JP5340282B2 - 核酸複合体、及び核酸送達用組成物 - Google Patents
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Description
項1.核酸、及び高度分岐環状デキストリンを含有する、核酸複合体。
項2.核酸1重量部当たり、高度分岐環状デキストリンが1〜4000重量部である、項1に記載の核酸複合体。
項3.核酸が、siRNAである、項1又は2に記載の核酸複合体。
項4.高度分岐環状デキストリンが、α-1,4-グルコシド結合と少なくとも1種のα-1,6-グルコシド結合から形成される内分岐環状構造部分を有し、外分岐構造部分が内分岐環状構造部分に結合している、重合度5〜5000のグルカンである、項1乃至3のいずれかに記載の核酸複合体。
項5.核酸と、高度分岐環状デキストリンを水溶液中で混合することにより得られる凝集物である、項1乃至4のいずれかに記載の核酸複合体。
項6.項1乃至5のいずれかに記載の核酸複合体、及び核酸送達用キャリアーを含有する、核酸送達用組成物。
項7.核酸送達用キャリアーが、(A)ジアシルホスファチジルコリン、(B)コレステロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも1種、及び(C)脂肪族第1級アミンを含有する組成物である、項6に記載の核酸送達用組成物。
項8.核酸送達用キャリアーに含まれる(A)成分が、アシル基部分の炭素数が4〜23のジアシルホスファチジルコリンである、項7に記載の核酸送達用組成物。
項9.核酸送達用キャリアーに含まれる(B)成分が、コレステロールである、項7に記載の核酸送達用組成物。
項10.核酸送達用キャリアーに含まれる(C)成分が、炭素数が10〜20のアルキルアミンである、項7に記載の核酸送達用組成物。
項11.核酸送達用キャリアーにおける(A)成分:(B)成分:(C)成分のモル比が、5〜9:1〜5:1である、項7に記載の核酸送達用組成物。
項12.核酸送達用キャリアーが、(A)〜(C)成分によりリポソーム膜が形成されたリポソーム製剤である、項7に記載の核酸送達用組成物。
項13.項6乃至12のいずれかに記載の核酸送達用組成物を含む、医薬組成物。
項14. 核酸が、siRNAである、項13に記載の医薬組成物。
項15.細胞内に核酸を送達する医薬の製造のための、項6乃至12のいずれかに記載の核酸送達用組成物の使用。
項16.核酸が、siRNAである、項15に記載の使用。
項17.細胞内に核酸を送達する方法であって、項6乃至12のいずれかに記載の核酸送達用組成物を細胞に接触させる工程を含む方法。
項18.核酸が、siRNAである、項17に記載の方法。
(1)核酸複合体
本発明の核酸複合体は、核酸及び高度分岐環状デキストリンを含有する。
上記核酸複合体は、核酸送達用キャリアーと混合されることによって、核酸送達用キャリアーに取込まれ、当該核酸の細胞内への送達が可能な状態になる。即ち、本発明は、更に、上記核酸複合体と、核酸送達用キャリアーとを含有する核酸送達用組成物を提供する。
本発明の核酸送達用組成物に使用される核酸送達用キャリアーとしては、核酸を細胞内に取り込ませることが可能である限り、特に制限されない。当該核酸送達用キャリアーとしては、例えば、LipofectamineTM 2000等の従来公知のものを使用することができる。
(A)アシル基部分の炭素数が4〜23のジアシルホスファチジルコリン、(B)コレステロール及び/又はその誘導体であり、及び(C)炭素数が10〜20のアルキルアミンの組み合わせ;更に好ましくは(A)ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び/又はジステアロイルホスファチジルコリン、(B)コレステロール、及び(C)ステアリルアミンの組み合わせ。
キシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、プロセス油等が挙げられる。これらの油性基剤の内、パーフルオロペンタンには温度感受性があり、29.5℃で沸騰によりガス化する特性がある。また、パーフルオロヘキサン、パーフルオロオクチルブロマイド、及びパーフルオロトリブチルアミンは、外部刺激によって崩壊する特性があり、超音波照射による刺激等の外部からの刺激を受けると、キャリアー-1のコアにキャビテーションを発生させて崩壊させるという特性がある。
上記核酸送達用キャリアーは、細胞内への送達対象となる核酸を包含できる限り、その形態については特に制限されないが、リポソームの形態であることが望ましい。例えば、キャリアー-1をリポソームの形態にする場合、上記(A)〜(C)成分及び必要に応じて添加される他の脂質は、リポソーム膜を形成する。
核酸送達用キャリアーがリポソーム形態である場合、本発明の核酸送達用組成物において、核酸複合体は、リポソームの内水相に封入された状態で、又はリポソーム膜の内側又は外側にイオン結合若しくは疎水結合により結合した状態で、存在し得る。また、核酸送達用キャリアーがリポソーム以外の形態である場合、本発明の核酸送達用組成物において、上記核酸複合体が核酸送達用キャリアーの成分とイオン結合若しくは疎水結合により複合体を形成する。
Tris-EDTA(TE)緩衝液(Fluka社製)を用いて、2μMの濃度のsiRNAを含む溶液(siRNA溶液)を調製した。また、Tris-EDTA(TE)緩衝液(Fluka社製)を用いて、25μMの濃度の高度分岐環状デキストリンを含む溶液(高度分岐環状デキストリン溶液)を調製した。これらの溶液の等量を1分間混合することによりsiRNA複合体を調製した。得られたsiRNA複合体の物性を表1に示す。
モル比で、ジステアロイルフォスファチジルコリン(DSPC):コレステロール:ステアリルアミン=7:3:1となるように秤量し、これらをナス型フラスコを用いてクロロホルム中に溶解させた。この溶液をロータリーエバポレーターにより減圧乾燥させ、脂質薄膜層を形成した。次いで、得られた脂質薄膜層に対してDSPC濃度で30mg/mLとなるように、実施例1で得られたsiRNA複合体を0.028mg/ml含む溶液を添加し、混合した。その後、エクストルーダーを用いて孔径800nm及び200nmの膜に通して溶液の粒子径を揃え、カチオン性リポソーム形態であるsiRNA送達用組成物(実施例2)を調製した。得られたsiRNA送達用組成物は、粒子径は約200 nmを示し、粒度の均一な粒子のリポソーム形態であった。その組成物のゼータ電位は約50 mVを示した。粒子径は、ZETASIZER 3000HSA (MALVERN INSTRUMENT)(レーザー光回折法を用いて体積平均粒径を測定)によって測定した平均粒径(nm)を示す。ゼータ電位は、ZETASIZER 3000HSA (MALVERN INSTRUMENT)を用いて測定した。
DSPC:コレステロール:ステアリルアミン=7:3:2とすること以外は、上記実施例2と同様の方法で、カチオン性リポソーム形態の核酸送達用組成物を調製した。得られたsiRNA送達用組成物は、実施例2と同様に、粒子径は約200 nmを示し、粒度の均一な粒子のリポソーム形態であった。また、その組成物のゼータ電位は約50 mVを示した。
siRNAに予めFITC標識をしたものを用いて、上記実施例1と同様の方法で、FITC標識siRNA複合体を調製した。このFITC標識siRNA複合体を用いて、上記実施例2及び3と同条件で、カチオン性リポソーム形態の核酸送達用組成物を調製した。調製直後のsiRNA送達用組成物を遠心処理(75,000 rpm、1時間)により沈殿させ、その上清に存在するFITC標識siRNAの蛍光強度を測定することによりsiRNAの封入率(全siRNAに対するリポソーム内に封入されたsiRNAの割合:%)を算出した。
MTS試験法を用いて評価を行った。MTS試験は、Promega社製のCellTiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayを用いて行った。具体的には、96穴プレートにA594細胞(ATCC, USA)を3.16×104cells/wellで10容量%ウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)200μL中に播種し、37℃下24時間培養した。ハンクスバランスドサルトソリューション(HBSS)で3回洗浄後、FBSを含まないDMEMに替え、上記実施例1及び2の核酸送達用組成物をそれぞれ1穴当たり20μL添加し、37℃、5%CO2条件下で4時間インキュベートした。次いで、穴中の培養上清を10容量%FBS含有DMEMに替え、更に37℃、5%CO2条件下で20時間インキュベートした。次いで、各穴にMTS(テトラゾリウム塩)試薬20μL及びFBS10容量%含有DMEM培地100μLを加え、2時間インキュベートした。その後、492nmにおける吸光度を測定し、細胞生存率を算出した。なお、細胞生存率は、核酸送達用組成物を添加せずに上記条件でインキュベートした際に測定された492nmにおける吸光度を100%として算出した。
フローサイトメトリーを用いてsiRNAに標識したFITCの蛍光強度を測定することにより細胞内取り込みを評価した。本試験では、siRNAに予めFITC標識をしたものを用いて調製した核酸送達用組成物を利用した。具体的には、24穴プレートにA594細胞(ATCC, USA)を5×105cells/wellで10容量%FBSを含むDMEM 500μL中に播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養した。HBSSで3回洗浄後、各穴にFBSを含まないDMEM 0.95mLを加え、更に上記実施例1及び2の核酸送達用組成物をそれぞれ1穴当たり0.05mL添加し、37℃、5%CO2条件下で4時間インキュベートした。次いで、穴中の培養上清を10容量%FBS含有DMEMに替え、更に37℃、5%CO2条件下で20時間インキュベートした。各穴をHBSSで1回洗浄後、CellScrubBuffer(Gene Therapy Systems, Inc.製)を0.2mL添加した。そして、37℃、5%CO2条件下で15分間インキュベートした。更に、HBSSで2回洗浄後、トリプシンを用いて、穴底部に付着している細胞を剥がし取り、遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞をHBSSに懸濁させた。その懸濁液を孔径41μmの膜に通過させた。核酸送達用組成物の添加2時間後、12時間後及び24時間後の細胞の蛍光強度をフローサイトメトリーを用いて測定した。また、コントロールとして、市販で遺伝子ベクターとして頻用されているLipofectamine2000TM(Invitrogen社製)をOptiMEM培地で0.1mg/mLに希釈した溶液と、TE緩衝液にsiRNAを2μMの濃度で希釈したsiRNA溶液とを容量比1:1で混合して得られた比較用核酸送達用組成物を用いて、上記と同様に細胞の蛍光強度を測定した。
Claims (14)
- 核酸、及び
α-1,4-グルコシド結合と少なくとも1つのα-1,6-グルコシド結合から形成される内分岐環状構造部分を有し、外分岐構造部分が内分岐環状構造部分に結合している、重合度50〜5000のグルカンである、高度分岐環状デキストリン
を含有する、核酸複合体。 - 核酸1重量部当たり、高度分岐環状デキストリンが1〜4000重量部である、請求項1に記載の核酸複合体。
- 核酸が、siRNAである、請求項1又は2に記載の核酸複合体。
- 核酸と、高度分岐環状デキストリンを水溶液中で混合することにより得られる凝集物である、請求項1乃至3のいずれかに記載の核酸複合体。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の核酸複合体、及び核酸送達用キャリアーを含有する、核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーが、(A)ジアシルホスファチジルコリン、(B)コレステロール及びコレステロール骨格を有するカチオン性脂質よりなる群から選択される少なくとも1種、及び(C)脂肪族第1級アミンを含有する組成物である、請求項5に記載の核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーに含まれる(A)成分が、アシル基部分の炭素数が4〜23のジアシルホスファチジルコリンである、請求項6に記載の核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーに含まれる(B)成分が、コレステロールである、請求項6に記載の核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーに含まれる(C)成分が、炭素数が10〜20のアルキルアミンである、請求項6に記載の核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーにおける(A)成分:(B)成分:(C)成分のモル比が、5〜9:1〜5:1である、請求項6に記載の核酸送達用組成物。
- 核酸送達用キャリアーが、(A)〜(C)成分によりリポソーム膜が形成されたリポソーム製剤である、請求項6に記載の核酸送達用組成物。
- 請求項5乃至11のいずれかに記載の核酸送達用組成物を含む、医薬組成物。
- 細胞内に核酸を送達する医薬の製造のための、請求項5乃至11のいずれかに記載の核酸送達用組成物の使用。
- 細胞内への核酸送達用の、請求項5乃至11のいずれかに記載の核酸送達用組成物。
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