拌 30分钟至瓶内不再有白烟。 反应液于油浴中加热回流 4小时， 点板表明原 料基本消失， 停止反应。 待反应体系温度自然降至室温后， 加入 10 ml乙醇 (95%) 淬灭反应， 再加入 60 ml乙醇 (无水)， 所得混和液用硅藻土过滤， 并用乙醇 (无水， 200 mlx4)洗涤， 减压蒸除溶剂， 柱层析得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 li(0.413 g，白色固体)， 产率： 75.7%。
MS m/z (ESI): 364単+1)。 第九步
5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 氩气氛下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 li(0.413 g, 1.14 mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (1.5 ml, 20 mmol) 中， 并于 40Ό油浴中反应 5分钟， 再于冰盐浴中搅拌至温度降至 -5°C， 加入原甲 酸三乙酯 (0.34 ml， 1.7 mmol), 继续搅拌 2分钟。 撤去冰盐浴， 反应液温度自然升 至室温， 继续搅拌约 2小时。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 向反应体系中 加入 3 ml冰水和 10 ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH至 11左右， 用二氯甲烷萃取 (10 mlx3)混合液。 合并有机相， 有机相用无水硫酸续干燥， 抽滤 除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到黄色油状物。 油状物经柱层析得到标题产物 5-(2- 二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj(0.271 g， 浅棕色油状物)， 产率： 55%。
MS m/z (ESI): 292.3(M+1)。 第十步
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基) -3-甲基 -3a,5,6,7,8,8a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
室温下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj(0.271 g， 0.93 mmol)和 5-氟 -1,3-二氢』引哚 -2-酮 (0.127 g， 0.84 mmol) 搅拌下溶解于 1.4 ml无水乙醇中， 避光搅拌 10分钟。 再加入六氢吡啶 (0.15 ml, 1.49 mmol), 氩气保护， 于 70°C油浴中回流约 1.5小时， 反应体系中有大量桔黄色 固体析出， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 撤去油浴， 反应体系温度自然冷 却至室温，抽滤并干燥得到标题产物 5-(2-二乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6，7,8,8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 1(0.288 g,桔 黄色固体)， 产率： 80.76%。
MS m/z (ESI): 425·3(Μ+1)。
iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.710(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.903(s, 1H，吲哚 -NH)， 7.753~7.782(dd, 1H, -ArH), 7.744(s, 1H， -CH=C), 6.914~6.965(m, 1H, -ArH), 6.834~6.867(m, 1H, -ArH), 3.483-3.518(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.336~3.364(t, 2H, 七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.529-2.58 l(m, 6H, 3 X -C¾N)， 2.455(s, 3H, 卩比咯环 -C¾) , 2.040~2.079(m, 2H, 七环内 - CH2)， 0.956~0.992(t, 6H, 2 X -CH3)。 实施例 2
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000036_0001
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九歩中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-氯 -1，3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮 2(27 mg， 桔红色固体)， 产率： 60.0%。
MS m/z (ESI): 441.1(M+1)。
!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.663(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.002(s, 1H,吲哚 -NH), 7.987-7.991 (d, 1H, -ArH), 7.798(s, 1H, -CH=C), 7.132~7.158(dd, 1H, -ArH), 6.867~6.888(d, 1H, -ArH), 3.483~3.518(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.336~3.364(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.529-2.58 l(m, 6H, 3 X -CH2N) , 2.455(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.040~2.079(m, 2H, 七环内 -CH2)， 0.956~0.992(t, 6H, 2 X-CH3)。
- 实施例 3
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲 基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮
Figure imgf000037_0001
2,4-二硝基 -5-氟-苯乙酸
室温下， 将 3-氟-苯乙酸 3a(31.5 g， 0.204 mol)加入到 64 ml硫酸 (98%)中， 控 制温度在 35°C滴加硝酸 (65%— 68%)及硫酸 (98%)的混合溶液 100 ml(V:V=l:l)。 加 毕， 控制反应体系温度在 35°C左右搅拌， 点板跟踪至原料消失。 将冰加入反应液 中， 待冰融化后过滤， 得到标题产物 2,4-二硝基 -5-氟-苯乙酸 3b(49 g， 浅黄色油状 液体)。
MS m/z (ESI): 243·5(Μ-1)。 第二步
2,4-二胺基 -5-氟-苯乙酸
室温下， 将 2,4-二硝基 -5-氟-苯乙酸 3b (10 g, 38.7 mmol)搅拌下溶解于 150 ml 甲醇中， 加入钯 /碳 (5%， 1. 5 g)， 氢气氛下， 在压强为 0.3 MPa下氢化。 点板跟 踪至原料消失， 停止反应。反应液过滤两次， 滤液减压浓缩得到标题产物 2，4-二胺 基 -5-氟-苯乙酸 3c(7.12 g， 棕色固体)， 直接做下一步。 第三步
5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮
室温下， 将 2，4-二胺基 -5-氟-苯乙酸 3c(7.12 g， 38.7 mmol)搅拌下溶解于 100 ml 盐酸 (l mol/L)， 加热回流 1小时， 点板跟踪至原料消失， 停止反应。将反应液冷却 至室温， 继续用冰水浴冷却， 滴加100
Figure imgf000038_0001
用乙酸 乙酯萃取反应液 (125 mLX 4)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液 (100 mLX 1) 洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-氟 -6- 胺基 -1,3-二氢 -2-吲哚酮 3d(5.3 g， 黄色固体)， 产率： 82.8%。
MS m/z (ESI): 165.3(M-l)o 第四步
5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 -U引哚 -2-酮
室温下，将 5-氟 -6-胺基 -1,3-二氢 -2-吲哚酮 3d(2.26 g, 13.6 mmol)搅拌下溶解于
40 ml乙醇中，用冰浴将上述溶液冷却至 0°C，加入 4-氟-苯甲醛 (1.5 ml, 13.6 mmol), 加毕室温搅拌 1小时。 加入四氢硼酸钠 (1.08 g, 28.5 mmol), 加热回流 18小时， 点 板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液自然冷却至室温。 加入冰水， 有大量固 体析出， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (50 mix 3)后经柱层析得到标题产物 5-氟 -6-(4-氟-苄 氨基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 3e(1.67 g， 白色固体)， 产率： 45%。
MS m/z (ESI): 275(M+ 1)。 第五步
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲 基 -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
重复本发明实施例 1第十步反应， 不同的是使用实施例 1第九步中所得到的 化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj和 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢- ^哚 -2-酮 3e作原料， 得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲 基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 3(61 mg， 红褐色固体)， 产率： 62.2 %。
MS m/z (ESI): 548.3(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.416(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.520(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.573〜7.602(d, 1H, -ArH)， 7.366~7.401(m, 2H, -ArH), 7.350(s, 1H, -CH=C)， 7.141~7.185(m, 2H, -ArH), 6.410~6.415(m, 1H, -ArH), 6.038~6.057(d, 1H, -ArH), 4.346~4.361(d, 2H,苯胺 -C¾)， 3.466~3.501(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.336~3.364(t， 2H: 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.529〜2.581(m, 6H, 3 X -CH2N) , 2.388(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.011~2.039(m, 2H, 七环内 -CH2)， 0.967-1.063(t, 6H, 2X -CH3)。 实施例 4
2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6，7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000039_0001
7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -I吲哚 -2-酮 室温下， 将 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 4a(1.5 g， 0.01 mol)搅拌下溶解于 15 ml 乙腈中， 逐滴加入一溴代丁二酰亚胺 (1.8 g， 0.01 mol), 加毕过夜搅拌， 有大量固 体析出。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液抽滤得到标题产物 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 4b(2 g， 灰白色固体)， 产率： 87%。
MS m/z (ESI): 228.3(M-l)c 第二步
2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基- 5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2- 甲醛 lj和 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -H引哚 -2-酮 4b作原料， 得到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2- 氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )- -(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 4(55 mg， 土黄色固体)， 产率： 61.1 %。.
MS m/z (ESI): 503·6(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.181(s, 1H，吲哚 -NH), 7.848~7.876(dd, IH, -ArH), 7.794(s, IH, -CH=C), 7.242~7.270(dd, IH, -ArH), 3.485~3.520(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.338-3.366(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.932~2.969(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.527~2.582(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.470(s, 3H, 吡咯环 -C¾)， 2.031~2.093(m, 2H,七环内 -CH2)， 0.954~0.990(t, 6H, 2X-CH3)。 实施例 .5
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000040_0001
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] .吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- B引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 5(59 mg， 黄色固体)， 产率： 67.8%。 '
MS m/z (ESI): 485·5(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.660(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.008(s, 1H， 吲哚 -NH), 8.113~8.117(d, 1H， -ArH), 7.803(s, 1H， -CH=C)， 7.260~7.286(dd, IH, -ArH), 6.825~6.845(d, IH, -ArH), 3.482-3.516(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.336~3.364(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.490~2.578(m, 6H, 3 X -CH2N) , 2.464(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.039~2.067(m, 2H, 七环内 CH2)， 0.954~0.990(t, 6H, 2 X -CH3)。 实施例 6
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 - 哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000041_0001
4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼烷 -2-基) -1H-吲哚
氩气氛下， 将 4-溴 -1H-吲哚 6a(29.4 g， 150 mmol)搅拌下溶解于 600 ml二甲基 亚砜中， 依次加入频哪醇乙硼烷 (41.9 g， 165 mmol), 醋酸钾 (44.1 g， 450 mmol)和 1，1，-双 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (3.6 g， 4.8 mmol), 加毕， 反应液于 8(TC油浴中 搅拌 22小时， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液中加入 2 L水， 用乙酸 乙酯萃取 (2 LX 3), 合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗漆 (2 LX 5),无水硫酸钠干 燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩。 所得固体柱层析后重结晶得到标题产物 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼垸 -2-基) -1H-吲哚 6b(20 g， 白色固体)， 产率： 60 %。
MS m/z (ESI): 243.9(M+1)。 第二步
4-(2,3-二氟-苯基) -1Η-吲哚
氩气氛下， 将 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3，2]二氧杂硼垸 -2-基) -1H-H引哚 6b(1.22 g， 5 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋喃中， 加入- 1-溴 -2,3-二氟-苯 (0.97 g, 5 mmol), 四 (三苯基膦)钯 (0.17 g， 0.15
Figure imgf000042_0001
7 1111氢氧化钠溶液(2 1∞1/¾。 加毕， 反应体 系在 75°C油浴中搅拌过夜， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液自然冷却 至室温，用乙酸乙酯萃取 (20 mlX 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗漆 (10 ml X I), 无水硫酸钠干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩。所得固体柱层析得到标 题产物 4-(2,3-二氟-苯基) -1H-吲哚 6c(800 mg, 白色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 228.4(M-l) c 第三步
4-(2，3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮
室温下，将 4-(2,3-二氟-苯基) -1H-吲哚 6c(744 mg， 3.25 mmol)搅拌下溶解于 12 ml乙醇中，依次加入 21 ml叔丁醇， 6.4 ml冰醋酸和三溴化吡啶鎿 (3.12 g, 9.7 mmol), 加毕搅拌 3小时。 再加入 16 ml冰醋酸和锌粉 (1.1 g， 16.25 mmol), 继续搅拌 1小 时。反应液抽滤除去残渣，滤液减压浓缩后加入 30 ml乙酸乙酯，依次用 10 ml水， 10 ml饱和碳酸氢钠和 10 ml饱和氯化钠洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 抽滤除去干燥 剂， 滤液减压浓缩。 所得固体为标题产物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -H引哚 -2-酮 6d(780 mg, 白色固体)， 产率： 97%。
MS m/z (ESI): 246.6(M+1)。 第四步 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-(2，3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d作原料， 得到标题产物 5-(2-二 乙氨基 -乙基 )-2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 6(43 mg， 黄色固体)， 产率： 61.4%。
MS m/z (ESI): 519.6(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.531(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.133(s, IH,吲哚 -NH), 7.617~7.640(m, IH, -AxH)， 7.429~7.442(m, IH, -ArH), 7.305~7.340(m, IH, -ArH), 7.232〜7.270(m, IH, -ArH), 6.997-7.017(d, IH, -ArH), 6.874〜6.893(d, IH, -ArH), 6.710(s, IH, -CH=C), 3.445~3.478(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.313(m， 2H,七 环外接酰胺氮 -C¾)， 2.868~3.904(t, 2H,七环内 -CH2C ：)， 2.465~2.542(m, 6H, 3 X -CH2N)， 2.002~2.032(m, 2H, 七环内 -CH2) , 1.794 (s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 0.930〜0.965(t, 6H, 2 X -CH3)。 实施例 Ί
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure imgf000043_0001
0
=0
第一步 /0、 、N 第二步 第一步
5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮
室温下， 将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(2.028 g， 12.2 mmol)搅拌下溶解于 30 ml 四氢呋喃中， 力口入 1.3 ml P比啶， 用干冰 -乙醇浴使反应体系冷却至 -50Ό左右。将甲 氧乙酰氯 (1.35 g， 12.5 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋喃中， 滴加到上述反应体 系中。 加毕， 撤去干冰-乙醇浴， 使反应体系温度自然升至室温， 搅拌过夜。 点板 跟踪至原料消失， 停止反应。 反应液过滤， 所得固体用水洗漆 (10 ml X3)， 用甲醇 重结晶， 即得到标题产物 5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮 7a(1.18 g， 灰色固体)，产 率： 40.6%。
MS m/z (ESI): 239.3(M+1)。 第二步
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-B引哚 -6-基 2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c]吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-甲氧基-乙酰胺 7a作原料， 得 到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 7(37 mg， 褐色固体)， 产率： 53.6%。
MS m/z (ESI): 512·5(Μ+1)。
iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.605(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.893(s, 1H, 吲哚 -NH)， 9.320(s, 1H,酰胺 -NH)， 7.838~7.866(d, 1H, -AxH), 7.350(s, 1H, -CH=C), 7.540~7.556(d, 1H, -ArH), 4.064(s, 2H, -CH20), 3.483~3.517(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.336〜3.362(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.314(s, 3H, -CH30), 2.902~2.939(t, 2H, 七环内 -C¾C=C)， 2.530~2.562(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.444(s, 3H, 吡咯环 -C¾)， 2.037〜2.066(m, 2H,七环内 -CH2)， 0.958-0.993 (t, 6H, 2 X -CH3)。 实施例 8
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺
Figure imgf000045_0001
第一步
乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯
室温下， 将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(450 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中， 用干冰-丙酮浴冷却至 -45°C， 加入 364 μ ΐ吡啶。 将 2-乙酰氧基丙酰 氯 (423 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加 毕撤去干冰-丙酮浴， 让反应体系温度自然升至室温， 搅拌过夜。 点板监测反应至 原料反应完全， 停止反应。 反应液过滤， 滤饼用水洗涤， 所得固体干燥后得到标 题产物乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯 8a(840 nig，白色 固体)， 直接进行下步反应。
MS m/z (ESI): 281.5(M+1)。 第一步
N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-H引哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺
室温下， 将乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯 8a(1.86 g, 6.4 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲醇中， 加入 10 ml水和 10 ml氢氧化钠溶液 (0.7 mol/L),搅拌 4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用 1 mol/L N2007/003080 的盐酸中和后， 减压蒸除溶剂， 柱层析后干燥得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二 氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b(1.0 g， 白色色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 239.6(M+l)c 第三步
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并[3,2-0] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九歩中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b作原料， 得到 标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-轻基-丙酰胺 8(28 mg， 黄 色固体)， 产率： 40.8%。
MS m/z (ESI): 512.4(M+1)。
!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.594(s， IH,吡咯环 -NH)， 10.902(s, IH, 吲哚 -NH), 9.245(s, IH,酰胺 -NH)， 7.856~7.884(d, IH, -ArH)， 7.725-7.74 l(d, IH, -ArH), 7.663(s, IH, -CH=C) , 6.057~6.070(d, IH, -ArH) , 4.206~4.236(q, IH, -CHO) , 3.480〜3.514(t， 2H,七环内 -C¾N)， 3.336-3.362 (t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.902〜2.939(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.530~2.562(m, 6H, 3 X-C¾N), 2.443 (s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.037~2.066(m, 2H, 七环内 -CH2)， 1.328-1.345(d, 3H, -CH3)， 0.958-0.993 (t, 6H, 2X -C¾)。 实施例 9
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基 -2-甲基-丙酰胺
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
9
第一步
乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -1-甲基 -乙酯 室温下， 将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(410 mg, 2.47 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中， 用干冰-丙酮浴冷却至 -45°C， 加入 332 μ ΐ吡啶。 将 2-乙酰氧基异丁 酰氯 (423 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml四氢呋喃中， 滴加到上述反应液中， 加毕撤去干冰-丙酮浴， 让反应体系温度自然升至室温， 搅拌过夜。 点板监测反应 至原料反应完全， 将反应液过滤， 滤饼用水洗涤， 所得固体干燥后得到标题产物 乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氣基甲酰基) -1-甲基-乙酯 9a(792 mg， 白 色固体)， 直接进行下步反应。
MS m/z (ESI): 293.7(M-l)o 第二步
N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -m-吲哚 -6-基) -2-羟基 -2-甲基-丙酰胺 室温下， 将乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -1-甲基 -乙酯
9a (2.035 g， 6.9 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲醇中， 加入 20 ml氢氧化钠溶液 (0.7 mol/L),搅拌 4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用 1 mol/L 的盐酸中和后， 减压蒸除溶剂， 柱层析后干燥得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二 氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基 -2-甲基-丙酰胺 9b(900 mg， 白色固体)， 产率： 59.2%。 MS m/z (ESI): 253·6(Μ+1)。 第三步 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基 -2-甲基-丙酰胺
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基 -2-甲基-丙酰胺 9b作原料， 得到标題产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 2-羟基 -2-甲基 -丙酰 9(39 mg, 土黄色固体)， 产率： 62.4%。
MS m/z (ESI)： 526.4(M+1)。
!HNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.591(s5 IH,吡咯环 -NH)， 10.900(s, IH, 吲哚 -NH), 9.284(s, IH,酰胺 -NH)， 7.862~7.890(d, IH, -ArH), 7.774-7.79 l(d, IH, -ArH), 7.661 (s, IH, -CH=C) , 6.052(s, IH, -OH) , 3.480~3.514(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.334~3.361(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.902-2.939(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.530~2.562(m, 6H, 3 X-CH2N), 2.443(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.037~2.066(m, 2H,七 环内 -CH2)， 1.377(s, 6H, 2X— CH3)， 0.958-0.993 (t, 6H, 2 X -CH3)o 实施例 10
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲噪 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
第一步
3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下，将本发明实施例 1第六步所得化合物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(5.812 g， 15 mmol)和 2-吗啡啉 -4-基 -乙胺 (10.725 g, 82.5 nmol)于 30Ό水浴中搅拌至溶解， 继续于室温下搅拌 5.5小时， 点 板表明原料反应完全， 停止反应。 向反应液中加入 100 ml乙酸乙酯和 100 ml饱和 氯化钠， 搅拌 5分钟后分层萃取。 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠洗涤 (100 ml X 4)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 10a(2.238 g, 浅黄色油状物)， 产率： 87%。
MS m/z (ESI): 424·9(Μ+1)。 第二步 '
3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -Β比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧 酸叔丁酯
氩气氛下， 将 3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 10a(2.238 g, 5.29 mmol)搅拌下溶解于 50 ml甲苯中，缓慢加入三 甲基铝的甲苯溶液 (3.9 ml， 2 mol/L, 7.9 mmol)。反应体系于室温下搅拌 30分钟至 瓶内不再有白烟， 继续于油浴中回流 3小时。 点板表明原料反应完全， 撤去油浴， 向反应液中加入少量水淬灭反应。 反应液用稀氢氧化钠 (2 mol/L)调节 pH至 8〜10 左右， 加入 50 ml饱和氯化钠， 用乙酸乙酯萃取 (50 mi x 3)。 合并有机相， 用硅藻 土抽滤， 滤液减压浓缩得到标题产物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 10b(1.218 g， 浅黄色固体)， 产率： 61 %。
MS m/z (ESI): 378·2(Μ+1)。 第三步
3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛
冰浴下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c〗 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 10b(725 mg, 1.92 mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (2.6 ml， 34.2 mmol)中。 反应体系于 40°C水浴中搅拌 5分钟后再于冰浴中搅拌至温度降至 -5°C， 一次性加入甲酸三乙酯 (0.42 ml， 2.5 mmol), 搅拌 2分钟。 撤去冰盐浴， 反应液温 度自然升至室温， 反应液呈褐色， 继续搅拌约 2小时。 点板表明原料反应完全， 向反应体系中加入少量水淬灭反应。反应液用稀氢氧化钠 (2 mol L)调节 pH至 8左 右， 用二氯甲烷萃取 (50 mlX 3)， 合并有机相， 减压浓缩得到红褐色固体。 固体柱 层析得到标题产物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c(240 mg， 浅黄色固体)， 产率： 40% .
MS m/z (ESI): 306·3(Μ+1)。 第四步
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7，8-四 氢 -1Η-卩比咯并 [3,2-c] B丫庚因 -4-酮
室温下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c(53 mg, 0.174 mmol)和 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (29 mg, 0.174 mmol)搅拌下溶解于 0.9 ml乙醇中。加入六氢吡啶 (0.1 ml, 1.0 mmol), 于油浴中加 热回流 2小时。 反应体系中有大量固体析出， 撤去油浴， 反应体系温度自然冷却 至室温， 抽滤， 得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2- 吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 10(30 mg, 红色固 体)， 产率： 38 %。
MS m/z (ESI): 455.2(M+1)。 !ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.682(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.009(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.992~7.997(d, 1H, -ArH), 7.804(s, 1H, -CH-C), 7.138~7.164(dd, 1H, -ArH), 6.873~6.894(d, 1H, -ArH) , 3.572~3.583(m, 6H, 七环接氮 -CH2， 2 X - C¾0)， 3.346~3.360(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.938~2.974(t, 2H, -CH2C-C), 2.463(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.438-2.510(m, 6H, 2 X-CH2N), 2.054-2.083 (m, 2H,七环内 - CH2)。 实施例 11
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000051_0001
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 lOe和 5-氟 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2- 二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 11(29 mg， 土黄色固体)， 产率：' 51.5 %。
MS m/z (ESI): 439·3(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.727(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.908(s, 1H,吲哚 -NH), 7.756~7.785(dd, 1H, -ArH), 7.746(s, 1H, -CH=C), 6.917~6.968(m, 1H, -ArH), 6.838~6.871(m, 1H, -ArH), 3.571-3.600 (m, 6H, 七环接氮 -CH2， 2 X -CH20)， 3.344~3.371(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.934~2.971(t, 2H, -CH2C=C), 2.454(s, 3H,吡咯环 - C¾)， 2.438-2.510(m, 6H, 2 X- CH2N)， 2.053-2.082 (m, 2H,七环内 - C¾)0 实施例 12
2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙 基) -5,6，7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-
Figure imgf000052_0001
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 - 4-基-乙基) -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 6第三步中所得到的化合物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3- 二氢 -吲哚 -2-酮 6d作原料， 得到标题产物 2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢-吲 哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 12(20 tng， 土黄色固体)， 产率： 29%。
MS m/z (ESI): 533.3(M+1)。
2HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.546(s, IH,吡咯环 - H)， 11.135(s, IH,吲哚 -NH), 7.598~7.662(m, IH, -ArH), 7.409-7.46 l(m, IH, -ArH), 7.306~7.343(m, 1H， -ArH), 7.234〜7.273(m, IH，- ArH)， 6.700-7.019(d, IH, -ArH), 6.875~6.894(d, IH, -ArH), 6.712(s, IH, -CH=C)， 3.547~3.560(m, 6H, 七环接氮 -CH2, 2 X -CH20)， 3.295~3.310(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.897~2.933(ΐ, 2H, -CH2C=C) , 2.410-2.510(m, 6H, 2 X-CH2N), 1.999-2.061 (m, 2H,七环内 - CH2), 1.794(3, 3¾吡 咯环 -CH3)。 实施例 13
2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基) -5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000052_0002
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-溴 -1,3-二氢 -H引哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 13(30 mg， 桔黄色固体)， 产率： 45.5 %。
MS m/z (ESI): 585·1(Μ+1)。
!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.634(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.184(s, 1H，吲哚 -NH)， 8.589(s, IH，- CH=C)， 7.220~7.240(d, IH, -ArH), 7.056〜7.0%(m， IH，- ArH)， 6.938~6.957(d, IH, -ArH), 3.491~3.524(t, 2H,七环内 -CH2N), 3.346~3.373(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -C¾)， 2.930~2.966(t, 2H,七环内 -C¾C= )， 2.508~2.569(m, 6H, 3 X -CH2N)， 2.412(s, 3H， 吡咯环 -CH3)， 2.030~2.095(m, 2H, 七环内 -CH2)， 0.959~0.994(t, 6H, 2 X -C¾)。 实施例 14
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000053_0001
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六 -吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-溴 -1,3-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-溴 -2- 氧代 -1,2-二氢 -P比咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 14(23 mg， 桔黄色固体)， 产率： 33.8%。
MS m/z (ESI): 486.2(M+l)o
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.472(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.636(s, IH,吲哚 -NH)， 8.487(s, IH,吡啶环 -CH)， 8.116(s, IH,吡啶环 -CH)， 7.889(s, IH, -CH=C), 3.505(t, 2H,七环内 -CH2N), 3.354(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.930-2.966(1, 2R, 七环内 -CH2C=C)， 2.508〜2.569(m, 6H， 3 X -CH2N)， 2.472(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.030~2.095(m5 2H,七环内 -CH2)， 0.959~0.994(t, 6H, 2X -CH3)。 实施例 15
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(6-甲氧基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮
Figure imgf000054_0001
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 6-甲氧基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙 基) -2-(6-甲氧基 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 15(31 mg， 红色固体)， 产率： 52.7%。
MS m/z (ESI): 437.4(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.466(s, IH,吡咯环 - H)， 10.852(s, IH,吲哚 -NH), 7.670-7.691 (d, IH, -ArH), 7.496(s, IH, -CH=C)， 6.575~6.596(d, IH, -ArH), 6.463(s, IH, -ArH) , 3.769((s, 3H, -CH3) , 3.477-3.510(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.316~3.347(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.888~2.924(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.489~2.573(m, 6H, 3 X-CH2N), 2.416(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.030~2.095(m, 2H, 七 环内 -C¾)， 0.954~0.982(t, 6H, 2 X -CH3)。 实施例 16
5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000055_0001
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3- 甲基 _2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -4-酮 16(25 mg， 黄色固体)， 产率： 44.1 %。
MS m/z (ESI): 421·5(Μ+1)。 - -
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.710(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.927(s, 1H，吲哚 -NH), 7.566(s, IH, -CH=C), 7.034~7.072(m, IH, -ArH), 6.768~6.835(dd, 2H, -ArH), 3.483~3.517(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.339~3.366(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.909~2.946(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.489~2.573(m, 6H, 3 X- CH2N)， 2.590(s, 3H, 苯环 -C¾)， 2.386(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.041~2.069(m, 2H, 七环内 -CH2)， 0.956-0.991 (t, 6H, 2X -CH3)。 实施例 17
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2-羟基-乙基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000055_0002
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-(2-羟基-乙基) -1，3-二氢』引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基 -乙基 )-2-[4-(2-羟基-乙基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5，6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 17(18 mg， 黄色固体)， 产率： 29.5%。
MS m/z (ESI): 451·5(Μ+1)。
!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.722(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.924(s, 1H,吲哚 -NH), 7.652(s， 1H, -CH=C), 7.045~7.065(m, 1H, -ArH), 6.772~6.847(dd, 2H, -AxH), 4.871(s, 1H, -OH), 3.726~3.739(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH20)， 3.486~3.502(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.342~3.556(t, 2H， -CH2)， 3.095(t, 2H,苯环 -CH2)， 2.910~2.946(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.504~2.566(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.398(s, 3H, 吡咯环 -C¾)， 2.092(m, 2H,七环内 -CH2)， 0.957-0.993 (t, 6H, 2X -CH3)0
1
实施例 18
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧-乙酰胺
Figure imgf000056_0001
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 7第一步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1Η-Π引 哚 -6-基) -2-甲氧-乙酰胺 7a作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4- 基-乙基) -4-氧代 -1，4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 }-2-甲氧-乙酰胺 18(47 mg， 棕黄色固体)， 产率： 60%。
MS m/z (ESI): 526.1(M+1)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.608(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.884(s, 1H, 吲哚 -NH), 9.308(s, 1H, -NHCO), 7.827~7.854(d, 1H, -ArH), 7.659(s, 1H, -CH=C)， 7.534~7.550(d, 1H, -ArH), 4.056(s, 2H, -CH20) , 3.561~3.571(m, 6H，七环接氮 -C¾, 2 X -C¾0)， 3.397(s, 3H, -C¾0)， 3.331-3.345(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.918〜2.954(t， 2H, -CH2C=C), 2.432(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.431~2.500(m, 6H, 2 X -CH2N), 2.040-2.067 (m, 2H,七环内 CH2)。 实施例 19
-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基- 乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000057_0001
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 3第 0步所得化合物 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢- 吲哚 -2-酮 3e作原料， 得到标题产物 2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -U引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-1M 19(57 mg, 深红色固体)， 产率： 69%。
MS m/z (ESI): 562.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.423 (s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.515(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.565~7.595(d, 1H, -ArH), 7.359~7.394(m, 2H, -ArH)， 7.343(s, 1H, -CH=C), 7.134-7.177(m, 1H, -AxH)， 6.404(m, 1H, -NH) , 6.032~3.051(d, 1H, -ArH) , 4.399〜4.353(d, 2H，苯胺 -CH2)， 3.544-3.555 (m, 6H,七环接氮 -CH2, 2 X- CH20)， 3.310~3.326(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C¾), 2.870~2.906(t, 2H, -CH2C=C), 2.378(s, 3H,吡咯环 - CH3)， 2.416~2.500(m, 6H, 2 X -CH2N), 2.014〜2.041 (m, 2H,七环内
实施例 20
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5, 6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基 甲酰胺
Figure imgf000058_0001
第一步
5-氟 -7-硝基 -2-吲哚酮
-5°C下， 将 5-氟 -2-吲哚酮 4a(5.0 g， 33 nimol)加入到 17.6 ml硫酸 (98%)中， 控 制温度不超过 0°C， 搅拌下加入 2.1 ml硝酸 (65%— 68%), 加毕， 室温搅拌 1小时， 点板跟踪至原料消失。 将反应液加入冰中， 待冰融化后过滤， 滤饼用水洗 3 次， 所得固体重结晶。此固体即为标题产物 5-氟 -7-硝基 -2-B引哚酮 20a(4.0 g，橙色晶体)， 产率： 62.5%。
MS m/z (ESI): 196—軍+1)。 第二步
5-氟 -7-胺基 -2-吲哚酮 '
室温下， 将 5-氟 -7-硝基 -2-吲哚酮 20a(4.0 g， 20 mmol)溶解于 200 ml乙酸中， 加入钯 /碳 (5% , 1.0 g)抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气， 点板跟踪至原 料消失， 停止反应。 反应液过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 5-氟 -7-胺基 -2-吲 哚酮 20b(3.2 g， 白色固体)， 产率： 97.5%。
MS m/z (ESI): 167.4(M+1)。 第三步
5-氟 -7-甲酰胺基 -2-n引哚酮
室温下， 将 0.8 ml乙酸酐及 0.6 ml甲酸混合搅拌 1小时。 将 5-氟 -7-胺基 -2-吲 哚酮 20b(2.0 g， 12 mmol)搅拌下溶解于 30 ml四氢呋喃中， 加入到上述混和液中， 再加入 0.02 ml六氢吡啶， 反应 3小时有固体析出， 过滤得产品 1.95 g， 此固体用 甲醇重结晶， 得到标题产物 5-氟 -7-甲酰胺基 -2-tJ引哚酮 20C(700 mg， 白色固体)， 产 率： 30.4%。
MS m/z (ESI): 195.1(M+1)。 第四步
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4，5，6，7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基 甲酰胺
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基) -甲酰胺 20c作原料， 得到 标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1，4,5,6，7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]- 2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺 20(37 mg，桔黄色 固体)， 产率： 52%。
MS m/z (ESI): 480.2(M-l)o
!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.655 (s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.424(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.801(s, 1H, -NHCO) , 8.330(s, 1H， -CHO)， 7.757(s, 1H, -CH=C) , 7.610~7.633(d, 1H, -ArH), 7.428-7.46 l(dd, 1H, -ArH), 3.562-3.592 (m, 6H,七环 接氮 -C¾, 2 X -CH20)， 3.331~3.345(t, 2H，七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.935-2.971 (t, 2H, _C¾C=C)， 2.45 l(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.431~2.500(m, 6H, 2 X— CH2N)， 2.046-2.074 (m， 2H,七环内 CH2)。 实施例 21
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 2-羟基-丙酰胺
Figure imgf000060_0001
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 8第二步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲 哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4- 基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺 21(44 mg， 桔黄色固体)， 产率： 58%。
MS m/z (ESI): 526·1(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ. 13.599(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.895(s, 1H, 吲哚 -NH)， 9.236(s, 1H, -NHCO), 7.846~7.874(d5 1H, -ArH), 7.718~7.734(d, 1H, -ArH)， 7.663(s, 1H, -CH=C)， 6.051~6.064(d, 1H, -OH) , 4.199~4.229(t, 1H, -CHO)， 3.560-3.586 (m, 6H,七环接氮 -CH2, 2 X - CH20)， 3.331-3.345(t, 2H,七环外接酰胺 氮 -C¾)， 2.918~2.954(t, 2H, -CH2C=C) , 2.456(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.43 l~2.500(m, 6H, 2 X -CH2N), 2.048-2.077 (m, 2H,七环内 - CH2)， 1.321~1.338(d,
Figure imgf000060_0002
实施例 22
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000060_0003
重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的 化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 10c和 5-溴 -1,3-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5- 溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吡咯并 [2，3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 22(59 mg, 桔黄色固体)， 产率： 60 %。
MS m/z (ESI): 500.0(M+1)。
Figure imgf000061_0001
MHz, DMSO-d6) δ 13.474(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.004(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.475(d, 1H,吡啶 -CH)， 8.102-8.107(d, 1H,吡啶 -CH)， 7.873(s, 1H, -CH=C), 3.560~3.591 (m，6H,七环接氮 -C¾, 2 X -CH20)， 3.336~3.364(t， 2H,七环外接酰胺 氮 -CH2)， 2.946~2.983(t, 2H, -CH2C=C)， 2.456(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.425~2.500(m, 6H, 2 X- CH2N)， 2.048-2.077 (m, 2H,七环内 - CH2)。 实施例 23
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -n引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000061_0002
第一步 5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下将本发明实施例 1第六步所得化合物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(11.964 g， 25.7 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν-二甲 基乙二胺 (12 ml， 97 nmiol)中并继续搅拌 5小时。 点板表明原料反应完全， 停止反 应。 反应液中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化钠， 搅拌 5 min后分层萃取。 合并有机相， 用饱和氯化钠洗涤 (80 mlx4)除去 N，N-二甲基乙二胺， 无水硫酸镁干 燥， 抽滤除去干'燥剂， 滤液浓缩得到黄褐色油状物。 油状物柱层析得到标题产物 5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 23a(5.85 g, 黄色油状物)， 产率： 45.9%。
MS m/z (ESI): 382.2(M+1)。 第二步 .
5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧 酸叔丁酯
氩气氛下， 将 5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸
2-叔丁酯 4-乙酯 23a (5.85 g， 13.8 mmol)搅拌下溶解于 130 ml甲苯中， 缓慢加入三 甲基铝的甲苯溶液 (12 ml， 2 mol/L, 24 mmol), 加毕， 于室温下搅拌 10分钟至瓶 内不再有白烟。 反应液于油浴中加热回流 3小时， 点板表明原料基本消失， 加冰 淬灭反应。 待反应体系温度自然降至室温后， 加入 50 ml盐酸 (2 mol/L)搅拌 10分 钟。 混合液用氢氧化钠溶液 (2 mol L)调节 pH至 9左右， 用二氯甲垸萃取 (50 ml X 4)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸镁千燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到 标题产物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -2-羧酸叔丁酯 23b(3.3 g， 黄色固体)， 产率： 71.4%。
MS m/z (ESI): 336.2(M+1)。 第三步
5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛
氩气氛下， 将 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 23b (774 mg， 2.3 mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (3.1 ml, 20 mmol)中，并于 40°C油浴中反应 5分钟，再于冰盐浴中搅拌至温度降至 -5Ό， 加入原甲酸三乙酯 (0.5 ml， 3.0 mmol), 继续搅拌 2分钟。 撤去冰盐浴， 反应液温 度自然升至室温， 继续搅拌约 1 小时。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 向反 应体系中加入 3 ml冰水和 10 ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH至 11左右， 用二氯甲烷萃取 (10 mlx3)混合液。 合并有机相， 有机相用无水硫酸镁干 燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到红褐色油状物。 油状物经柱层析得到标 题产物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 23c(223 mg, 黄色油状物)， 产率： 37%。
MS m/z (ESI): 264.2(M+1)。 第四步
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -H引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
室温下，将 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基- 4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c(53 mg, 0.2 mmol)搅拌下溶解于 1 ml甲醇中， 加入 5-氯 -1,3-二 氢 -吲哚 -2-酮 (34 mg， 0.2 mmol)和 0.1 ml哌啶， 加毕， 避光搅拌均匀。 反应液加热 回流 2小时， 有大量固体析出， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液自然 冷却至室温， 抽滤， 滤饼用乙醇洗涤后干燥， 得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二 氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 23(62 mg， 橙黄色粉末)， 产率： 75 %。
MS m/z (ESI): 413.1(M+1)。
Figure imgf000063_0001
MHz, DMSO-d6) δ 13.667(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.004(s, 1H,吲哚
-NH), 7.990(s, 1H, -ArH), 7.799(s, 1H， -CH=C)， 7.134-7.159(m, 1H， -ArH),
6.869~6.890(m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t， 2H,七环接氮 -CH2)，， 3.336〜3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.909~2.945(t, 2H, -CH2C=C), 2.463(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.401~2.434(t, 2H, -CH2N)， 2.204(s, 6H, 2 X -CH3N), 2.035~2.079 (m, 2H,七环内
实施例 24
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000064_0001
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的 化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 23c和 5-溴 -1，3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 24(71 mg， 红色固体)， 产率： 77%。
MS m/z (ESI): 457.0(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.663(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.011(s, 1H, B引哚 -NH), 8.118(s, 1H, -ArH), 7.804(s, 1H, -CH=C)， 7.262~7.287(m, 1H, -ArH), 6.826~6.847(m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H,七环接氮 -C¾)， 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2), 2.909~2.945(t, 2H, -CH2C=C), 2.465(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.401~2.434(t, 2H, -CH2N)， 2.204(s, 6H, 2 X -CH3N)， 2.035-2.079 (m, 2H,七环内 -CH 实施例 25
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000064_0002
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的 化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 23<:和5-氟 -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 25(205 mg， 红色固体)， 产率： 68%。
MS m/z (ESI): 397.0(M+1)。
!H MR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.714(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 10.904(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.760-7.783 (m, 1H, -ArH), 7.744(s, 1H, -CH=C)， 6.915~6.943(m, 1H， -ArH), 6.836~6.868(m, 1H, -ArH), 3.533~3.567(t, 2H,七环接氮 -C¾)，3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.909~2.945(t, 2H, -CH2C=C), 2.457(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.401~2.434(t, 2H, -CH2N), 2.204(s, 6H, 2 X— C¾N)， 2.035-2.079 (m, 2H,七 环内- C¾)。 实施例 26
N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺
Figure imgf000065_0001
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的 化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲酸 23c和本发明实施例 20第三步反应中所得 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- .吲哚-7-基)-甲酰胺 20c作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- d引噪—7-基 甲酰胺 26(71 mg, 橙红色固体)， 产率： 79%。
MS m/z (ESI): 440.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.437(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.814(s, 1H, -NHCO) , 8.339(s, 1H, -CH=0)， 7.768(s, 1H, -CH=C) , 7.621~7.649(m, 1H, -ArH), 7.440〜7.473(m， 1H， -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H,七环 接氮 -C¾) , 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.919〜2.955(t， 2H, -CH2C=C), 2.463(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.403~2.436(t, 2H, -CH2N), 2.204(s, 6H, 2 X-CH3N), 2.035-2.079 (m, 2H,七环内 C¾)。 实施例 27
N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺
Figure imgf000066_0001
第一步
乙酸（5-氟 -2-氧代- 2,3-二氢 -1H-B引哚 -6-氨基甲酰基) -甲酯 室温下， 将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(500 mg， 3.0 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中， 加入 0.4 ml吡啶， 搅拌均勾后用干冰 -丙酮浴使反应体系冷却至 -40 °C左右。 将乙酰氧基乙酰氯 (420 mg， 3.0 mmol)加入到 10 ml四氢呋喃中， 溶解后 滴加到已冷却好的反应体系中， 加毕撤去干冰 -丙酮浴， 使反应体系自然升温至室 温， 搅拌过液。 点板跟踪至原料消失， 过滤， 所得固体用水洗 3 次后千燥即得到 标题产物乙酸（5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -甲酯 27a(562 mg，灰 色固体)， 产率： 70.4%。
Figure imgf000066_0002
第二步 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -IH-吲哚- 6-基) -2-轻基-乙酰胺 室温下， 将乙酸（5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚- 6-氨基甲酰基) -甲酯 27a(58 mg， 0.22 mmol)搅拌下溶解于 l ml甲醇中， 加入 1 ml水和氢氧化钠 (15 mg， 0.375 mmol), 加毕， 继续搅拌 1小时。 点板跟踪至原料消失， 停止反应。 反应液过滤， 所得固体用水洗 3次， 干燥即得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6- 基) -2-羟基-乙酰胺 27b(46 mg， 灰白色固体)， 产率： 93.8 %。
MS : 223·7(Μ-1)。 第二步
Ν-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的 化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醛 23c和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-乙酰胺 27b作原 料， 得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡 咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺 27(80 mg, 橙黄色固体)， 产率： 83.4%。
MS m/z (ESI): 470.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.599(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.893(s, 1H，吲哚 -NH), 9.233(s, IH, -NHCO), 7.854~7.879(m, IH, -ArH), 7.725(s, IH, -CH=C)， 7.663~7.688(m, IH, -ArH), 5.950(s， IH, -OH), 4.053(s, 2H, -CH20), 3.544 (t, 2H,七 环接氮 -C¾)， 3.315~3.340(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.924(t, 2H, -C¾C=C)， 2.464(t, 2H, -CH2N), 2.442(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.199(s, 6H, 2 X— CH3N)， 2.044 (m, 2H,七环内 - CH2)。 实施例 28
2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000068_0001
第一步
3-甲基 -5-[3-(2-P比咯烷 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4_乙酯 室温下， 将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(8.462 g, 21.75 譲 ol)搅拌下溶解于 2-吡咯垸小基 -乙胺 (6.3 ml, 49.79 mmol), 搅拌过夜， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 向反应液中加入 200 ml乙酸乙酯， 再加入少量甲醇至反应液变澄清。 反应液用水洗涤 (30 ml X 3), 有机层用饱和氯化 钠洗涤 (40 ml X 2)， 减压浓缩得到浅褐色油状物， 油状物经柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-[3-(2-吡咯烷 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 28a(4.488 g, 黄色油状物)， 产率： 63.5 %。
MS m/z (ESI): 406.5(M-l) o
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧 酸叔丁酯
氩气氛下， 将 3-甲基 -5-[3-(2-吡咯烷 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 28a (6.754 g， 16.6 mmol)搅拌下溶解于 150 ml甲苯中， 缓慢加入 三甲基铝的甲苯溶液 (16.6 ml， 2 mol/L, 33.2 mmol)。反应体系于室温下搅拌 20分 钟至瓶内不再有白烟， 继续于油浴中回流 3.5小时。点板表明原料反应完全，撤去 油浴， 向反应液中加入少量 95 %乙醇淬灭反应。 反应液中加入 100 ml乙酸乙酯， 硅藻土抽滤， 滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1- 基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 28b(3.894 g， 黄色油 状物)， 产率： 65 %。
MS m/z (ESI): 362.2(M+1)。 第三步
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛
室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯焼小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 28b (3.562 g， 9.87 mmol)搅拌下溶解于 50 ml二氯甲烷中， 加入三氟醋酸 (19.7 ml， 260 mmol), 加毕， 反应体系于油浴中加热回流 30分钟。 点板表明原料反应完全，停止反应。反应体系于冰盐浴中降温至 -5°C，一次性加入 甲酸三乙酯 (2.96 ml, 14.8 mmol), 加毕， 于 -5°C下搅拌 5分钟， 继续于室温下搅拌 1小时， 向反应体系中加入 25 ml水。 反应液用稀氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH 至 11左右， 用二氯甲烷萃取 (100 mlX 3)， 合并有机相， 减压浓缩得到红褐色油状 物。 油状物经柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙 基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c(1.116 g， 黄色固体)， 产率： 49%。
MS m/z (ESI): 290.2(M+l) o - 第四步
2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲酸 28c (40mg, 0.134 mmol)和本发明实施例 6第三步所得化合物 4-(2，3- 二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d(31 mg, 0.127 mmol)搅拌下溶解于 0.3 ml乙醇中。 加入六氢吡啶 (0.03 ml, 0.3 mmol), 加毕， 室温搅拌过夜。 点板监测反应至原料反 应完全，停止反应。反应液减压抽滤，得到标题产物 2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 28(40 mg， 黄色固体)， 产率: 57%。
MS m/z (ESI): 517.2(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.532(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.132(s, 1H， 吲哚 -NH)， 7.598~7.620(m, IH, -ArH), 7.421~7.434(m, IH, -ArH), 7.307~7.323(m, IH, -ArH), 7.232~7.271(m, IH, -ArH), 7.001~7.021(d, IH,， -ArH), 6.865~6.884(d, IH, -ArH) , 6.698(s, IH, -CH=C)， 3.499-3.533 (t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.273~3.302(t, 2H,七环接氮 -CH2)， 2.854~2.891(t, 2H, -CH2C=C)， 2.536~2.570(t, 2H, -CH2N), 2.498-2.515(m, 4H,五环 -CH2N)， 1.982-2.012(m, 2H,七环 -CH2)， 1.777(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 1.657(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 29 - N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3^-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺
Figure imgf000070_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烧 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氧-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和本发明实施例 20第三步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 吲哚 -7-基)-甲酰胺 20c作原料， 得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯 烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-卩比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基] -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺 29(59 mg， 黄色固体)， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 466.2(M+1)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.679(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.868(s, IH,卩引哚 -NH)， 8.324(s, IH, -HCO)， 7.796(s, IH, -ArH) , 7.747(s, IH, -CH=C)， 7.601~7.629( dd, IH，- ArH)， 7.424~7.454(dd5 IH, -ArH), 3.543~3.577(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C¾)， 3.330〜3.357(t, 2H,七环接氮 -CH2)， 2.907~2.944(t, 2H, -CH2C=C)， 2.576~2.610(t, 2H, -CH2N) , 2.498-2.515(m, 4H, 五环 -CH2N) , 2.449(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.026〜2.055(m， 2H,七环 -CH2)1.679(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 30
N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4，5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺
Figure imgf000071_0001
第一步
5-硝基 -2-吲哚酮
冰浴下， 将 2-吲哚酮 30a(20.0 g， 150 mmol)搅拌下溶解于 100 ml硫酸 (98%) 中， 滴加 10 ml硝酸 (65%— 68%)并控制温度低于 0Ό， 加毕继续于 0Ό下搅拌 1小 时。 点板跟踪至原料消失， 停止反应。 向反应液中加入冰， 待冰融化后过滤， 滤 饼用水洗涤 (20 ml X 3)，所得固体重结晶得到标题产物 5-硝基 -2-吲哚酮 30b(25.3 g， 橙色晶体)， 产率： 92.4%。
MS m/z (ESI): 177.3(M-1)。 第二步
-氨基 -2-吲哚酮 室温下， 将 5-硝基 -2-吲哚酮 30b(3.56 g， 20 mmol)搅拌下溶解于 200 ml乙酸 中， 加入钯 /碳 (5 %， 1.0 g)， 抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气， 点板跟 踪至原料消失， 停止反应。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(2.04g，'白色固体)， 产率： 68.9%。
MS m/z (ESI): 149.4(M+1)。 第三步
N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 ·
室温下，将 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(3.5 g， 23.6 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋 喃中， 加入三乙基胺 (3.6 ml, 26 mmol), 加毕， 反应体系于干冰-丙酮浴中冷却至 -30Ό。将乙酰氯 (1.8 ml， 24.8 mmol)缓慢加入反应体系， 并控制反应体系温度低于 -20Ό， 加毕， 撤去干冰-丙酮浴， 反应体系温度自然升至室温， 搅拌 20分钟。 点 板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 向反应体系中加入 20 ml乙酸乙酯，有灰 色固体生成， 过滤， 滤饼用水洗涤 (70 mi x 3)， 得到 2.5 g固体。 滤液用乙酸乙酯 萃取 (200 mlX 3)， 合并有机相， 有机相减压浓缩所得固体与上述固体合并， 干燥 得到标题产物 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 30d(4.0 g， 灰色固体)， 产 率： 89 %。
MS m/z (ESI): 191.2(M+1)。 第四步
N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因
-2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}- 酰胺
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 30d作原料， 得到标题产物
N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因
-2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺 30(50 mg，黄色固体)，产率： 80
%。
MS m/z (ESI): 462.2(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.679(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.868(s, 1H, 吲哚 -NH)， 9.806(s, IH, -NHCO), 7.796(s, IH，- ArH)， 7.447(s， IH，- CH=C),
7.231~7.256( dd, IH, -ArH), 6.789-6.710(s, IH, -ArH), 3.513-3.547 (t, 2H,七环外 接酰胺氮 -CH2)， 3.303-3.330(t, 2H,七环接氮 -C¾)， 2.866~2.903(t, 2H, -CH2C=C), 2.540~2.574(t, 2H, -CH2N), 2.461~2.513(m, 4H,五环 -CH2N)， 2.388(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.002〜2.024(m, 2H,七环 -CH2)， 2.024(s, 3H, -CH3), 1.648(m, 4H,五环
实施例 31
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-B引哚 -6-基}-2-经基-乙酰胺
Figure imgf000073_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和本发明实施例 27第二步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 吲哚 _6 -基) -2-羟基-乙酰胺 27b作原料， 得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺 31(50 mg， 黄色固体)， 产率： 76 %。
MS m/z (ESI): 496.2(M+l)c
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.658(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.857(s, IH,吲哚 -NH)， 9.426(s, IH, -NHCO), 7.826~7.854(d, IH, -ArH), 7.694-7.710(d, IH, -ArH), 7.640(s, 1H, -CH=C), 5.717(s, IH, -HO), 4.035(d, 2H, -CH20), 3.536~3.570(t, 2H, 七环接氮 -CH2)， 3.339(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.889~2.926(t, 2H, -CH2C=C)， 2.562~2.596(t, 2H, -CH2N), 2.483-2.513(m, 4H,五环 -CH2N)， 2.427(s, 3H，吡咯环 -CH3)， 2.034(m, 2H,七环 -CH2)， 1.673(m, 4H,五环 -C¾)。 实施例 32 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000074_0001
第一步
3-甲基 -5-[3-(2-哌啶小基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯
室温下， 将 5-(3_甲磺酰氧 -丙基 )-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(10.64 g, 27.3 mmol)搅拌下溶解于 2-哌啶 -1-基 -乙胺（7 ml, 49.2 mmol)中，搅拌 过夜， 点板表明原料反应完全， 停止反应。 向反应液中加入 200 ml乙酸乙酯， 再 加入少量甲醇至反应液变澄清。 反应液用水洗涤 (30 mix 3)， 有机层用饱和氯化钠 洗涤 (40 ml X 2)， 有机相减压浓缩得到油状物， 油状物经柱层析得到标题产物 3- 甲基 -5-[3-(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 ' 4-乙酯 32a(5.35 g, 黄色油状物)， 产率： 46.5 %。
MS m/z (ESI): 422.3(M+ 1)。 第二步
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6. 8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-羧酸 叔丁酯 氩气氛下， 将 3-甲基 -5-[3-(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2- 叔丁酯 4-乙酯 32a (225 mg， 0.534 mmol)搅拌下溶解于 5 ml甲苯 (干燥)中， 加毕， 反应体系于冰浴中冷却， 缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液 (0.534 ml, 2 mol/L, 1.07 mmol)。 加毕， 反应体系于室温下搅拌 20分钟至瓶内不再有白烟， 继续于油浴中 回流 3小时。点板表明原料反应完全， 撤去油浴， 向反应液中加入 10 ml饱和氯化 钠溶液和 20 ml乙酸乙酯， 加毕， 混合液于室温搅拌 15分钟。 混合物过滤， 滤饼 用乙酸乙酯洗涤 (10 mi x 3)， 滤液用乙酸乙酯萃取 (10 mlX2)， 合并有机相， 有机 相用饱和氯化钠洗涤 (10 ml X2)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓 缩得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 32b(105 mg， 无色油状物)， 直接进行下步反应。
MS m/z (ESI): 376.2(M+1)。 第三步
3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 氩气氛下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 32b (953 mg， 2.54 mmol)搅拌下溶解于 3 ml乙醇中， 冰浴冷 却， 滴加 3.2 ml盐酸 (12 mol/L)， 加毕， 撤去冰浴， 反应体系于 60°C油浴中反应 1 小时。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节 pH至 7左右，混合物减压下蒸除乙醇，再用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节混合物的 pH至 10， 二氯甲烷萃取 (20 ml 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗漆 (20 ml X I), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩后柱层析得到标题 产物 3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 32c(395 mg, 白色固体)， 产率： 57%。
MS m/z (ESI): 276.1(M+l) o 第四步
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 氩气氛下， 将二氯甲烷 (36 ml， 559 mmol)和 N， N-二甲基甲酰胺 (1.637 ml, 20.9 mmol)于 -15 °C冰盐中搅拌 5分钟， 滴加三氯氧磷 (1.07 ml, 11.5 mmol)， 控制 反应体系温度在 -10°C搅拌 15 分钟。 将 3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 32c(1.26 g， 4.58 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲 烷中， 滴加到上述反应体系中， 加毕， 撤去冰盐浴， 反应体系于室温下搅拌 3 小 时。 点板监测反应至原料反应完全， 加冰淬灭反应。 反应液用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节 pH至 10左右， 继续搅拌 30分钟， 混合物用二氯甲烷萃取 (30 ml X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mi x 1)， 用无水硫酸镁干燥， 抽滤 除去干燥剂， 滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-呢啶 -1-基- 乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d(993 mg， 浅黄色固体)， 产 率： 71.4%。
MS m/z (ESI): 304.1(M+1)。 第五步
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氯 - 哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基 -乙基 )-5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
室温下， 将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d (50mg， 0.165 mmol)和 5-氟 -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮 (22.4 mg， 0.15 mmol)搅拌下溶解于 0.3 ml乙醇中。 加入六氢吡啶 (0.05 ml， 0.5 mmol), 加毕， 于 40~50°C油浴中反应 5小时。 点扳监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液减 压抽滤得到黄色固体， 此固体中加入 2 ml乙醇，加热回流 30分钟， 混合物冷却至 室温后抽滤得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌 啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 32(38 mg， 黄色固体)， 产率： 58%。
MS m/z (ESI): 437.1(M+l)o
1HNMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 13.720(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.900(s, 1H，吲哚 -NH), 7.749~7.779(dd, 1H， -ArH), 7.740(s, IH, -CH=C), 6.912〜6.963(m， IH, -ArH), 6834~6.867(d, IH, -ArH), 3:539-3.572(1, 2H,七环内 -CH2N), 3.326~3.354(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.922~2.958(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.452(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.386-2.43 l(m, 6H, 3 X - CH2N)， 2.027-2.091 (t, 2H, 七环内 -CH2) , 1.474~1.499(m, 4H，六环 2 X - CH2)， 1.379~1.391(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 33 2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙 基) -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000077_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 6第三步中所得到的化合物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2- 酮 6d作原料， 得到标题产物 2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲噪 -3-次甲 基] -3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 33(51 mg, 黄色固体)， 产率： 80.9%。
MS m/z (ESI): 531.2(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.540(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.130(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.618~7.640(m, 1H, -ArH), 7.429-7.46 l(m, 1H， -ArH), 7.306~7.360(m, 1H， -ArH), 7.232-7.2710(m, 1H, -ArH), 6.998-7.017(d, 1H， -ArH), 6.874~6.893(d, 1H, -ArH), 6.709(s, 1H, -CH=C), 3.504~3.536(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.289-3.312(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.887~2.923(t, 2H,七环内 -CH2D=C)， 2.365~2.417(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.009-2.038(t, 2H, -CH2)， 1.792(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 1.456~1.468(m, 4H, 六环 2 X - C¾)， 1.368-1.377(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 34
2-[5-(4-甲氧基 -苯基 )-2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000078_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-(4-甲氧基 -苯基 )-1,3-二氢 -吲噪 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-[5-(4-甲氧基 -苯基 2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 34(68 mg， 黄色固体)， 产率： 68.7%。
MS m/z (ESI): 525.2(M+1)。
!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.003(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.930~7.850(d, 1H， -ArH), 7.668(s, 1H , -CH=C)， 7.583~7.605(d, 2H, -ArH), 7.251~7.274(d, 1H, -ArH) , 7.017~7.071(m, 3H, -ArH) , 3.804(s, 3H， -CH30) , 3.541~3.574(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.343(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.926~2.962(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.386~2.449(m, 9H,吡咯环 -CH3, 3 X - C¾N)， 2.062(m, 2H,七环内 -CH2)， 1.475-1.487(m, 4H,六环 2X- CH2)， 1.379〜1.391(m, 2H， 六环 -CH2)。 实施例 35
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000078_0002
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -U引 哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-11 35(44 mg, 黄色固体)， 产率： 64.8%。
MS m/z (ESI): 453.2(M+l)c
iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.674(s, 1H, 吡咯环 -NH), 11.003(s, 1H,吲哚 -NH), 7.989(s, 1H, -ArH), 7.799(s, 1H, -CH=C), 7.135-7.155(d, 1H, -ArH), 6869~6.890(d, ΙΗ, -ArH), 3.545~3.576(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.313~3.342(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.925~2.962(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.399~2.459(m, 9H,吡 咯环 -CH3, 3 X - CH2N)， 2.047~2.074(t, 2H,七环内 -CH2)， 1.490(m, 4H，六环 2X - CH2)， 1.385(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 36
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000079_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1,4，5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-溴 -1,3-二氢 - 哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1，2-二氢-吲 哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 36(43 mg， 黄色固体)， 产率： 57.6%。
MS m/z (ESI): 497·2(Μ+1)。
1H MR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.670(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.010(s, 1H，吲哚 -NH), 8.114(s, 1H, -ArH), 7.802(s, 1H, -CH-C) , 7.262~7.283(d, 1H, -ArH), 6.826~6.846(d, 1H, -ArH), 3.542~3.574(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.315~3.339(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 2.924~2.960(t, 2H,七环内 -CH2CK：)， 2.389~2.460(m, 9H,吡 咯环 -CH3，3 X- CH2N)， 2.045〜2.074(t, 2H,七环内 -CH2)， 1.476-1.489(m, 4H,六环 2 X-CH2)， 1.381(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 37
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure imgf000080_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 7第一步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2- 甲氧基-乙酰胺 7a作原料， 得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基 -乙基 )-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 37(59 mg, 黉色固体)， 产率： 75%。
MS m/z (ESI): 524.2(M+1)。
^NMR^OO MHz, DMSO-d6 ) δ 13.613(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.890(s, 1H, 吲哚 -NH), 9.316(s, 1H， -NHCO), 7.835~7.863(d, 1H, -ArH), 7.668(s, 1H, -CH=C), 7.542~7.558(d, 1H, -ArH), 4.064(s, 2H, -CH20), 3.540~3.572(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.406(s, 3H, CH30), 3.315~3.340(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.918~2.954(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.390~2.467(m, 9H，吡咯环 -C¾, 3 X- CH2N)， 2.043~2.072(t, 2H, 七环内 -CH2)， 1.478-1.490(m, 4H,六环 2X - C¾), 1.382-1.393(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 38
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯 [3,2-c] 吖 庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺
Figure imgf000081_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶- 1-基-乙基) -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 8第二步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2，3-二氯 -1H-吲哚 -6-基) -2- 羟基-丙酰胺 8b作原料， 得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基- 乙基) -1,4，5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6- 基}-2-羟基-丙酰胺 38(49 mg， 黄色固体)， 产率： 62.5%。
MS m/z (ESI): 524.2(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.603(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.900(s, 1H,吲哚 -NH), 9.246(s, 1H， -NH), 7.853~7.881(d, 1H, -ArH), 7.726~7.743(d, 1H, -ArH), 7.659(s, 1H, -CH=C), 6.058~6.070(d, 1H, -OH), 4.207~4.237(m, 1H, -CHO)， 3.541~3.573(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.326~3.354(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.917~2.954(t, 2H,七环内 -CH2C=C), 2.392~2.440(m, 9H, 吡咯环 -CH3, 3 X -CH2N)， 2.025~2.089(t, 2H，七环内 -CH2)， 1.478-1.490(m, 4H,六环 2 X CH2)， 1.383 (m, 2H, 六环 -CH2), 1.330-1.347(d, 3H, C¾0)。 实施例 39
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure imgf000081_0002
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 23c和本发明实施例 7第一步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲 哚 -6-基) -2-甲氧基-乙酰胺 7a作原料， 得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3- 甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 39(75 mg， 黄褐色固体)， 产率： 76.5 %。
MS lz (ESI): 484.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.607(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.894(s， 1H,吲哚 -NH)， 9.320(s, 1H, -NHCO), 7.840~7.868(d, 1H, -ArH), 7.673(s, 1H， -CH=C), 7.540~7.557(d, 1H, -ArH), 4.064(s, 2H, -CH20)， 3.531-3.564 (t, 2H,七环接氮 -CH2) , 3.406(s, 3H, -CH30) , 3.333~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.904-2.941 (t, 2H, -CH2C=C) , 2.445(s, 3H, 吡咯环 —C¾)， 2.404~2.420(t, 2H, -CH2N), 2.206(s, 6H, 2 X -CH3N), 2.029-2.057 (m, 2H,七环内 C¾)。 实施例 40
2-[4-(2,6-二氟-苯基) -2-氧代 -1 ,2-二氢 - 哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000082_0001
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代- 1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 23c和 4-(2,6-二氟-苯基) -1，3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-[4-(2,6-二 氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 40(36 mg, 橙黄色固体)， 产率： 36.4%。
MS m/z (ESI): 49U (M+1)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.552(s, 1H,吡咯环 - H)， 11.075(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.661 (m, 1H, -ArH), 7.338〜7.378(m, 2H, -ArH), 7.238~7.277(m, 1H, -ArH), 7.008~7.027(m, 1H， -ArH) , 6.895-6.914(d, 1H， -ArH) , 6.652(s, 1H， -CH=C) , 3.488~3.522(t, 2H, 七环接氮 -C¾)， 3.280~3.316(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.868~2.904(t, 2H, -C¾C=C), 2.355~2.388(t, 2H, -CH2N)， 2.171(s, 6H, 2X- CH3N)， 1.992-2.021 (m, 2H,七环内- CH2)， 1.764(s, 3H,吡咯环 -CH3)。 实施例 41
5-(2-二甲氨基-乙基) -2-[4-(3-氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2- c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000083_0001
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物
5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 23c和 4-(3-氟-苯基) -1,3-二氢 -β引哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 5-(2-二甲氨基- 乙基) -2-[4-(3-氟-苯基)- 2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1Η-吡 咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 41(37 mg， 黄色固体)， 产率： 38.9%。
MS m/z (ESI): 473.2(M+1)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.533(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.075(s, 1H,吲哚 -NH), 7.595-7.610(m, 1H, -ArH), 7.286~7.343(m, 3H, -ArH), 7.191~7.229(m, 1H, -ArH), 6.942~6.962(d, 1H, -ArH), 6.830~6.844(d, 1H, -ArH), 6.811(s, 1H, -CH=C)， 3.488-3.521 (t, 2H, 七环接氮 -CH2)， 3.277-3.315(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.859~2.896(t, 2H, -C¾C=C)， 2.361~2.394(t, 2H, -CH2N), 2.176(s, 6H, 2 X - CH3N)， 1.989~2.018(m, 2H,七环内- CH2)， 1.774(s, 3H,吡咯环 -CH3)。 实施例 42
2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000084_0001
重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3 ,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 23c和本发明实施例 6第三步中所得到的化合物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d作原料， 得到标题产物 2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -B引哚 -3-次甲 基]- 5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基-5，6,7,8-四氢-111-吡咯并[3,2-(：] 吖庚因 -4-酮 42(25 mg, 黄色固体)， 产率： 25.2%。
MS m/z (ESI): 491阜+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 13.532(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.132(s, IH, 吲哚 -NH), 7.618~7.640(m, IH, -ArH), 7.429~7.442(m, IH, -ArH), 7.306~7.340(m, IH, -ArH), 7.232-7.271 (m, IH, -ArH), 6.998~7.017(d, IH, -ArH), 6.874~6.893(d, IH, -ArH), 6.712(s, IH，- CH=C)， 3.491~3.525(t, 2H,七环接氮 -CH2)， 3.292-3.315(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.869~2.905(t, 2H, -C¾C=C)， 2.362~2.395(t, 2H, -CH2N), 2.176(s, 6H, 2 X-CH3N), 1.993~2.018(m, 2H,七环内 - C¾)， 1.795(s, 3H,吡咯环
实施例 43
5-(2-二甲氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲 基 -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000084_0002
重复本发明实施例 23第四步反应， 不同的是使用实施例 23第三步所得化合 物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 23c和本发明实施例 3第四步所得化合物 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮 3e作原料， 得到标题产物 5-(2-二甲氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-节氨基) -2-氧 代 -U-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 43(50 mg, 红色固体)， 产率： 43.7%。
MS m/z (ESI): 520.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.421(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 10.523(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.574~7.603(d, 1H, -AiH), 7.367-7.402(m, 2H, -ArH), 7.513(s, 1H, -CH=C)， 7.142-7.186(m, 2H, -ArH) , 6.4 l(t, 1H, -NH) , 6.041~6.059(d, 1H, -ArH)， 4.348~4.362(d, 2H,苯胺 -CH2), 3.982~3.996(d, 2H, -CH20), 3.531-3.564 (t, 2H,七 环接氮 -CH2)， 3.316~3.344(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.856~2.893(t, 2H, -CH2C=C)， 2.398~2.415(t, 2H, -C¾N)， 2.390(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.192(s, 6H, 2 X -CH3N), 2.002~2.030(m, 2H,七环内一 CH2)。 实施例 44
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-2-轻基-乙酰胺
Figure imgf000085_0001
第一步
乙酸（2-氧代 -2，3-二氢 - 1H-吲哚 -5-氨基甲酰基) -甲酯
室温下，将 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(500 mg, 3.38 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 甲烷中， 用干冰-丙酮浴将溶液冷却至 -40Ό , 加入吡啶 (470 μ 1， 5 mmol)搅拌均匀。 将乙酰氧基乙酰氯 (473 mg， 3.48 nrniol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲垸中，缓慢滴加 到上述反应液中， 加毕， 撤去干冰-丙酮浴， 反应体系温度自然升至室温， 搅拌过 夜。 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。反应液过滤， 滤饼用水洗涤 (10 ml X 3)后重结晶， 得到标题产物乙酸（2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-氨基甲酰基) -甲酯 44a(510 mg, 黄色固体)， 产率： 60.7%。
MS m/z (ESI): 247·7(Μ-1)。
. 第二步
2-羟基 -Ν-(2-氧代 -2,3-二氢 -IH-吲哚 -5-基) -乙酰胺
• 室温下，将乙酸（2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-氨基甲酰基) -甲酯 44a(2.43 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 60 ml甲醇中， 加入 20 ml氢氧化钠溶液 (2 mol/L), 搅拌过夜。 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液于冰浴下用盐酸 (6 mol/L)中和， 减压蒸除溶剂， 所得固体柱层析后得到标题产物 2-羟基 -N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲 哚 -5-基) -乙酰胺 44b(402 mg， 黄色固体)， 产率： 19.5 %。
MS m/z (ESI): 205.3(M-1)。 第三步
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例 23第四步反应， 不同的是使用实施例 23第三步所得化合 物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 23c和 2-羟基 -N-(2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲噪 -5-基)-乙酰胺 44b作原料， 得到标 题产物 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-2-羟基-乙酰胺 44(52 mg，橙黄色固 体)， 产率： 50.5 %。
MS m/z (ESI): 452.1(M+1)。
JH MR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.658(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.857(s, IH, B引哚 -NH)， 9.426(s, 1HS- NHCO), 7.939〜7.942(d， IH, -ArH), 7.513(s, 1H， -CH=C), 7.485~7.489(d, IH, -ArH), 6.820〜6.841(d,lH，- ArH)， 5.717(s, IH, -HO), 3.982-3.996(d, 2H, -CH20)， 3.531-3.564 (t, 2H,七环接氮 -CH2)， 3.337~3.365(t, 2H,七环外接酰胺 氮 -C¾)， 2.908~2.944(t, 2H, -CH2C )， 2.433(s, 3H,吡咯环 -CH3), 2.394-2.41 l(t, 2H: -CH2N), 2.199(s, 6H, 2 X-CH3N), 2.031~2.059(m, 2H,七环内—CH2)。 实施例 45
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000087_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物
3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 _4-環 45(61 mg， 橙黄色固体)， 产率： 80.8 %。
MS m/z (ESI): 423.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.715(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.902(s, 1H,吲哚 -NH), 7.752~7.782(m, 1H, -ArH)， 7.743 (s, 1H, -CH=C)， 6.937~6.965(m, 1H, -ArH), 6.835~6.867(d, ΙΗ, -ArH), 3.548-3.582(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.337~3.365(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 3.314(m, 4H,五环 2 X - CH2N)， 2.990~3.027(t, 2H,七环内 -CH2C=C), 2.573~2.607(t, 2H, -CH2N), 2.473(s, 3H,吡咯环 -CH3), 2.10 2.129(m, 2H,七环内 - CH2)， 1.751(m, 4H，五环 -C¾)。 实施例 46
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000088_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1，2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -4-酮 46(61 mg， 黄色固体)， 产率： 70.4%。
MS m/z (ESI): 485.1(M+1)。
Figure imgf000088_0002
MHz, DMSO-d6) δ 13.664(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.007(s, 1H, 吲哚 -NH)， 8.113~8.114(d, ΙΗ, -ArH), 7.803(s, 1H，- CH=C)， 7.261~7.286(m, 1H, -ArH), 6.825〜6.846(d, 1H, -ArH)， 3.548~3.582(t, 2H5七环内 -C¾N)， 3.337~3.364(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 3.312(m, 4H, 五环 2 X - C¾N)， 2.905~2.942(t, 2H, 七环内 -CH2C=C), 2.573~2.606(t, 2H, -CH2N), 2.462(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.028~2.057(m, 2H,七环 -CH2)， 1.751(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 47
2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000088_0003
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸小基-乙基) -1,4,5,6，7:8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 5-氯 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因—4-酮 47(61 mg， 黄色固体)， 产率： 77.7%。
MS m/z (ESI): 439.2(M+l) o
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.714(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.046(s, 1H，吲哚 -NH)， 8.038(s, IH, -CH=C)， 7.838~7.845(d, IH, -ArH), 7.179~7.205(dd, IH, -ArH), 6.915~6.935(d, IH, -ArH), 3.612~3.629(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.384~3.412(t, 2H,七 环外接酰胺氮 -CH2)， 3.337~3.384(m5 4H,五环 2 X - C¾N)， 2.990-3.027(t, 2H,七 环内 -C¾C-C)， 2.650~2.684(t, 2H, -C¾N)， 2.473(s, 3H, B比咯环 -CH3)， 2.101~2.129(m, 2H,七环内 - C¾)， 1.751(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 48
3-甲基 -2-(2-氧代 -5-苯基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-吡咯烷小基-乙基) -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000089_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 5-苯基 -1,3-二氢 -吲噪 -2-酮作原料， 得到标题产物 3-甲基 -2-(2-氧代 -5-苯 基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 48(41 mg， 黄色固体)， 产率： 62.3 %。
MS m/z (ESI): 481.2(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.706(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.070(s, IH,吲哚 -NH) , 8.174(s, IH, -CH=C) , 7.843(s, IH, -ArH) , 7.722-7.74 l(d, 2H, -ArH) , 7.443〜7.480(m, 3H, -ArH), 7.314~7.351(t, IH, -ArH), 6.961~6.981(d, IH, -ArH), 3.554~3.588(t， 2H, 七环内 -CH2N)， 3.362~3.376(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.289~3.347(m, 4H， 五环 2 X - CH2N)， 2.990~3.027(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.650~2.684(t, 2H, -CH2N), 2.473(s, 3H,吡咯环一CH3)， 2.101~2.129(m, 2H,七环 内一 CH2)， 1.751 (m, 4H,五环 2 X -CH2)。 实施例 49
2-(4-溴 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1 -基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000090_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和 4-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -4-酮 49(40 mg, 黄色固体)， 产率： 60.5 %。
MS m/z (ESI): 483.2(M-1)0
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.697(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.244(s, 1H,吲哚 -NH), 8.650(s, 1H, -CH=C), 7.281~7.301(d, ΙΗ, -ArH), 7.118~7.158(m, ΙΗ, -ArH), 7.000~7.190(d, 1H, -ArH), 3.618-3.652 (t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.410-3.438 (t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.356-3.378(m, 4¾五环 2 X - C¾N)， 2.990~3.027(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.650~2.684(t, 2H, -CH2N) , 2.473(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 2.101~2.129(m, 2H, 七环内 -CH2)， 1.751(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 50
2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙 基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000091_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和本发明实施例 4第一步所得化合物 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 - 哚 -2-酮 4b作原 料，得到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯浣 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 50(51 mg， 橙黄色固体)， 产率： 73.2%
MS m/z (ESI): 501.1 (M+ l)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.660(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.177(s, IH,吲哚 -NH), 7.857~7.875(d, IH, -ArH), 7.798(s, IH, -CH=C), 7.251~7.269(d, IH, -ArH), 3.556~3.590(t, 2H, 七环内 -C¾N)， 3.317~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 3.294~3.359(m, 4H, 五环 2 X - CH2N)， 2.935〜2.971(t, 2H, 七环内 -CH2C=C)， 2.587~2.620(t, 2H, -CH2N), 2.473(s, 3H,吡咯环 -C¾), 2.059(m, 2H,七环内 - C¾)， 1.751(m, 4H,五环 -CH2)。 实施例 51
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氯 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺
Figure imgf000091_0002
重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化 合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和本发明实施例 30第三步反应所得化合物 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5- 基) -乙酰胺 30d作原料， 得到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基] -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基 乙酰胺 51(12 mg, 桔黄色固体)， 产率： 18.9%。
MS m/z (ESI): 464·2(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.679(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.868(s, 1H,吲哚 -NH) , 9.806(s, 1H, 酰胺 -NH)， 7.841(s, 1H, -ArH) , 7.472(s, 1H, -CH=C)， 7.251~7.256(d, 1H, -ArH), 6.806~6.827(s, IH, -ArH), 3.499(t, 2H,七环内 -C¾ )， 3.322~3.347(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.902~2.939(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.530〜2.562(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.423(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.029-2.05 l(m, 2H,七 环内 _CH2)， 2.029(s, 3H, -CH3CO), 0.958-0.993 (t, 6H, 2 X -C¾)。 实施例 52
N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure imgf000092_0001
重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯焼小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲 醛 28c和本发明实施例 7第一步所得化合物 5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮 7a作原 料， 得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六 氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 2-甲氧基 -乙酰
52(45 mg, 土黄色固体)， 产率： 63.7%。
MS m/z (ESI): 510.1 (M+ l)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.652(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.936(s, IH, 吲哚 -NH), 9.362(s5 IH, -NHCO), 7.882~7.910(d, IH, -ArH), 7.714(s, IH, -CH=C)， 7.582~7.598(d, 1H， -ArH), 4.110(s, 2H, -CH20)， 3.597-3.63 l(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.447(s5 3H, -CH3O), 3.381~3.408(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.331~3.355(m, 4H, 五环 2 X - CH2N)， 2.945-2.98 l(t, 2H,七环内 -CH2C-C)， 2.660(m, 2H, - CH2N)， 2.489(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.069~2.099(m, 2H,七环内- CH2)， 1.731(m， 4H,五环 -CH2)。 实施例 53
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] P丫庚因 -4-酮
Figure imgf000093_0001
第一步
4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉
室温下， 将吗啡啉 53a(8.712 ml, 0.1 mol)搅拌下溶解于 4.5 ml叔丁醇中， 用 冰浴冷却至 0°C后，缓慢滴加 (R)-(-)-环氧氯丙烷 (8.05 ml， 0.1 mol),加毕撤去冰浴， 反应体系温度自然升至室温， 继续搅拌 24小时。 点板监测反应至原料基本消失。 边用冰浴控制反应体系温度低于 10Ό边滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液 (60 ml, 1.67 mol/L, 100 mmol), 反应液由浅黄色逐渐变成白色混浊液， 加毕继续搅拌 30 min。 点板监测反应至原料基本消失， 停止反应。 反应混合物减压蒸除溶剂， 加入 50 ml 水， 用二氯甲烷萃取 (100 mlx2)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗浲 (100 mlxl), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液浓缩得到标题产物 4-环氧乙垸基 甲基-吗啡啉 53b(12.7 g, 黄色油状物)， 产率： 88.8%。
MS m/z (ESI): 144·4(Μ+1)。 第二步
1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇
冰浴下，控制温度低于 0°C，将 4-环氧乙垸基甲基-吗啡啉 53b(6.3 g， 44 mmol) 缓慢滴入 450 ml氨水 (25%， 6.6 mol)中， 加毕， 反应体系温度自然升至室温， 继续 搅拌 18小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂， 得到标题产物 1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇 53c(7 g， 白色固体)， 产率： 99%。 MS m/z (ESI): 161.1(M+l)c
^笛 _二 -牛i
5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯
室温下，将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(1.13 g, 2.9 mmol)搅拌下溶解于 5.6 ml二氯甲垸中， 加入 1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基 -异丙醇 53c(0.93 g， 5.8 mmol), 加毕， 室温搅拌过夜， 再于 45°C油浴中加热反应 14小时， 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 向反应液中加入 15 ml饱和 氯化钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 ml X 3)， 合并有机相， 有机相减压下蒸除溶剂后 柱层析得到标题产物 5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 53d(600 mg, 无色油状物)， 产率： 72.5%。
MS m/z (ESI): 454.2(M+1)。 第四歩 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 氩气氛下， 将 5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4- 二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 53d(580 mg， 1.28 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲苯中， 边用 冰浴冷却边滴加三甲基铝的甲苯溶液 (1.9 ml， 2 mol/L, 3.84 mmol), 加毕， 撤去冰 浴， 反应液加热回流 24小时。 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液 减压下蒸除溶剂， 加入 20 ml盐酸 (6 mol/L)， 室温搅拌 20分钟， 再于冰浴中用氢 氧化钠溶液 (12 mol/L)调节 pH至 12左右， 用二氯甲烷萃取 (50 ml X 2), 合并有机 相， 有机相减压蒸除溶剂后柱层析得到标题产物 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3- 甲基 -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53e(300 mg， 白色固体)， 产率- 57.6%。
MS m/z (ESI): 308.2(M+1)。 第五步
5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚 因 -2-甲醒
氩气氛下， 将氯亚甲基二甲基氯化胺 (130 mg， 0.977 mmol)搅拌下溶解于 3 ml 二氯甲烷中， 冰浴冷却至 0°C。 将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53e(300 mg， 0.977 mmol)搅拌下溶解于 2 ml二氯 甲烷中， 缓慢滴加到上述溶液中并控制反应液温度在 0Ό以下。 加毕室温搅拌 20 分钟， 点板监测反应至原料反应完全， 向反应液中加入氢氧化钠溶液 (12 mol/L)淬 灭反应。 向反应液中加入 10 ml饱和氯化钠溶液， 用二氯甲烷和甲醇的混合溶液 (^=10:1)萃取(100 !^ 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 ml X I), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(2- 羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2- c] 吖庚因 -2- 甲醛 53f(200 mg， 白色固体)， 产率： 61 %。
MS m/z (ESI): 336.2(M+1)。 第六步
2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6，7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
室温下，将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢 -吡咯 并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f(50 mg， 0.149 mniol)搅拌下溶解于 261 μ ΐ乙醇中， 加 入 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (20.28 mg， 0.134 mmol)和哌啶 (7.3 μ 1， 0.074 mmol), 加毕， 于 80°C油浴中避光搅拌 2小时。 点板监测反应至原料反应完全，停止反应。 撤去油浴， 反应体系温度自然降至室温， 反应液经抽滤并干燥得到标题产物 2-(5- 氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -H引哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53(40 mg， 黄色固体)， 产率： 57%。
MS m/z (ESI): 469.2(M+l)o
HNMRWOO MHZ, DMSO-d6) δ 13.725(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.907(s, 1H,吲哚 -NH), 7.760~7.783(m, 1H, -ArH), 7.747(s, 1H, -CH=C), 6.914-6.939 (m, 1H, -ArH), 6.835~6.867(m, 1H, -ArH) , 4.719-4.73 l(d, 1H， -OH)， 3.897(m, 1H, -CHO)， 3.749~3.792(dd, 1H， 七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.570~3.592(t, 4H， 吗啡啉环 2 X -CH20), 3.384~3.351(t, 2H,七环接氮 -CH2)， 3.138~3.191(dd, 1H,七环外接酰胺氮 -C¾), 2.917~2.953(t, 2H, -CH2C=C), 2.457(s, 3H，吡咯环 -C¾)， 2.418~2.507(m, 4H, -CH2N，吗啡啉环 -CH2N)， 2.289〜2.313(t, 2H， 吗啡啉环 -CH2N)， 2.076(m, 2H,七 环 -CH2)。 实施例 54
3-甲基 -2-(2-氧代 -4-吡啶 -4-基 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000096_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得 化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 4-吡啶 -4-基 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 3-甲基 -2-(2- 氧代 -4-吡啶 -4-基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 54(40 mg， 黄色固体)， 产率： 54%。
MS m/z (ESI): 496.2(M+1)。 !Η ΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.530(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.115(s， 1H, 吲哚 -NH)， 8.738~8.753(d, 2H, -CH=N), 7.498(s, 2H,吡啶 -CH=C)， 7.219~7.258(m, 1H, -ArH), 6.976~6.996(d, 1H, -ArH), 6.808~6.830(d, 1H, -ArH), 6.808(s5 1H, -CH=C), 3.499~3.532(t, 2H, 七环内 -CH2N)， 3.270~3.298(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.879-2.916(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.361-2.413(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.055~2.084(t, 2H，七环内 -CH2)， 1.732(s, 3H, 吡咯环 -CH3)， 1.453-1.478(m, 4H,六环 2 X - CH2)， 1.365-1.377(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 55
2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000097_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得 化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 3第四步 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 - 哚 -2-酮 3e 作原料， 得到标题产物 2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3- 甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5，6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 55(77 mg， 黄色固体)， 产率： 90.8 %。
MS m/z (ESI): 560.1(M+1)。
iHNMR OO MHz, DMS0-d6) δ 13.425(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.520(s, 1H, -NH), 7.572~7.602(d, 1H, -ArH) , 7.349(s, 1H， -CH=C)， 7.367~7.402(m, 2H, -ArH) , 7.141~7.186(m, 2H， -ArH), 6.398~6.422(m, 1H, -NH), 6.040~6.059(m, 1H, -ArH), 4.347~4.361(d, 2H,苯胺 -CH2)， 3.524~3.557(t, 2H，七环内 -C¾N)， 3.314~3.337(t, 2H: 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.869~2.906(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.390~2.467(m, 9H,吡 咯环 -C¾, 3 X- C¾N)， 1.999~2.063(t, 2H,七环内 -CH2)， 1.476~1.489(m, 4H,六环 2 X -CH2), 1.383-1.393(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 56
2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基 3-甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000098_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得 化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 4第一步 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 - 哚 -2-酮 4b作原料， 得 到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙 基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] B丫庚因 -4-酮 56(63 mg， 黄色固体)， 产率： 76.44 %。
MS m/z (ESI): 515·1(Μ+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.661(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.184(s， 1H,吲哚 -NH)， 7.848~7.876(dd, 1H, -ArH), 7.794(s, 1H, -CH = C)， 7.242~7.240(dd, 1H， -ArH), 3.545~3.571(t， 2H,七环内接酰胺氮 -C¾)， 3.331~3.358(t, 2H,七环外接酰 胺氮 -CH2)， 2.950〜2.986(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.390~2.467(m, 9H,吡咯环 -CH3, 3 X-CH2N), 2.055~2.084(t, 2H,七环内 -CH2)， 1.476-1.489(m, 4H,六环 2 X- CH2)， 1.383~1.393(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 57
2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000099_0001
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得 化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 4-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 57(68 mg， 黄色固体)， 产率： 91.2%。
MS m/z (ESI): 499.1(M+1)。
iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.682(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.232(s, 1H,吲哚 -NH), 8.634(s, 1H, -CH=C), 7.267~7.287(m, 1H, -ArH), 105~7.144(m, 1H, -ArH), 6.988~7.007(d, 1H, -ArH), 3.595~3.627(t, 2H,七环内 -C¾N)， 3.402(t, 2H,七环 外接酰胺氮 -CH2)， 2.991~3.028(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.454~2.556(m, 9H,吡咯 环 -CH3, 3 X- CH2N)， 2.102~2.131(t, 2H,七环内 -C¾)， 1.523〜1.550(m, 4H,六环 2 X-CH2)， 1.429~1.441(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 58
3-甲基 -2-(4-甲基: 2-氧代 -1,2-二氢 -H引哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四 氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000099_0002
重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得 化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 3-甲基 -2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并
[3,2-c] 吖庚因 -4-酮 58(46 mg， 黄色固体)， 产率： 70.9%。
MS m/z (ESI): 433.2(M+1)。
iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.703(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.926(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.567(s, 1H, -CH=C)， 7.035~7.074(m, 1H, -ArH), 6.769-6.838(dd, 2H, -ArH) , 3.544~3.576(t, 2H,七环内 -CH2N)， 3.331~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.926~2.962(t, 2H， 七环内 -C¾C=C)， 2.591 (s, 3H, 苯环 -C¾)， 2.383~2.437(m, 9H,吡咯环 -C¾, 3 X - CH2N)， 2.030~2.092(t, 2H,七环内 -CH2)， 1.479〜1.491(m, 4H,六环 2X - CH2)， 1.383~1.394(m, 2H,六环 -CH2)。 实施例 59
2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000100_0001
重复本发明实施例 53第六步反应，不同的是使用本发明实施例 53第五步所得 化合物 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f和 5-溴 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -H引哚 -3-次甲基 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 59(30 mg， 黄色固体)， 产率： 63%。
MS m/z (ESI): 529.1(M+1)。
1HNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.674(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.014(s, 1H, 吲哚 -NH)， 8.116~8.120(d, ΙΗ, -ΑτΗ), 7.807(s, 1H, -CH=C), 7.262~7.287(dd, 1H, -ArH), 6.826~6.846(d, 1H, -ArH) , 4.719~4.731(d, 1H, -OH)， 3.897(m, 1H, -CHO) , 3.748~3.758(dd, 1H, 七环外接酰胺氮 -CH2)， 3.570~3.593(t, 4H, 吗啡啉环 2 X -C¾0)， 3.433(t, 2H,七环接氮 -CH2)， 3.159(dd, 1H， 七环外接酰胺氮 -CH2)， 2.917~2.954(t, 2H, -CH2C=C), 2.465(s, 3H,吡咯环 -CH3), 2. 418~2.465(m, 4H, -CH2N: 吗啡啉环 _CH2N)， 2.290-2.314(t, 2H, 吗啡啉环 -CH2N)， 2.061^2.092(m, 2H,七环 -C¾)。 实施例 60
5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 - 哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四 氢 -m,5H-l,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮
Figure imgf000101_0001
第一步
5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 氩气氛下，将 15 ml溴化环丙基镁 (0.5 md/L)用冰盐浴冷却至 -10°C。将 5-甲酰 基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(1.26 g, 4.5 mmol)搅拌下溶解 于 10 ml四氢呋喃中， 滴加到上述溶液中， 并控制温度在 -10Ό左右。 加毕， 撤去 冰盐浴， 继续于室温下搅拌 1 小时， 点板跟踪至原料反应完全， 加水淬灭反应。 向反应液中加入 20 ml硫酸溶液 (10%)继续搅拌 30分钟，用乙酸乙酯萃取 (50 ml X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠洗涤 (50 mlxl)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去 干燥剂， 滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60a(576 mg， 白色固体)， 产率： 39.6%。
MS m/z (ESI): 322.2(M-1)。 第二步
5-(4-溴 -丁基 -1-揚) -3-甲基- 1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下， 将 5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙 酯 60a(323 mg， lmmol)搅拌下溶解于 4 ml甲醇中， 加入 2.8 ml氢溴酸 (40%)， 搅 拌 30分钟。 点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用乙酸乙酯萃取 (10 mlx5), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠洗涤 (15 mlxl)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤 除去干燥剂， 滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(4-溴 -丁醇 -1-烯) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60b(345 mg， 白色固体)， 产率： 89.5 %。
MS m/z (ESI): 329.4(M+ 1)。
. 第三步
5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下， 将 5-(4-溴 -丁醇 -1-烯) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯
60b(30 mg， 0.08 mmol)搅拌下溶解于 3 ml乙醇中， 加入钯 /碳 (5 %， 6 mg), 氢气氛 下搅拌 45分钟， 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液过滤， 滤液减 压下浓缩得到标题产物 5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60c(21 mg, 无色油状物)， 产率： 70 %。
MS m/z (ESI): 388.0(M+ 1)。 第四步
5-[4-(3-乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 室温下，将 5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60c(220 mg, 0.57 mmol)搅拌下溶解于 5 ml二氯甲烷中， 加入 Ν,Ν-二乙基乙二胺 (164 μ 1， 1.13 mmol), 于油浴中回流 30 min， 反应液减压下蒸除大部分溶剂， 继续于油浴中 N2007/003080 回流 1 小时。 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液减压浓缩后柱层 析得到标题产物 5-[4-(3-乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲¾-111-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁 酉旨 4-乙酯 60d(187 mg， 白色固体)， 产率： 78%。
MS m/z (ESI): 424.3(M+ 1)。 第五步
5-(2-二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5,6,7,8，9-六氢 -1H-1,5-二氮-环戊二烯并环 系四烯 -2-甲醛
室温下， 将 489 μ 1三甲基铝 (2 mol/L)搅拌下溶解于 3 ml甲苯中。 将 5-[4-(3- 乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60d(345 mg， 0.82 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲苯中， 加入到上述溶液中。 加毕， 室温搅拌 30分 钟， 于油浴中回流 2小时， 补加 900 μ ΐ三甲基铝 (2 mol/L)继续回流 7小时， 点板 监测反应至原料基本消失， 加水淬灭反应。 反应液中加入 1 ml盐酸 (2 mol/L)， 室 温搅拌 30分钟。 反应液用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH值至 10左右， 用乙酸乙酯 萃取 (25 ml X 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠洗涤 (25 mlxl)， 无水硫酸镁干 燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3- 甲基 -4-氧代 -4,5，6,7，8,9-六氢 -1H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -2-甲醛 60e(60 mg， 白色固体)， 产率： 26.7%。
-MS m/z (ESI): 278.2(M+ 1)。 第六步
5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四 氢 -1Η,5Η-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮
室温下，将 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5,6,7,8,9-六氢 -lH-1,5-二氮 -环戊二烯并环系四烯 -2-甲醛 60e(20 mg， 0.066mmol)搅拌下溶解于 1 ml乙醇中， 加入 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (9.9 mg， 0.066mmol), 避光搅拌至溶解， 加入 0.1 ml 哌啶， 加热回流 2 小时。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应液自然冷却至 室温，减压抽滤得到标题产物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1H,5H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮 60(14 mg, 黄色固体)， 产率： 48.8%。
MS m/z (ESI): 439.2(M+ 1)。 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.462(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 10.874(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.739~7.758(d, ΙΗ, -ΑιΉ), 7.715(s, 1H, -CH=€)， 6.832~6.933(m, 2H, -ArH), 3.406(m, 4H, 2 X-CH2NCO), 2.874(t, 2H, -CH2C=C), 2.597-2.630(t, 2H, -CH2N), 2.486-2.538(q, 4H, 乙基 2X- CH2N)， 2.322(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 1.733(m, 4H,八 环内 2 X— CH2)， 0.963〜0.968(t, 6¾ 2X— CH3)。 实施例 61
5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四 氢 -1H,5H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮
Figure imgf000104_0001
重复本发明实施例 60第六步反应，不同的是使用实施例 60第五步中所得到的 化合物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5,6，7，8,9-六氢 -1H-1,5-二氮-环戊二 烯并环系四烯 -2-甲醛 60e和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料， 得到标题产物 5-(2- 二乙基氨基-乙基) -2-(5-溴 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1H,5H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮 61(16 mg， 黄色固体)， 产率： 68%。 MS m/z (ESI): 499.2(M+1)。
iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.660(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.008(s, 1H,吲哚 -NH), 8.113~8.117(d, 1H, -ArH), 7.803(s, 1H, -CH=C), 7.260~7.286(dd, 1H, -ArH), 6.825〜6.845(d, 1H，- ArH)， 3.406(m, 4H, 2X-CH2NCO), 2.874(t, 2H, -CH2C=C), 2.597~2.630(t, 2H, -CH2N), 2.486-2.538(q, 4H, 乙基 2X- CH2N)， 2.322(s, 3H,吡咯 环 -C¾)， 1.733(m, 4H,八环内 2 X- CH2)， 0.963~0.968(t,6H，2 X- C¾)。 实施例 62
5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -fi引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H- P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
Figure imgf000105_0001
第一步
5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯
室温下， 将本发明实施例 1第四步所得化合物 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H-吡 咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 le(9.85 g， 30.3 mmol)搅拌下溶解于 50 ml乙腈中， 加入 1-羟基苯并三唑 (8.2 g, 60.6 mmol)和 N-乙基 -N，- (二甲氨基丙基) -碳二亚胺 (11.6 g， 60.6 mmol), 加毕， 室温搅拌过夜。 点板表明原料反应完全， 停止反应。 反应 液减压浓缩后加入 200 ml水， 乙酸乙酯萃取 (200 mi x 4)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 ml X I), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压 浓缩后柱层析得到标题产物 5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 62a(8 g， 白色晶体)， 产率： 65 %。
MS m/z (ESI): 410.1(M+1)。 第二步 2-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 室温下，将 5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟 酸 2-叔丁酯 4-乙酯 62a(818 mg， 2 mmol)搅拌下溶解于 5 ml乙醇中， 加入 5 ml浓 盐酸 (12 mol/L)， 加毕， 于 6CTC油浴中反应 2小时。 点板监测反应至原料消失， 停 止反应。反应液减压下蒸除乙醇， 用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH至 12左右， 用乙 酸乙酯萃取 (20 mi x 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到标题产物 2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 - 1H- 吡咯 -3-羧酸乙酯 62b(600 mg， 白色固体)， 产率： 97%。
MS m/z (ESI): 310·1(Μ+1)。 第三步
2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基] -4-甲基 -1Η-吡咯 -3-羧酸乙酯 氩气氛下， 将 2-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧 酸乙酯 62b(600 mg， 1.94 mmol)搅拌下溶解于 4 ml四氢呋喃中， 冰浴冷却， 缓慢 滴加硼烷的四氢呋喃溶液 (7.79 ml, 1 mol/L, 7.79 mmol), 加毕， 加热回流 2小时， 点板监测反应至原料反应完全， 用盐酸淬灭反应。 反应液继续于室温下搅拌 30分 钟， 用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH至 12左右， 乙酸乙酯萃取 (30 mi x 3)。 合并有 机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mi x 1)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥 剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 2-[3-(2-乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-4-甲基 -1H- 吡咯 -3-羧酸乙酯 62c(170 mg， 白色固体） ， 产率： 31 %。
MS m/z (ESI): 282.2(M+1)。 - 第四步
5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因斗酮 室温下， 将 2-[3-(2-乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 62c(350 mg， 1.245 mmol)和三甲基铝 (1.25 ml, 2.49 mmol)搅拌下溶解于 75ml甲苯中， 于 14CTC油浴中回流 24小时， 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液减 压蒸除溶剂， 用盐酸 (6 mol/L)调节 pH至 3左右， 搅拌 30分钟， 再用氢氧化钠溶 液 (12 mol/L)调节 pH至 14， 二氯甲垸萃取 (100 ml X 4)。 合并有机相， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤 (150 ml X I), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓 縮得到标题产物 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 62d(450 mg， 黄色油状物） ， 直接进行下步反应。
MS m/z (ESI): 236.0(M+1)。 第五步
乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲 酸叔丁酯
室温下，将 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4- 酮 62d(450 mg, 1.91 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯甲烷中， 加入二碳酸二叔丁酯 (834 mg, 3.83 mmol), 碳酸钾 (528 mg， 3.83 mmol)和 30 ml四氢呋喃， 加毕室温搅 拌过夜。点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液中加入 50 ml水， _¾乙 酸乙酯萃取 (50 ml X 3)。 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mi x 1)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔 丁酯 62e(40 mg， 黄色固体)， 产率： 6%。
MS m/z (ESI): 336.2(M+l)o 第六步
乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1Η-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙 基] -氨基甲酸叔丁酯
室温下， 将乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5- 基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62e(40 mg, 0.119 mmol)搅拌下溶解于 25 ml二氯甲垸 中， 加入氯亚甲基二甲基氯化胺 (15.92 mg， 0.12 mmol), 加毕室温搅拌 10分钟。 点板监测反应至原料反应完全， 用氢氧化钠溶液 (12 mol/L)淬灭反应， 反应液继续 于室温下搅拌 15分钟， 二氯甲烷萃取 (20 ml X 3)。 合并有机相， 有机相用饱和氯 化钠洗涤 (20 ml X I), 无水硫酸镁干燥， 抽滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到标题 产物乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) - 乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62f(54 mg， 黄色固体)， 直接进行下步反应。
MS m/z (ESI): 364車+1)。 第七步
5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 冰浴下， 将乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖 庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62f(43 mg， 0.118 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯 甲烷中， 加入三氟醋酸 (272 μ 1， 3.55 mmol), 搅拌 15分钟， 点板监测反应至原料 反应完全， 停止反应。 反应液减压浓縮得到标题产物 5-(2-乙氣基 -乙基 )-3-甲基 -4- 氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-口比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 62j直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 264.1(M+1)。 第八步
5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮
氩气氛下， 将 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 62j(45 mg， 0.118 mmol)搅拌下溶解于 5 ml乙醇中， 加入 5-氟 -1,3- 二氢 - 哚 -2-酮 (16 mg， 0.106 mmol)和哌啶 (0.15 ml， 1.49 mmol),加毕于 90°C油浴 中回流 1小时， 点板监测反应至原料反应完全， 停止反应。 反应液减压蒸除溶剂， 加入少量乙醇， 得到标题产物 5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3- 次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] B丫庚因 -4-酮 62(34 mg， 黄色固体)， 产率： 76%。
MS m/z (ESI): 397.1(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.748(s,lH, 吡咯环 -NH),10.920(s,lH, 吲哚 -NH)57.781~7.788(d,lH,-ArH),7.759(s,lH,-CH=C),6.925~6.976(td,lH,-ArH),6.845~6. 877(dd,lH,-ArH),3.637~3.688(t,2H, 七环接氮 -CH2),3.371~3.398(t,2H, 七环外接酰 ：胺氮 -CH2),2.959~3.026(m,4H, -CH2C=C,-CH2N), 2.864~2.918(q,2H,乙基 -CH2)2.488 (s,3H,吡咯环 - C¾) , 2.056~2.O83(m,2H,七环 -。¾),1.136〜1.172( 乙基-0¾)。 实施例 63
5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6,7,8,8a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮苹果酸盐
Figure imgf000109_0001
室温下， 将本发明实施例 1所得化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6,7,8,8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 1(2.01 g， 4.75 mmol)搅拌下溶解于 279 ml甲醇中，一次性加入 2-羟基-丁二酸 (0.953 g， 7.11 mmol), 得到桔黄色澄清溶液， 将此溶液减压蒸除溶剂， 加入 45 ml乙腈， 于油浴中加热回流 30分钟， 撤去油浴， 反应体系温度自然降至室温， 反应混合物 抽滤后干燥得到标题产物.5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次 甲基) -3-甲基 -3a,5,6,7,8，8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮苹果酸盐 63(2.02 g,橙 黄色固体)， 产率： 76.2%。
MS m/z (ESI): 425.1(M+1)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.742(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.925(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.784~7.790(dd, 1H, -ArH), 7.755(s, 1H, -CH=C), 6.922-6.95 l(m, 1H, -ArH)， 6.840~6.873(m, 1H, -ArH), 3.631~3.665(t, 2H,七环内-。¾ ，3.374〜3.401 (t, 2H,七 环外接酰胺氮 -C¾)， 2.911~2.958(t, 2H,七环内 -CH2C=C)， 2.536~2.575(m, 6H, 3 X -CH2N), 2.471(s, 3H,吡咯环 -CH3)， 2.053~2.079(m, 2H,七环内- CH2)， 1.137(t, 6H，
Figure imgf000109_0002
测试例：
生物学评价
例 1: 抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 HUVEC VEGFR 高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达 VEGFR的肿瘤细胞 的抗血管生成活性和抑制增殖活性， 其活性可用 IC5G值来表示。 此类试验的一般 方案如下：首先选择高表达 VEGFR的人类肿瘤细胞， 以适宜细胞浓度下 (exp 5000 个细胞 /ml medium)接种在 96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培 养， 当它们生长至 85%汇合， 更换培养基为加有一系列浓度递度 (一般 6到 7个浓 度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱， 连续培养 72个小时。 72 小时后， 可用 sulforhodamine B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC50值可通过一系列不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。 材料和方法：
a. 二甲基亚砜（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20050806号） b. HUVEC细胞（购于 Institute of biochemistry and cell biology)
c. Falcon 100 mm细胞培养板 (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, 目录 18677号）
d. coming 96孔培养板（Corning Incorporated, 目录 3599号）
e. Fisher移液管（Fisher scientific, 目录 03-692-164号）
f. DMEM/F12细胞培养基（Gibco, 目录 12400-024号）
g. 澳大利亚胎牛血清（Gibco, 目录 10099-141号）
h. 磷酸盐缓冲盐水（Gibco, 目录 10010-072号）
i. 0.25 %胰岛素 -EDTA (Gibco, 目录 25200-056号）
j. Sulforhodamine B (Sigma, 目录 3520-42-1号）
k. 醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060508号）
1. 三氯醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060305号）
m. Tris碱（Amxesco, 目录 0826号）
n. II级 A/B3型生物学安全工作橱 (ThermoForma目录. HB0053-03号）
0. 系列 II水套式二氧化碳培养箱（ThermoForma模型: 3111)
p. 离心机（Fisher Scientific Marathon 8 k, 目录 0027-02号）
q. Novastar板读取器（BMG Labtech, 目录 700-0081号）
r. 定轨摇床（Qilinbeier, 目录 TS-1号） 方案：
下面的方案用来测试本发明受试化合物对于 HUVEC细胞的抑制细胞增殖 IC5Q值。
1. 将 HUVEC细胞殖于 100mm corning培养板在生长基（以 DMEM/F12+10%胎 牛血清为培养液)中进行培养 (37 。C , 5 % C02)， 直至细胞充分汇合；
2. 在 100 mm培养板中用胎牛血清洗涤 HUVEC细胞， 以 Tyrpsin消化细胞后， 再将细胞接种在 corning 96孔细胞培养板上，浓度为 50000 cells/ml,每个板空 6孔， 作为对照孔.；
3. 在 37 °C, 5 % C02条件下， 将细胞在 96孔板中培养， 直至达到约 85 %汇合；
4. 用 DMSO溶解受试化合物， 配置 20 mM母液， 后用 DMSO稀释母液， 得到 一系列浓度的受试化合物的溶液， 即 2 mM, 1 mM, 0.2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0.2 μΜ;
5. 使用细胞培养基（DMEM/F12 +10 %胎牛血清为培养液）稀释上面所配置的化 合物溶液。每个 DMSO系列浓度化合物溶液稀释 20倍，每次在细胞培养基中加入 5μ1 DMSO化合物溶液和 95μ1培养液， 确保 HUVEC细胞暴露在 DMSO溶液中的 浓度不超过 0.5 %， 用涡旋混合，；
6. 当 HUVEC细胞贴壁，生长达到 85%汇合后，将培养基换为加有 DMEM/F12 +10 °/0胎牛血清培养液的新培养基， 每孔中再加入 180μ1培养液和 20 μΐ在第五步中所 制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有 0.5%DMSO的 20 μΐ培养裤， 这样 HUVEC细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0.1 μΜ, 0.01 μΜ, and 0.001 μΜ;
7. 将培养板放入恒温箱内， 在 37 °C，5 % C02条件下， 连续培养 72小时；
8. 72小时后， 将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室；
9. 将试药级纯水加入到 TCA中制备固定剂（50 %三氯醋酸 -TCA),将细胞慢慢 地分层放在 50 μΐ冷 TCA溶液中；
10.在 4°C下， 培养 1小时， 后用水洗涤数次以除去 TCA、 血清蛋白等。 培养板在 空气中千燥， 存储待用。 空白背景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基 中温育培养所得的数值。
11.用 10 %醋酸溶液制备 0.4 % Sulforhodamine B溶液， 并向每孔中加入 50 μΐ sulforhodamine Β溶液；
12.细胞着色 30分钟；
13.制备 10%醋酸洗涤溶液。 当着色将要完毕时， 弃去着色剂， 用 10%的醋酸溶 液快速冲洗细胞。 重复上述的操作直至着色剂洗净为止， 尽量减少冲洗次数以减 少与蛋白结合的着色剂的去吸附。 冲洗完毕后， 将培养板在空气中干燥；
14.混合的着色剂溶解在一定体积的 Sulforhodamine B中， 增溶溶液（10 mM Tris) 与培养基原体积相同， 将培养板在室温下放置 5分钟， 用摇床缓慢搅拌加快与染 料的混合； 15.用分光光度测量， 在波长 565 nm下读取吸光度值。 吸光度数值为 565 nm下吸 光度减去 690 nm下 96孔板背景吸光度所得的数值；
16.使用如下方法计算抑制率比值-
IR= ιοοχ (对照组吸光度值-用药组吸光度值 y对照组吸光度值％.
IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC50值见下表。
Figure imgf000112_0001
例 2: VEGF-R2激酶活性测定
本试验采用酶联吸附免疫测定法 (ELISA)测定重组人类 VEGF-R2蛋白体外激 酶活性。 材料与试剂：
a. 洗涤缓冲液 （PBS-T 缓冲液)： lx PBS (137 mM NaCK 2.7 mM KC1、 4.3 mMNa2HP04、 1.4mM KH2P04， 调 pH至 7.2)和 0.05 % Tween-20 no b. 1 %牛血清白蛋白 (BSA， Calbiochem #136593)PBS-T缓冲液
c. 中止反应缓冲液： 50 mM EDTA , pH 8.0
d. DELHA®铕标记抗鼠 IgG (PerkinElmer Life Sciences #AD0124)
e. DELFIA®信号倍增液 (PerkinElmer Life Sciences #1244-105)
f. DELFIA® Streptavidin包 96孔黄板（PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005) g. 重组人类 VEGF-R2激酶（50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM谷酰基胱氨酰甘氨酸和 20 %甘油 (Cell signaling technology #7787) h. lO mM ATP溶液（Cell signaling technology #9804)
i. Biotin-Gastrin Precursor (Tyr87) Peptide (Cell signaling technology #1310) j. P ospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr- 100) (Cell signaling technology #9411 ) k. HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液 (4x) - - l 激酶缓冲液： ，
60 mM HEPES
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
Figure imgf000113_0001
(Cell signaling technology #9805)
1. 1.25 M DTT (lOOOx) (Cell signaling technology)
方案：
使用如下方案进行试验-
1.用 DMSO稀释受试化合物至所需最终浓度，在每个试验中加入 1 μΐ待测化合物、 一个阴性对照和空白对照 (均不接受任何受试化合物)；
2.用 dH201 : l稀释 6 μΜ底物蛋白 (Tyr87),并在每个测试中加入 15 μΐ;
3.将 VEGF-R2酶从 -80°C直接转移到冰上， 酶解冻在冰上；
4.取 2.2 VEGF-R2酶到每个测试中；
5.加入 10 μΐ DTT (1.25 M)到 2.5 ml 4x HTScan™酪氨酸激酶缓冲液 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 μΜ Na3V04) 中， 制得 DTT/激酶 缓冲液；
6.转移 0.75 ml DTT/激酶缓冲液到每个每个测试中， 制得 4x反应混合液， 并在 每个测试中加入 7.5 μΐ 4χ反应液；
7.加入 2 μΙ ΑΤΡ (10 mM)至 498 μΐ d¾0中，并在每个测试中加入 7.5 μΐ;
Ill 30 μΐ反应最终测试条件为：
60 mM HEPES pH 7.5
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
3 μΜ Na3V04
1.25 mM DTT
ΙΟ μΜ ΑΤΡ
I.5 μΜ多肽底物
22 ng VEGF-R2激酶
8. 在 25°C下， 将反应管温育 30分钟；
9. 每个测试中加入 30 μΐ反应中止缓冲液 (50 mM EDTA, pH 8.0)中止反应；
10.在 96孔 strcptavidin包被培养板每孔中加入 25 μΐ反应液和 75 μΐ dH20, 在室 温下， 振摇 60分钟；
II.每孔用 200 ^ PBS-T缓冲液洗漆 3次， 在纸巾上轻拍以除去剩余的液体； 12.用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:1000稀释主要抗体 Phospho-酪氨酸 mAb (P-Tyr-100), 并在每孔中加入 100 μΐ稀释的 p-Tyr-100抗体；
13. 室温下， 振摇温育 60分钟；
14.按第 11步所述方法进行洗涤；
15.用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:500稀释铕标记的抗鼠 IgG， 并在每个孔 中加入 100 μΐ稀释的抗体；
16. 室温下， 振摇温育 30分钟；
17.每孔用 PBS-T缓冲液 200 μΐ洗涤 5次， 在纸巾上轻拍以除去剩余的液体；
18.每孔中加入 100 DELFIA®信号倍增液；
19. 室温下， 振摇温育 5分钟；
20.在波长 615 nm下， 用合适的时间分辨板读取器读取荧光强度。 .
计算抑制率比值: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)
X=受试化合物吸光度
N=阳性对照
B=空白
IC50值通过受测化合物一系列浓度递度下的 IR值来计算。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 ic5Q值见下表。
Figure imgf000115_0001
体内药效评价
评价实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
1. 摘要
评价实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。实施例 63连续口服均 能显著抑制人结肠癌 HT-29的生长， 并引起肿瘤缩小， 小鼠对此化合物有较好地 耐受。
2. 实验目的： 评价实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。
3. 受试药物：
药物名称和批号： 实施例 63为黄色粉末。
配置方法： 实施例 63用蒸馏水配成相应浓度。
4. 实验动物：
BALB/cA-mide裸小鼠， 6 7周， $，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪 )2003 0003。 饲养环境： SPF级。
5. 实验歩骤：
裸小鼠皮下接种人结肠癌 HT-29细胞， 待肿瘤生长至 100 300mm3后， 将动 物随即分组 (d0)。 给药剂量和给药方案见表 1。 每周测 2 3此肿瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 (V)计算公式为：
V= l/2 XaXb2 其中 a b分别表示长、 宽。 实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
组别 剂量 给药 动物数 TV(X士 SD 3) RTV T/C(%)
(mg/kg) dO/dn d0 dn X士 SD 对照 p.o 9/9 291 ±66 729 ±298 2.54± 1.01 实施例 63 40 d0~12 5/5 364 ±46 300 ± 154 0.80+0.42 31.5* dO: 第一次给药时间； d 第一次给药后 13天； TV: 肿瘤体积； RTV: 相对肿瘤 提及； *P<0.01 vs对照
6. 结果：
实施例 63显著抑制人结肠癌 HT-29的生长， 并引起肿瘤縮小； 小鼠对此化合 物有较好地耐受， 没有明显的毒性。

Claims

权利要 求
：种由通式 (I)表示的化合物或其医药上可以接受的盐:
Figure imgf000117_0001
其中-
X选自碳原子或氮原子；
Ri和 在各种情况分别独立地选自氢原子或垸基；
选自烷基、 三氟甲基、 芳基或芳垸基， 其中烷基、 芳基或芳垸基进一步被 一个或多个卤素所取代；
R4选自烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n(OC¾CH2 R„， -[CH2CH(OH)]rCH2 R9R1Q或 -(CH^NRsRw, 其中烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1C) 的取代基所取代；
当 X为氮原子时， 不存在；
当 X为碳原子时， R5， R6, R7， R8分别独立地选自氢原子、 卤素、 羟烷基、 烷基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -OtCH.CH.OJ.Rn、 -NR9R10、 -(C¾)nC02R9、 -(CH2)nCONR9R10、 -COR9、 -NR9COR10 ^-NHCO2R10, 其 中芳基、 杂芳基、 环垸基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、 垸氧基或卤 素的取代基所取代；
和 R1Q分别独立地选自氢原子、烷基、环烷基、 芳基、杂环烷基或杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或 -NR9R1()的取代基所取代；
同时 R9和 R1()—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一歩被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代；
•Ru选自氢原子或垸基；
n是 2〜6；
z是 1〜4； r是 1〜 6。
2. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中 是甲基。 '
3. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中 和 R2是氢原子。
4. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中包 括下述通式 (IA)表示的化合 的盐：
Figure imgf000118_0001
其中：
X选自碳原子或氮原子；
和 在每种情况下各自独立地选自氢原子或烷基；
¾选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳垸基， 其中烷基、 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -(CI^UOCItCH^R^ -[C¾CH(OH)]rCH2NR9R1Q或 -(CH2)nNR9R1()， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1Q 的取代基所取代；
当 X为氮原子时， R5不存在；
当 X为碳原子时， R5、 R6、 R7、 分别选自氢原子、 卤素、 羟烷基、 垸基、 环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -0[CH2CH20]rRn^ -NR9R10、 -(CH2)nC02R9、 -(C¾)nCONR9Rw、 -COR9、 -NR9COR10 ¾-NHCO2R10j 其 中芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基进一步被一个或多个垸基、 垸氧基或卤素所 取代；
和 R1Q分别选自氢原子、 浣基、环烷基、芳基、 杂环烷基、杂芳基、 其中 所述的烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代； 同时 R9和 R1()—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代；
选自氢原子或烷基；
n是 2〜6；
r是 1〜6。 ·
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其医药上可以接受的盐，其中包括下述通式 (IB) 表示的化合物或其医药上 的盐：
Figure imgf000119_0001
其中：
X选自碳原子或氮原子；
Ri和 在各种情况下分别独立地选自氢原子或烷基；
¾选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳烷基， 其中烷基、 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代；
¾选自烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -(CHaMOCI^CH^R^ -[CH2CH(OH)]rC¾NR9R10或 -(C¾)nNR9R1()， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基垸基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1() 的取代基所取代；
当 X为氮原子时， 不存在；
当 X为碳原子时， R5、 R6、 R7、 R8分别选自氢原子、 卤素、 羟垸基、 垸基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -0[CH2CH20]rRu, -NR9R10、 -(CH2)nC02R9、 -(CH2)nCONR9R10、 -C0R9、 -NR9COR10或 -NHCO2R10， 其 中芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、 垸氧基或卤 素的取代基所取代；
和 0分别选自氢原子、烷基、 环烷基、芳基、 杂环垸基、 杂芳基、 其中 所述的烷基、 环垸基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟垸基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或 -NR9R1()的取代基所取代；
同时 R9和 R1()—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基、 卤素、 芳基、 杂 芳基、 卤代烷基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q所取代；
Ru选自氢原子或焼基；
n是 2〜6；
r是 1〜6。
6. 根据权利要求 1或 2所述的吡咯并 N杂环衍生物或其药学上可接受的盐， 其 中包括： .
Figure imgf000120_0001
D/: O¾I>dAV
Figure imgf000121_0001
D/: O¾I>dAV
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
7. 一种药物组合物， 其包括药物有效剂量的如权利要求 1〜6中任何一项所述的 吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐， 其中 所述的药学上可接受的盐为化合物与选自以下的酸形成的盐： 苹果酸、 乳酸、 马 来酸、 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸。
9. 一种如下列通式 (IC)或者 (ID)所示的化合物， 其作为通式 (I)化合物合成的中 间体：
Figure imgf000124_0001
(IC) (ID)
其中：
R2选自氢原子或垸基；
R3选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳焼基， 其中垸基、 芳基或芳垸基进一步被 一个或多个卤素所取代；
R4选自垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、
Figure imgf000124_0002
-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R1()或 -(CH2)n R9R1()， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1() 的取代基所取代；
和 Rio分别选自氢原子、烷基、环烷基、 芳基、 杂环烷基、杂芳基、 其中 所述的垸基、 环烧基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟院基、 杂环院基、 羧 酸、 酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代；
同时 R9和 R1Q—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代；
Ru选自氢原子或垸基；
R12选自氢原子或醛基；
n是 2~6；
z是 1〜4；
r是 1〜6。
10.根据权利要求 9所述的中间体 (IC)的制备方法， 所述方法包括- 将原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1在室温条件下，在四氢呋喃溶液中，在醋酸存在 下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲酸羧酸二酯 IC-2;
Figure imgf000125_0001
化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中与 (乙酯基亚甲基)三苯基正 膦发生 Wittig反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3;
Figure imgf000125_0002
IC-2 IC-3 钯 /碳催化下， 吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中， 经氢气室温 还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4;
Figure imgf000125_0003
吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二 羧酸酯 IC-5;
Figure imgf000125_0004
IC-4
吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 5°C下， 经硼烷的四氢 呋喃溶液还原成得吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6;
Figure imgf000125_0005
IC-5 IC-6 进一步， 吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲烷中， -20〜- 5°C， 三乙胺存 在下， 甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7;
Figure imgf000126_0001
IC-6 IC-7
接下来， 吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧 酸酯 IC-8;
Figure imgf000126_0002
IC-9 IC
11. 根据权利要求 9所述的中间体 (ID)的制备方法， 所述方法包括：
氩气氛下， 吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在室温条件下， 在无水四氢呋喃中与格氏 试剂溴化环丙基缓反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1；
Figure imgf000126_0003
吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1室温下， 在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化 丁烯基吡咯二酯 ID-2;
Figure imgf000127_0001
钯 /碳催化下， 溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中， 经氢气室温还原得到 溴化丁基吡咯二酯 ID-3 ;
Figure imgf000127_0002
溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲烷中， 加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰 胺二羧酸二酯 ID-4;
Figure imgf000127_0003
吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中: 与三甲基铝加热回流得到吡咯并八 元 N杂环醛 ID;
Figure imgf000127_0004
12.根据权利要求 1〜6所述的吡咯并 N杂环类衍生物的制备方法， 包括在三乙胺 或哌啶存在下， 将醛和 H引哚酮反应， 反应液加热 2〜12小时， 其中所述醒为下列 通式所示的化合物，
Figure imgf000128_0001
(IC)
吲哚酮为下列通式所述的化合物
Figure imgf000128_0002
13.一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 1〜6中任何一项所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐接触。
14. 根据权利要求 13所述的方¾, 其中所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、 非受 体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。
15. 一种根据权利要求 1所述的化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药 物中的用途。
16. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR或 Flt3相关的 疾病。
17. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病， 糖尿病， 自免疫病， 过度增生病， 牛皮癣， 骨关节炎， 类风湿性关节炎， 血管生 成， 心血管病， Von-Heppel-Lindau氏病， 炎症或纤维变性病。
18. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症， 选自 鳞状细胞癌， 肾细胞癌， Kaposi 肉瘤， 非小细胞肺癌， 小细胞肺癌， 淋巴癌， 甲 状腺癌， 乳腺癌， 头颈癌， 子宫癌， 食道癌， 黑素癌， 膀胱癌， 生殖泌尿癌， 胃. 肠癌， 神经胶质癌， 结肠直肠癌或卵巢癌。
19.一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 7 所述的组合物接触。
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