JP5301433B2 - Rnaウイルス及びrna−依存型rnaポリメラーゼによる感染治療 - Google Patents
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Description
(i) RNA-依存的RNAポリメラーゼによって複製するRNAウイルスのRNA(+)鎖の5'非-コーディング部位(5'UTR)のすべて又は一部の相補的核酸配列、ここで、該相補的核酸配列は、該ウイルスの複製複合体を介して該単一鎖RNA分子の複製を許容する;
(ii) おそらく、リボゾームの内部挿入部位(IRES)に対応する核酸配列の相補的核酸配列;
(iii) 自殺遺伝子、又は該ウイルスの複製を妨害するタンパク質をコードする遺伝子の核酸配列の相補的核酸配列;及び
(iv) おそらく、該ウイルスのRNAの非-コーディング3'部位(3'UTR)に相補的な核酸配列、
を含む、前記分子に対応する。
(i) C型肝炎(HCV)のゲノムRNA((+)鎖)の非-コーディング5'領域(又は5'UTR)のすべて又は一部に相補的な核酸配列、ここで、該相補的核酸配列は、該HCVの複製複合体を介して該単一鎖RNA分子の複製を許容する;
(ii) リボゾームの内部挿入部位(IRES)に対応する核酸配列の相補的核酸配列;
(iii) 自殺遺伝子、又は該HCVウイルスの複製を妨害するタンパク質をコードする遺伝子の核酸配列の相補的核酸配列;及び
(iv) おそらく、HCVのゲノムスRNA((+)鎖)の非-コーディング3'部位(3'UTR)に相補的な核酸配列、
を含む、ことを特徴とする前記単一鎖RNA分子に相当する。
好ましくはHCVのゲノムRNA((+)鎖)の位置25〜370の配列及び特に好ましくは位置20〜385の配列を意味する。
本発明に従うキメラゲノムRNAの複製力を分析するために、HCVの複製複合体を構成的に合成する細胞系は、Huh7肝臓癌細胞株の細胞のゲノムにおいてHCV(NS3-NS5B)の非-構造的タンパク質を挿入することによって開発されてきた。
2-1:HCV由来の負の極性の最小ゲノムRNAの構築:
細胞株Huh7/NS3-5Bの複製活性を評価するために、5UTR-H2AE-3UTRと称される最小複製配列を構築した。
ステップ1:
ベクタープラスミドpGEM-T/5UTR-EGFP-3UTRの構築(図1のA)は、各々単離物con1及び株H77から得られる5'UTR及び3'UTR領域(又は非-コーディング領域)、並びにEGFP(増強緑色蛍光タンパク質)の遺伝子の増幅によって行った。カプシドタンパク質(Cタンパク質)をコードする最初の27ヌクレオチドにまで及ぶ5'NC配列は、マトリックス(EMBL X61596)として、con1単離物のプライマー:5NC-開始(配列番号9:GCCAGCCCCCGATTGGGGGCG)及び5NC-Bam(配列番号10:ATAGGATCCGGTGTTACGTTTGGTTTTTC)の方法によって増幅し、配列EGFPは、プライマー:EGFP-Bam(配列番号11:TATGGATCCGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTG)及びEGFP-Xba(配列番号12:CGCTCAGTTGGAATTCTAGAGTC)の方法によってポリメラーゼTaq Gold(登録商標)(ROCHES)によって増幅した。次いで、得られタンパク質フラグメントを制限酵素Bam HIによって開裂し、16℃で終夜、リガーゼT4 DNA(PROMEGA)の方法によって連結し、次いでプライマー:5NC-開始(配列番号9)及びEGFP-Xba(配列番号12)を用いて再度増幅した。これは、フラグメント5UTR-EGFPを生成した。3'NC領域は、株VHC H77(EMLB AF011753)のプライマー:3NC-Xba(配列番号13:ATATATTCTAGAACGGGGAGCTAAACACTCCAG)及び3NC-停止(配列番号14:ACTTGATCTGCAGAGAGGCCAG)を用いるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって得た。増幅産物及び5UTR-EGFPフラグメントを酵素XbaIによって消化し、上記の条件下で連結し、得られた連結産物をプライマー:5NC-開始及び5NC-停止を用いて増幅した。最後に、得られたフラグメントを、ベクターpGEM-T/5UTR-EGFP-3UTRを製造するベクタープラスミドpGEM-T(PROMEGA)に挿入した。得られたベクターpGEM-T/5NC-EGFP-3NCの配列はシークエンシングによって確認した。
プラスミドpGEM-T/5UTR-H2AEP-3UTRの構築(図1のB)は、ハイグロマイシン・ホスホトランスフェラーゼ(HygroR)の配列及びアフター熱ウイルス(FMDV、蹄疫ウイルスを意味する)の2Aタンパク質をコードする配列を、ベクターpGEM-T/5UTR-EGFP-3UTRの5'UTR領域とEGFP配列との間に挿入することによって行った。
105 Huh7/NS3-5B細胞/ウェルの割合で24-ウェル培養プレートに播き、37℃で24時間インキュベートした。次いで、製造者の教示に従って、得られた細胞を、3μlのDMRIE-C(INVITROGEN)と混合された1μgの正の極性の5UTR-H2AE-3UTR転写物を用いてトランスフェクトした。このようにしてトランスフェクトした細胞を、トランスフェクトされた転写物を複製する細胞を選択するために、様々な濃度のハイグロマイシンの存在下で培養した。
感染細胞における複製を研究するために現在使用されている試験モデルは、レプリコンの試験モデルである。この分析との関連で、我々は、遺伝子型1bのHCVのレプリコンRep5.1を発現するHuh7細胞株由来の細胞を使用した(Huh7/Rep5.1; Kreiger et al., J Virol, vol 75, p: 4614-4624)。
上記の実験は、HCV由来の負の極性ゲノムRNAが、レプリコンを宿している(hosting)細胞において複製することができたことを示している。HCVによって感染された細胞を破壊する、このような負の極性ゲノムRNAの能力を試験するために、既に述べたように、転移遺伝子が、EGFPに対応するのではなく、HCVの5'UTR及び3'UTR領域によってフレームされたリシンのA鎖をコードする遺伝子に対応するように、キメラゲノムRNAを構築した(5UTR-Ric-3UTR)。
ベクタープラスミドpGEM-T/5UTR-Ric-3UTRは以下のように構築した:
・リシンのA鎖をコードする遺伝子は、プライマー:Ric_開始(配列番号21:CACACAGGATCCATATTTCCCAAACAATACCCAATC)及びRic_停止(配列番号22:ATATATTCTAGATTACTAAAACTGTGAGCTCGG)を用いてPCR増幅によって得た。
・リシンのA鎖をコードする遺伝子は、EGFPの遺伝子を、リシンのA鎖をコードする遺伝子及び部位BamHIとXbaIと交換することによってプラスミドpGEM-T/5UTR-EFFP-3UTRに導入し、プラスミドpGEM-T/5UTR-Ric-3UTRを作製した(図1のC)。転写に必要なファージT7のプロモーターは、PCRによって導入した。(+)鎖を転写するために、プライマーT7-5UTR(配列番号17)及び3UTR-停止(配列番号18)を使用した。(-)鎖を転写するために、プライマーT7-3UTR(配列番号19)及び5UTR-開始(配列番号20)を使用した。
Huh7/Rep5.1及びHuh7/NS3-5B細胞は、2-2に記載されてプロトコールに従って、4-1で得られた負の極性の最少ゲノムRNAによってトランスフェクトした。
かかる負の極性ゲノムRNAの抗ウイルス応答を誘導する能力を試験するために、転移遺伝子が、HCVの5'UTR及び3'UTR領域(5UTR-Ric-3UTR)によって、インテーフェロンα(IFN-α)又は制御因子インテーフェロン(IRF-1)のいずれかをコードする遺伝子に対応するキメラゲノムRNAを、先に記載されたように構築した。
ベクタープラスミドpGEM-T/5UTR-IFN-3UTR及びpGEM-T/5UTR-IRF1-3UTRを以下のように構築した:
プライマー:IFN-Bam(配列番号23:ATATATGGATCCGCCCTGTCCTTTTCTTTACTGATGG)及びIRF1-Xba(配列番号24:ATATATTCTAGATCAATCCTTCCTCCTTAATATTTTTTGC)を用いてPCR増幅によってIFN-αをコードする遺伝子を得た。
Huh7/Rep5.1及びHuh7/NS3-5B細胞は、2-2に記載されてプロトコールに従って、4-1で得られた負の極性の最少ゲノムRNAによってトランスフェクトした。
Claims (31)
- 単一鎖RNA分子であって、3'末端から5'末端まで、以下:
(i) RNA-依存的RNAポリメラーゼによって複製するRNAウイルスのRNA(+)鎖の5'非-コーディング領域(5'UTR)のすべての相補的核酸配列、ここで、該相補的核酸配列は、該ウイルスの複製複合体を介して該単一鎖RNA分子の複製を許容する;
(ii) 自殺遺伝子、又は該ウイルスの複製を妨害するタンパク質をコードする遺伝子の核酸配列の相補的核酸配列;及び
(iii) 該ウイルスのRNAの非-コーディング3'領域(3'UTR)に相補的な核酸配列、
を含む、分子。 - リボゾームの内部挿入部位(IRES)をコードする核酸配列の相補的核酸配列をさらに含む、請求項1記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のRNA依存的RNAポリメラーゼによって複製するRNAウイルスが、フラビビリダエ(Flaviviridae)、シストビリダエ(Cystoviridae)、ビルナビリダエ(Birnaviridae)、レオビリダエ(Reoviridae)、コロナビリダエ(Coronaviridae)、トガビリダエ(Togaviridae)、アルテリウイルス(Arterivirus)、アストロビリダエ(Astroviridae)、カリシビリダエ(Caliciviridae)、ピコーナビリダエ(Picornaviridae)、ポチビリダエ(Potyviridae)、オルソミクソビリダエ(Orthomyxovirida)、フィロビリダエ(Filoviridae)、パラミクソビリダ エ(Paramyxoviridae)、ラブドビリダエ(Rhabdoviridae)、アレナビリダエ(Arenaviridae)及びブニャビリダエ(Bunyaviridae)からなる群より選ばれる、請求項1又は2記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のRNA依存的RNAポリメラーゼによって複製するRNAウイルスが、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス及びウシ下痢ウイルスからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 3'末端から5'末端まで、以下:
(i) C型肝炎(HCV)のゲノムRNA((+)鎖)の非-コーディング5'領域(又は5'UTR)のすべてに相補的な核酸配列、ここで、該相補的核酸配列は、該HCVの複製複合体を介して該単一鎖RNA分子の複製を許容する;
(ii) リボゾームの内部挿入部位(IRES)をコードする核酸配列の相補的核酸配列;
(iii) 自殺遺伝子、又は該HCVウイルスの複製を妨害するタンパク質をコードする遺伝子の核酸配列の相補的核酸配列;及び
(iii) 該ウイルスのRNAの非-コーディング3'領域(3'UTR)に相補的な核酸配列、
を含む、請求項2〜4のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。 - 前記相補的核酸配列が、前記5'UTR領域のステムループドメインI及びII(5'UTR-dI及び5'UTR-dII)を含む配列の少なくとも相補的配列を含む、請求項5記載の単一鎖RNA分子。
- 前記相補的核酸配列が、C型肝炎ウイルスのゲノムRNA((+)鎖)の位置1〜120の配列の少なくとも相補的配列を含む、請求項4〜6のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記5'UTR領域が、遺伝子型1、2、3、4、5又は6のC型肝炎ウイルスのゲノムRNAの5'UTR領域、又は当該5'UTR領域の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列に相当する、請求項4〜7のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記相補的核酸配列が、配列番号1の位置1〜120の配列の少なくとも相補的配列である、請求項7記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のリボゾームの内部挿入部位(IRES)をコードする核酸配列が、真核生物起源又はウイルス起源である、請求項2〜9のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のリボゾームの内部挿入部位(IRES)をコードする核酸配列が、C型肝炎のゲノムRNA((+)鎖)の5'UTR領域のステムループドメインII〜IV(5'UTR-dII〜5'UTR-dIV)を含む、ウイルス起源である、請求項10記載の単一鎖RNA分子。
- 前記IRES配列が、C型肝炎のIRES配列であり、そして、C型肝炎のゲノムRNA((+)鎖)の位置30〜355の配列を含む、請求項11記載の単一鎖RNA分子。
- 前記5'UTR領域が、遺伝子型1、2、3、4、5又は6のC型肝炎ウイルスのゲノムRNA((+)鎖)のIRES配列、又は当該IRES配列と少なくとも90%の同一性を有する配列に相当する、請求項12記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のC型肝炎ウイルスのIRES部位に相補的核酸配列が、配列番号1の位置30〜355に相補的な配列に相当する、請求項13記載の単一鎖RNA分子。
- C型肝炎ウイルスのゲノムRNA((+)鎖)の位置1〜355の配列に相補的な配列を含む、請求項5〜9及び12〜14いずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記のC型肝炎ウイルスのゲノムRNA((+)鎖)の配列が、遺伝子型1、2、3、4、5又は6のC型肝炎ウイルスの配列、又は当該C型肝炎ウイルスの配列と少なくとも90%の同一性を有する配列に相当する、請求項15記載の単一鎖RNA分子。
- 前記の単一鎖RNA分子の配列が、配列番号1の位置1〜355の配列の相補的配列を含む、請求項15記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、薬物の存在下又は非存在下で細胞死を引き起こすタンパク質産物をコードする、請求項1〜17のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、HSVチミジンキナーゼ(HSV1tk)又はシトシンデアミナーゼ(CD)の遺伝子のような薬物の存在下で細胞死を引き起こすタンパク質産物をコードする、請求項18記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、細菌外毒素、真菌毒素、そこから得られるタンパク質の真核生物起源、野菜起源又はウイルス起源の毒素のような細胞死を引き起こすタンパク質毒素をコードする、請求項18記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、RIP(リボゾーム-不活性化タンパク質)ファミリーのタンパク質毒素をコードする、請求項20記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、2型RIPファミリーのタンパク質毒素のA鎖をコードする、請求項21記載の単一鎖RNA分子。
- 前記自殺遺伝子が、配列番号2の配列に相当する、請求項22記載の単一鎖RNA分子。
- ウイルスの複製を妨害するタンパク質をコードする遺伝子が、インターフェロン-制御因子をコードする、請求項1〜17のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 前記の3'UTR領域に相補的な核酸配列が、配列番号3の配列の相補的配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 配列番号4の配列の相補的配列に相当する、請求項1〜25のいずれか1項記載の単一鎖RNA分子。
- 請求項1〜26のいずれか1項記載の核酸分子を含む核酸ベクター。
- 請求項1〜26のいずれか1項記載の核酸分子、又は請求項27記載のベクターを含む医薬組成物。
- RNA-依存型RNAポリメラーゼによって複製するRNAウイルスによる感染を予防又は治療するための医薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項記載の核酸分子、又は請求項27記載のベクターの使用。
- 患者におけるC型肝炎ウイルスによる感染を予防又は治療するための医薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項記載の核酸分子、又は請求項27記載のベクターの使用。
- 前記医薬が、局所的又は非経口的経路によって投与される、請求項29又は30記載の使用。
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