JP5305710B2 - ドルゾラミド塩酸塩点眼液 - Google Patents

Description

本発明は、ドルゾラミド塩酸塩（塩酸ドルゾラミド）を有効成分とする点眼液、特に、緑内障治療を目的としたドルゾラミド塩酸塩点眼液に関する。

従来、緑内障治療を目的とした点眼液（点眼薬）では、患者眼の眼圧を下げることで緑内障の進行を遅らせる手法が知られている。眼圧降下作用を持つ点眼液には様々な種類があり、例えば、炭酸脱水酵素阻害作用を有する点眼液がある（例えば、特許文献１参照）。特許文献１に示される作用を持つ物質は、ドルゾラミド塩酸塩として知られている。
特開平６−１２２６６８号公報

しかしながら、特許文献１に示されるドルゾラミド塩酸塩を有効成分とする点眼液は、眼圧降下作用を有しているが、一方で、強い眼刺激性を有しており、使い難くかった。特に、自覚症状が少なく、長期に渡って点眼する必要のある緑内障治療において、点眼液に眼刺激性があることは問題として大きい。

本発明は、上記従来技術の問題点に鑑み、眼刺激を低減したドルゾラミド塩酸塩点眼液を提供することを技術課題とする。

本発明者らは、様々な実施例にて鋭意検討したところ、ドルゾラミド塩酸塩（化学名：（―）−（４Ｓ，６Ｓ）―４−エチルアミノー５，６―ジヒドロー６―メチルー４Ｈ―チエノ［２，３−ｂ］チオピランー２―スルホンアミド７，７−ジオキシド モノヒドロクロライド）を有効成分とする点眼液において、眼刺激性が低減される条件を見出した。

前述のように、ドルゾラミド塩酸塩を精製水等に溶解させた点眼液（ドルゾラミド塩酸塩点眼液 萬有製薬株式会社）は、点眼時に眼刺激がある。ここで、一般的に、眼刺激性の一つの要因に挙げられる点眼液のｐＨを確認してみたところ、酸性性領域の５．５〜５．９であった。

一方で、様々な効果効能を有する点眼液（例えば、抗アレルギー点眼液、抗菌点眼液）では、ｐＨが酸性領域〜中性領域の５〜７とされるものが多数みられ、ｐＨが酸性領域にあるにも関わらず点眼時の眼刺激が少ないものが多い。一例として、広範囲抗菌点眼剤であるトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液（株式会社ニデック）では、ｐＨが４．９〜５．５の酸性領域であったが、この点眼液では点眼時の眼刺激がほとんどないとされている。

従って、多くの点眼液で眼刺激が少ないとされるｐＨの領域に、ドルゾラミド塩酸塩点眼液のｐＨが含まれることから、ドルゾラミド塩酸塩点眼液の眼刺激はｐＨに依存するものでないと考えられる。

しかしながら、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、ドルゾラミド塩酸塩点眼液で点眼時に眼刺激が低減される条件が、中性領域のｐＨの中でも特に、６．５〜８．５であることを見出した。なお、ドルゾラミド塩酸塩の濃度は０．５〜２．０％とする。これは、従来のドルゾラミド塩酸塩点眼液にて薬効を果たすとされる含有量であることに依る。

本発明によれば、ドルゾラミド塩酸塩を有効成分とする点眼液の眼刺激性を低減できる。

本発明者らは、以下に示す試験例にて鋭意検討したところ、ドルゾラミド塩酸塩を有効成分とする点眼液において、ｐＨを中性領域の中でも特に６．５〜７．８とすることで、眼刺激性が低減されることを見出した。以下に本発明の効果を確認するために行った各試験例について説明するとともに、各試験を行った結果について説明する。なお、本発明の点眼液は各実施例に記載された処方に限定されるものではない。以下の説明で組成を示す「％」は、「ｗ／ｖ%（重量パーセント）」を意味するものとする。また、本発明の実施形態では、ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物のアルカリ性水溶液を用いる。これは、ドルゾラミド塩酸塩を等張化した精製水に溶解させると、水溶液のｐＨが酸性領域となることに依る。

＜使用機器＞
試験に用いた主要な使用機器を以下に示す。
ｐＨメーター： D-22（株式会社 堀場製作所）
電子天秤： AT261（メトラートレド株式会社）
浸透圧計： 5004型（株式会社 アムコ）
液体クロマトグラフ装置： W2487型（ウォーターズ株式会社）
液体クロマトグラフ装置のデータ処理装置： Millennium32（ウォーターズ株式会社）

＜点眼液の調製＞
基本処方を以下のようにする。
ドルゾラミド塩酸塩：１．１２％
塩化ナトリウム：０．６％
０．１Ｎ 水酸化ナトリウム液（水酸化ナトリウム水溶液）： 適量
精製水： 適量
浸透圧比： 約１．０
１００ｍＬ調製する場合を以下に示す。
精製水８０ｍＬ中に塩化ナトリウム０．６ｇ及びドルゾラミド塩酸塩１．１２％を加えて溶かす。ｐＨの調整は、０．１Ｎ 水酸化ナトリウム液の滴加にて行うものとし、ｐＨ調整後に精製水で全量１００ｍＬとする。調製液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルター（ミリポア社製）で無菌ろ過し、５ｍＬのプラスチック点眼瓶に充填し、プラスチック製中栓及びプラスチック製キャップで装栓し、点眼液を得るものとする。

＜試験例１＞
＜眼刺激性試験＞
健常人３名の片眼に、各点眼液を１滴ずつそれぞれ点眼し、そのときの刺激性を以下に示す４段階の基準で評価し、スコア化した。被験者３名が評価した各点眼液の評価値の平均を刺激係数としてそれぞれ算出した。
―： 何も感じない ０点
±： 違和感あり １点
＋： わずかに刺激がある ２点
＋＋： 痛い ３点

＜予備試験＞
まず、ドルゾラミド塩酸塩を含有しない点眼液（生理食塩水）のｐＨと眼刺激性の関係を確認した。ドルゾラミド塩酸塩等の有効成分を含有しない点眼液、つまり、浸透圧を約１．０とされた生理食塩水を点眼液として調製し、塩酸若しくは水酸化ナトリウムにて点眼液のｐＨを以下のように調整した。
点眼液Ａ（生理食塩水Ａ）： ｐＨ ５．０
点眼液Ｂ（生理食塩水Ｂ）： ｐＨ ５．５
点眼液Ｃ（生理食塩水Ｃ）： ｐＨ ６．０
点眼液Ｄ（生理食塩水Ｄ）： ｐＨ ６．５
これら点眼液Ａ，Ｂ，Ｃ、Ｄにて眼刺激試験を行うと、いずれの点眼液でも、眼刺激の評価（刺激係数）が０となった。つまり、点眼液のｐＨが酸性領域〜中性領域であっても、点眼時に眼刺激がないことが確認された。

＜ドルゾラミド塩酸塩点眼液の眼刺激性試験＞
次に、ドルゾラミド塩酸塩点眼液の眼刺激性を確認するために、以下に示すように、ドルゾラミド塩酸塩の含有量は同じでｐＨのみ異なる４種類の点眼液を調製し、４種類の点眼液と比較例のｐＨと眼刺激の関係をスコア化した（表１参照）。
点眼液１：基本処方のｐＨを６．１に調整した処方
点眼液２：基本処方のｐＨを６．４に調整した処方
点眼液３：基本処方のｐＨを６．８に調整した処方
点眼液４：基本処方のｐＨを７．８に調整した処方
比較例： ドルゾラミド塩酸塩を含有する市販品（萬有製薬株式会社）
ドルゾラミド塩酸塩： １．１２％含有、他に、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシエチルセルロース、Ｄ−マンニトール、クエン酸ナトリウム及び塩酸含有
ｐＨ： ５．７
浸透圧比： 約１．０

以上の試験結果を見ると、ドルゾラミド塩酸塩が含有される（薬効がある濃度で含有される）点眼液において、点眼液１（ｐＨ６．１）では、眼刺激があり、眼刺激は比較例のものと比べてほとんど変わっていない。一方で、点眼液３（ｐＨ６．８）及び点眼液４（ｐＨ７．８）では、眼刺激がみられなかった（眼刺激が比較例と比べて大きく低減された）。また、点眼液２（ｐＨ６．４）では、眼刺激が比較例の場合と比べて低減された。

以上の試験結果から、ドルゾラミド塩酸塩点眼液のｐＨを、中性領域の中でも、特に、６．５〜７．８の範囲とすることで、点眼時の眼刺激が低減されることが見出された。ドルゾラミド塩酸塩点眼液のｐＨを６．５以上とすることで、点眼時の評価をｐＨ６．５の場合の「わずかに刺激あり」から、「違和感あり」若しくは「何も感じない」程度まで眼刺激が低減できると考えられる。言い換えれば、ｐＨを６．５以上とすることで、ドルゾラミド塩酸塩点眼液の点眼時の眼刺激において「痛い」という評価を避けることができると考えられる。

また、点眼液において、アルカリ性領域のｐＨは８．５まで眼刺激がないとされることから、ドルゾラミド塩酸塩点眼液のｐＨを６．５〜８．５としてもよい。

＜試験例２＞
ドルゾラミド塩酸塩を有効成分とする点眼液のｐＨを中性領域とした場合のドルゾラミド塩酸塩の安定性（残存性）について試験を行った。ここでは、調製した点眼液を長期保存した際、ｐＨ及びドルゾラミド塩酸塩の残存率（残存量）がどのように変化するか測定した。ここで、ドルゾラミド塩酸塩の濃度は、液体クロマトグラフィーにて測定した。なお、ドルゾラミド塩酸塩の残存率は、点眼液調製直後のドルゾラミド塩酸塩の濃度に対する各試験後の点眼液中のドルゾラミド塩酸塩の濃度を百分率にて算出することとした（表２参照）。
保存条件： 摂氏４０度
相対湿度２５％以下
保存期間： ６ヶ月間
＜安定性試験用の点眼液の調製＞
ドルゾラミド塩酸塩： ０．５６％
塩化ナトリウム： ０．６％
ヒドロキシエチルセルロース： ０．５％
ベンザルコニウム塩化物液１０： ０．０３％
０．１Ｎ 水酸化ナトリウム液： 適量
精製水： 適量
ｐＨ： ６．８

これらの試験結果から、ドルゾラミド塩酸塩の減少は測定されず、若干、残存量の増加がみられた。また、ｐＨは、０．１増加する程度でほとんど変化がなかった。なお、残存率の増加は、点眼液の水分が長期保管により若干、蒸発したと考えられ、ドルゾラミド塩酸塩の残存量に変化がないと考えられる。

以上のことから、点眼液のｐＨが中性領域（ここでは、６．８）であっても、有効成分であるドルゾラミド塩酸塩が分解されず、残存すると考えられる。

以上説明した２つの試験例から、ドルゾラミド塩酸塩を有効成分とする点眼液のｐＨを中性領域の中でも特に、６．５〜７．８とすることで、点眼時の眼刺激を低減できると考えられる。また、点眼液のｐＨを中性領域としてもドルゾラミド塩酸塩が長期に安定して残存し、ドルゾラミド塩酸塩の薬効（ここでは、眼圧降下）を得ることができると考えられる。

なお、ドルゾラミド塩酸塩を含有する点眼液に、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等）、等張化剤（例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など）、防腐剤（例えば、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコールなど）、増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩等）、可溶化剤（例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等）等の各種添加剤を添加してもよい。

Claims (1)

1. Ａ．下記化学式で示されるドルゾラミド塩酸塩（化学名：（―）−（４Ｓ，６Ｓ）―４−エチルアミノー５，６―ジヒドロー６―メチルー４Ｈ―チエノ［２，３−ｂ］チオピランー２―スルホンアミド７，７−ジオキシド モノヒドロクロライド）を有効成分とするドルゾラミド塩酸塩点眼液において、
   Ｂ．前記ドルゾラミド塩酸塩を０．５〜２．０重量％含有し、さらにｐＨが６．８〜８．５とされることを特徴とするドルゾラミド塩酸塩点眼液。