JP5308521B2 - 微細成分を分類および計数する電気光学的測定装置および電気光学的測定法 - Google Patents
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Description
上述の種類の細胞の各々に関して、様々なレベルの成熟が知られている。したがって、赤血球は、前赤芽球の形でまず生産され、その後、好塩基性赤芽球となり、その後、多染性赤芽球となり、これが好酸赤芽球となり、それから網状赤血球へと発達する。これらの網状赤血球が、一旦循環する血液中に入ると、最後には赤血球に分化する。
骨髄芽球の元となっている幹細胞は、リンパ球系列の幹細胞の形の分化によりリンパ細胞系列を生じさせかかる細胞系列の一部は胸腺および神経節(T系列)でて成熟し続け、残りは骨髄に残ってBリンパ球系列を産出する。一旦形質細胞の形で活性化されたBリンパ球は、病原性抗原と格闘するために抗体を生産する。
と呼ばれる白血球の前駆体の出現も、非常に重要である。同様に、活性化リンパ球または網状血小板の分類および計数により、患者の診断における有意義な改善を得ることが可能となるだろう。
例えば、赤芽球を数える臨床上の利点は、特定の形式の貧血の検出にとって重要であると分かる場合がある。溶血性貧血の一般的特性は、赤血球の構造または機能の赤血球外要因または内因性奇形に起因し得る、成体型赤血球の過剰な破壊である。
特許文献5は、流動中は細胞が分析されないオンライン読取り装置について開示している。ここでも、たとえデータが得られても(吸収、蛍光、反射率データ)、かかるデータは単一のセンサでは得られない。
特許文献7は、複数の異なる出所からデータを得ることが必要な場合に、複数のセンサを使用している。
特許文献10(Becton Dickinson and Co)は、流動中の細胞を数えるための複数の光
検出器に関連付けられた複数の蛍光の使用について記載している。各光検出器の利得は、検出された蛍光にそれを適合させるために調整され得る。
ピーダンスを測定する装置と、センサ、光学システム、およびフィルタ手段を備えた共有センサ装置とを備え、センサ、光学システム、およびフィルタ手段の3つの要素が吸収および蛍光のうちの少なくとも一つを測定可能とするために相互に関係し、蛍光および吸収の測定が連続して行われるようにセンサの内部利得が構成可能である。
本発明は、特定の機能を有する試薬を使用して予め化学的に調製された細胞懸濁液の読取りを可能にする、独創的で簡単な光学装置を提案する。これらの細胞懸濁液は、容積−吸収の読取り値および容積−蛍光の読取り値(すなわち同じセンサデバイスによって行なわれた2つのパラメータの電気光学的測定)を使用して連続して分析される。
本発明に新規な特定のバイアスに関する単純なアバランシェフォトダイオードの使用は、比較的低価格での本発明の単純かつ効率的な実施を可能にする。
この実施形態は、アバランシェフォトダイオードの挙動を、吸収測定に対して従来使用されていた標準フォトダイオードの挙動に低減させる。本発明によって提供される利得抑制がない状態では、高い光強度での吸収測定に使用されれば、アバランシェフォトダイオードは直ちに飽和するだろう。
本発明の1つの特定の特徴によれば、2つの光源は、光センサの光軸と同一平面上の放射光軸を有する。
電子増幅ステージの使用は、データを続いて処理するために利用可能なダイナミックレンジの使用を最大限にすることにより、光度の量化を改善する可能性を増大させる。
ここで、分析サイクルとは、サンプル中に存在する細胞のファミリーの分類および絶対
的計数のためのデバイスの各使用サイクルを意味する。
この特徴は、上記に言及した細胞のタイプの各々で観察される平均光度スペクトルを包含することが可能である。蛍光光度はRETICサイクル中に最小となる。したがって、センサの感度が最大感度でなければならない。対照的に、好塩基球は、吸収測定により、光度が最も高い構成であることが明らかになっている。したがって、BASOサイクル中はセンサの感度が最小感度でなければならない。これらの2つのタイプの極端な細胞の計数を保証することにより、センサの内部利得および電子利得の変更によるデバイスの他の細胞タイプ向けの調節が可能である。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の1つの非限定的な実施形態を示す、添付図面に関連して与えられた以下の説明から理解される。
2つの光源121および131は異なる波長の光を放射し、2つのタイプの測定、すなわち吸収測定および蛍光測定に使用される。吸収測定は、細胞の存在(特に細胞の天然または人工シトクロムの存在)により引き起こされる回折、屈折/反射、および真の吸収効果の合計である見かけの吸収の測定である。
図5は、チアゾールオレンジの分光特性を表わす。最大吸収波長が約510nmであることに注意する。この波長は、約530nmに位置する再放射波長に近いが、それにもかかわらず主として約480nmの第2の最大値で主に光を放射する光源を使用することが好ましい。
射ノズル112の出口から200マイクロメートル(μm)のサイズが約20×60平方メートル(μm2)である楕円の捕獲ウィンドウ117にビームを適合させるのに好都合
である(図4参照)。
本発明によれば、蛍光と吸収とを測定するためにセンサ141が使用される。センサ141は、蛍光と吸収に使用される光学素子142に結合されている。
ここで説明する本発明の実施形態では、センサ141は、フォトダイオード141が本発明の原理に従って作動するようにバイアスが制御回路143により変更される、アバランシェフォトダイオードである。
機能ブロック201により表わされるように、アバランシェ利得Mは、2位置スイッチに適合するTTLS 1桁デジタル制御により制御される。内部利得とも呼ばれるこの利得は、受信機の感度、すなわち受信機が検出できる最小量の光子を決定する。
い。現在の実施形態で使用されるダイオードのタイプの場合、電子雪崩効果が始まる30V以下の0でない電圧が、単一利得を提供するために選択され得る。これに対して、15V以下では接合キャパシタンスが迅速に増加するため、関係する周波数範囲での動作を得るために、この15Vという値より大幅に低くない電圧が選択されることが望ましい。
受信機回路による時間的分離能の要求およびほとんど歪みのない分析信号の必要は、帯域幅FP>Fcoを課し、Fcoはパルスが有意に変形されない最小カットオフ周波数である
。実際、Fcoは例えば350キロヘルツ(kHz)に等しい。
発明の有利な実施形態では、トランスインピーダンス利得は300キロオーム(kΩ)に等しい。十分な出力ダイナミックレンジを達成するため、出力電圧は±15Vである。特に、正確な吸収測定には広いダイナミックレンジが必要である。
ここでaおよびbはそれぞれ測定窓の高さおよび幅であり、これは血小板等の小さな要素の検出に適合する。
ブロック206は制御線により送られる不要な信号のフィルタリングのためのデカップリングコンデンサを備える。
利得値の以下の表は、血液に含まれる異なるタイプのアリコートの分析に使用される利得MおよびGの調整値を要約している:
一般的に言うと、蛍光測定の場合、レーザダイオード121がオンになった(点けられた)後、APD利得が「M=60」に変更される。光源131はオフにされる(消される)。吸収測定の場合、APD利得が「M=1」に切り換えられ、その後RCLEDがオフにされる(消される)。レーザダイオードがオフにされる(消される)。受信機に向かう蛍光を反射するようRCLEDの放射ファイバに二色フィルタの配置を想定することが有利である。
ルオレンジは核酸塩基と化学量的に統計学的様式で反応するため、網状赤血球が若いほど、蛍光強度は高くなる。したがって、ここで述べた本発明の装置および関連する方法は、比較的低価格で網状赤血球を分類および定量し、かつこれらの細胞の成熟に関する指標を与える、簡単な方法を提供する。
折角を回避するため、別のタイプのガラス(例、GG510またはOG515ガラス)の使用が望ましい。本発明の装置における470nm付近でのチアゾールオレンジの励起によって、たとえそれが比較的安価な色ガラスを使用しても488nmにおけるよりも低いがより有効な発光効率が得られることが分かり、このことは非常に有利である。
R=λ/(NAe+NAr)
式中、λは照明波長、NAeおよびNArはそれぞれ照明ビームと受信ビームの開口数である。
Claims (14)
- 計量タンク(111)中の流体の電気光学的測定による生物学的解析用の装置(100)であって、該装置(100)は、吸収および蛍光の測定にそれぞれに適した異なるスペクトル領域の光を発するよう適合された少なくとも2つの光源(121,131)と、吸収および蛍光の各々の測定に関連するインピーダンスを測定する装置と、センサ(141)、光学システム(142)およびフィルタ手段(144)を備えた共有センサデバイス(140)とを備え、吸収および蛍光のうちの少なくとも一方の測定が可能となるようセンサ(141)、光学システム(142)およびフィルタ手段(144)の3つの要素が相互に関係し、蛍光および吸収の測定が連続して実行可能となるようセンサ(141)の内部利得が設定可能である、装置(100)。
- 前記センサ(141)が、内部アバランシェ利得を抑制するよう適合されたバイアス回路(143)に接続されたアバランシェフォトダイオードであることを特徴とする請求項1に記載の装置。
- 抑制された内部利得が1であり、アバランシェフォトダイオード(141)が簡単なフォトダイオードとして作用することを特徴とする請求項2に記載の装置。
- バイアス回路(143)は、2つの異なる電圧である高圧と低圧を提供し、かつフォトダイオード(141)にバイアスをかけるべく高圧または低圧を提供するよう電気的に制御された2位置スイッチを備えることを特徴とする請求項2または請求項3に記載の装置。
- 前記バイアス回路(143)は、電圧発生器によってアバランシェフォトダイオードに加えられるバイアス電圧を制御するデジタルまたはアナログ手段によって制御されるプログラム可能な電圧発生器を備えることを特徴とする請求項2または請求項3に記載の装置。
- 2つの光源(121,131)が光センサ(141)の光軸と同一平面内にある放射光軸を有することを特徴とする請求項1−5のいずれか一項に記載の装置。
- 吸収波長の光を放射する光源(131)の光軸が、光センサ(141)の光軸と一直線上に並び、蛍光(121)を励起する光源の光軸はセンサ(141)および別の光源(131)の光軸に垂直であることを特徴とする請求項6に記載の装置。
- もたらされる測定の関数として可変な電子利得で、電子増幅ステージ(203)にセンサ(141)が接続されることを特徴とする請求項1−7のいずれか一項に記載の装置。
- センサ(141)の内部利得および電子利得が、少なくとも好塩基球、リンパ球、単球、好中球、好酸球、赤血球、血小板、赤芽球、網状赤血球、および網状血小板から選択された複数の細胞集団の吸収および蛍光測定を区別可能にすべく設定可能である請求項8に記載の装置。
- センサ(141)の内部利得および電子利得が、センサデバイスを用いた、サンプル中に存在する細胞のファミリーの分類および絶対計数を可能にする各分析サイクルの吸収および蛍光測定を区別可能にすべく設定可能であることを特徴とする請求項8に記載の装置。
- センサ(141)の内部利得および電子利得が、センサデバイスを用いた、少なくとも好塩基球と網状赤血球の分析サイクルの吸収および蛍光測定を区別可能にすべく設定可能
であることを特徴とすることを特徴とする請求項10に記載の装置。 - 使用される蛍光マーカがチアゾールオレンジであり、蛍光励起光源が約470nmで光を放射し、センサデバイスのフィルタ手段は495nm付近に位置するカットオフ波長の色ガラスタイプのフィルタを有することを特徴とする請求項1−11のいずれか一項に記載の装置。
- 生化学的および形態測定データを得るべく2つの光源が同時にオンにされ得ることを特徴とする請求項1−12のいずれか一項に記載の装置。
- 生体サンプル中に存在する細胞集団を分類および数えるための、請求項1−13のいずれか一項に記載の装置の使用方法。
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