JP5274253B2 - 組織保護ペプチド及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な組織保護ペプチドを対象とする。本発明の組織保護ペプチドは、組織保護受容体複合体に結合し得る。特に、本発明は、エリスロポエチン(EPO)を含むサイトカイン受容体リガンドの一部の共通配列に由来する又は該共通配列を共有する組織保護ペプチドに関し、これは該リガンドの該受容体複合体への結合、例えばEPO受容体ホモ二量体への結合には関与しない。したがって、本発明の組織保護ペプチドは一般的に、該受容体複合体の向かい側であるリガンドタンパク質領域上又は該タンパク質内に位置するサイトカイン受容体リガンド領域のアミノ酸配列に由来する。すなわち組織保護ペプチドは一般的に、該受容体複合体の外側に向いているリガンドタンパク質領域のアミノ酸配列に由来すると同時に、該リガンドは該受容体に結合する。本発明はさらに、合成保護ペプチドを設計することにおける使用のための共通配列を対象とする。これらの組織保護ペプチドは、組織保護受容体リガンド、例えばEPO内の重要なアミノ酸残基の空間的な局在を模倣して設計されたフラグメント、キメラ、並びにペプチドも含む。
エリスロポエチン(「EPO」)は一般にヘマトクリットの維持、より最近では、組織保護に関連する糖タンパク質ホルモンである。成熟ヒトEPOタンパク質は165アミノ酸を含み、該分子の重量の約40%に寄与するグリコシル残基を伴って34kDaの分子量を有する。EPO分子は、該疎水性ドメインを介して相互作用することで、水性環境内で球状構造を優勢的に形成する4つのヘリックスを含む(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる、Cheethamらの論文, 1998, Nat. Struct. Biol. 5:861-866)。本発明は、水性環境に面しているある種のアミノ酸(すなわち、疎水性の球状中心コアとは離れている)が組織保護を仲介するという発見に由来する。ペプチドは、本出願人によって同定されてきた組織保護領域の理解に由来する、又は該理解から設計することができる。
本発明は、応答性細胞、組織又は器官において少なくとも1つの細胞保護活性を有する単離ポリペプチドに関し、該ポリペプチドは、共通配列(a)H1-N1-(X)n-N2-H2(該配列中、nは0、1、2、3、4又は5);(b)H1-N1-(X)n-N2-L1(該配列中、nは0、1、2、3、4又は5);(c)L1-N1-(X)n-N2-H1(該配列中、nは0、1、2、3、4又は5);(d)H1-N1-(L)n-P1-H2(該配列中、nは0又は1);又は、(e)H1-P1-(L)n-N1-H2(該配列中、nは0又は1);を含むアミノ酸モチーフを含み、該配列中、H1及びH2は疎水性アミノ酸、N1及びN2は負荷電アミノ酸、Xは任意のアミノ酸、L1は極性アミノ酸、並びにP1は正荷電アミノ酸である。ある実施態様において、本発明のペプチドは赤血球新生活性も欠失しており、例えば受容者はヘモグロビン又はヘマトクリットを増加させない。さらなる実施態様において、本発明の単離ポリペプチドは、10以下、15以下、20以下、又は30以下のアミノ酸からなる。他の実施態様において、単離ペプチドは、配列番号:1で説明される成熟ヒトエリスロポエチン(「EPO」)のアミノ酸配列の任意の部分に、90 %未満、85%未満、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満又は20%未満の配列相同性を有し、ここでEPOの前記部分は前記ペプチドと同じ数のアミノ酸残基を含む。
本発明の一態様によると、本明細書の先に記載したような単離ポリペプチドを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子が提供される。
本明細書で使用する用語「約」又は「およそ」は、数と共に使用される場合、言及されている数の1、5又は10%以内の任意の数をいう。
本発明の方法の文脈における用語「との関連で投与される」は、疾患、障害又は状態の開始前、それと同時、及び/又はその後に化合物を投与することを意味する。
「単離」又は「精製」ポリペプチドは、タンパク質又はポリペプチドが生成された細胞若しくは組織源からの細胞性物質又は他の混入タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学的に合成された場合に化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない。用語「実質的に細胞性物質を含まない」はポリペプチドの調製を含み、そこで該ポリペプチドは、それが単離されるか又は組換え的に産生される細胞の細胞構成要素から分離される。それゆえ、実質的に細胞性物質を含まないポリペプチドは、異種タンパク質(本明細書では「混入タンパク質」ともいう)の(乾燥重量に対して)約30%、20%、10%、又は5%未満を有するポリペプチドの調製を含む。ポリペプチドが組換え的に産生される場合にはまた、実質的に培地を含まない、すなわち、培地がタンパク質調製物の体積の約20%、10%、又は5%未満存在することが好ましい。ポリペプチドが化学合成によって産生される場合、化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない、すなわち、該タンパク質の合成に関与した化学的前駆体又は他の化学物質から該ポリペプチドが分離されていることが好ましい。したがって、そのようなポリペプチドの調製物は、関心のある抗体以外の化学的前駆体又は化合物の(乾燥重量に対して)約30%、20%、10%、5%未満を有する。好ましい実施態様において、本発明のポリペプチドは単離又は精製されている。
本明細書で使用する用語「組織保護活性」又は「組織保護」は、細胞、組織又は器官の損傷を阻害若しくは遅延させる効果をいう。他に記載がない場合、細胞、組織又は器官の損傷又は死における「遅延」は、本発明のペプチドの不在下でのコントロール条件に比較して評価される。組織保護活性は、様々な条件、疾患、及び細胞、器官及び/又は組織の損傷、例えば5.3節に記載のものに有用である。組織保護活性は、中枢神経系組織(これには限定されない)などの、組織保護受容体を発現している組織、細胞及び/又は器官(すなわち、それぞれ、応答性の組織、細胞及び/又は器官)に特異的である。具体的実施態様において、応答性細胞は赤血球前駆細胞ではない。
(5.1 組織保護ペプチド)
エリスロポエチン(「EPO」)の赤血球新生活性は、当該技術においてよく特徴づけられている(例えば、引用によりその全てが本明細書に組み込まれるCheethamらの論文, 1998, Nat. Struct. Biol. 5;861-866を参照されたい。)。EPOは、予め形成されているエリスロポエチン受容体(EPOR)ホモ二量体(すなわち、(EPOR)2)の細胞外部分に、個々のEPOR上の特定の位置の間に橋渡しをする様式で結合することによって赤血球新生を開始させる。EPOが(EPOR)2に結合する場合、球状リガンドの大部分は結合領域から離れており、かつEPO及び(EPOR)2の複合体から離れて水性培地へと外側を向いている。本出願人は、赤血球新生とは異なる、組織保護が(EPOR)2以外の受容体を介して仲介されることを決定し、該受容体は別の受容体であるCD131(β-共通受容体サブユニット(βc)としても知られる)と連結されたEPOR単量体からなる。EPOR及びβcは相互作用して受容体ヘテロ二量体であるEPOR-βcを形成する。他のタンパク質がこの相互作用に関与するかについては現時点で不明である。本発明はEPOの三次元構造、特にEPOR結合部位から離れて面しているEPOの部分、すなわち古典的な赤血球新生EPORである(EPOR)2ホモ二量体とは相互作用しない部分から導出された組織保護ペプチドを開示する。任意の特定の理論に束縛されることを望まずに、本出願人は、EPO分子の該当部分が該組織保護受容体と相互作用し、それにより組織保護を仲介すると考える。
本発明は、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、トロンボポエチン(TPO)、繊毛様神経栄養因子(CNTF)、及び白血病抑制因子(LIF)を含むがこれらに限定されない他の1型サイトカインの組織保護フラグメントの使用にも関し、これらは先に記載したEPOの外面に存在するアミノ酸配列と構造的に相同であり、及び/又は先に記載の構造モチーフを含む。
さらに、本発明の組織保護ペプチドは、2以上の先に記載のペプチドの組み合わせから生じる融合ペプチド、又は天然型EPO、インスリン又はレプチンに関連する若しくは関連しない高分子を含む。
(A. EPO由来ペプチドフラグメント)
本発明は、一実施態様において、EPOタンパク質の三次元構造から算出されたEPOのアミノ酸配列のフラグメントからなり、特に、該リガンド結合部位から外側に向いているEPOのそれらの領域及び/又はEPOR二量体の内部部分由来である新規組織保護ペプチドに関する。これらのフラグメントは、以下のEPO構造に由来する:(1)ループAB及びヘリックスBのN末端部分(配列番号:1のアミノ酸38〜57に対応する、NITVPDTKVNFYAWKRMEVG, 配列番号:29);(2)ヘリックスBのC末端部分(配列番号:1のアミノ酸58〜82に対応する、QQAVEVWQGLALLSEAVLRGQALLV, 配列番号:30);及び(3)スモールシステインループ及びβ-プリーツシートからなるA-Bループ部分(配列番号:1のアミノ酸28〜47に対応する、GCAEHCSLNENITVPDTKVN, 配列番号:31)。これらのペプチドフラグメントは全て、組織保護特性を示すことを実施例2において実証する(図1及び表1を参照されたい)。
当業者は、フラグメントは好ましくは30アミノ酸長未満であるが、様々な長さのフラグメントが組織保護ペプチドを形成し得ることを認識しているであろう。さらに、例えばD-アミノ酸又はポリエチレングリコールを含む他の分子の賢明な選択も組織保護ペプチドを選び出し、強化された生物学的半減期を有するであろう。
具体的に、以下の構造モチーフを、組織保護受容体複合体を誘発するものとして同定した:
(a)負電荷配置(「構造モチーフA」)
この構造モチーフにおいて、該ペプチドは、疎水性アミノ酸に挟まれた最大で5アミノ酸で隔てられ得る2個の負荷電アミノ酸を有する。構造的には、これを以下のように表すことができる:
(a1) HNNH;
(a2) HNXNH;
(a3) HNXXNH;
(a4) HNXXXNH;
(a5) HNXXXXNH;又は
(a6) HNXXXXXNH;
式中、Hは疎水性アミノ酸(例えば、中程度疎水性アミノ酸:グリシン、プロリン、システイン、チロシン及びトリプトファン、好ましくは高度に疎水性のアミノ酸:アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ロイシン、フェニルアラニン)を表し、Nはグルタミン酸又はアスパラギン酸などの負荷電アミノ酸を表し、及びXは好ましくは親水性アミノ酸であるが任意のアミノ酸を表す。ある実施態様において、隣接する疎水性アミノ酸は同じである。他の実施態様において、隣接するアミノ酸は異なる。
直鎖状配列内の2つの負電荷の相互近接を確立するペプチド結合に代わるものとして、必要な電荷近接も、本明細書の先に論じた三次元構造で達成してよい(5.1節)。例えば、負荷電アミノ酸は、ヘリックスの外部表面で空間的にきわめて近接し得るが、直鎖状ペプチドでは追加的アミノ酸で隔てられる。例えばEPOのヘリックスA(配列番号:1のアミノ酸10〜28に対応する)において、E18及びE21は、三次元構造上で近接しているが、直鎖状ペプチド配列内のそれらのアミノ酸間に2個の介在アミノ酸を有する。さらなる例において、ヘリックスB(配列番号:1のアミノ酸58〜82に対応するペプチドD、配列番号:30)のE62及びE72は、該ヘリックスの表面上で2個のアミノ酸(Q65及びL69)によって隔てられているが、直鎖状ペプチド内においてそれらのアミノ酸間には9個のアミノ酸を有する。ヘリックスA又はヘリックスBから構築されるペプチドは組織保護的である(以下の実施例2及び表1を参照されたい)。対照的に、適切な距離で2個の負電荷(下線部)を有するが隣接する疎水性アミノ酸を欠くペプチドB(NITTGCAEHCSLNE, 配列番号:34)は、組織保護的でない(以下の実施例2及び表1を参照されたい)。
この構造モチーフにおいて、ペプチドは陰性アミノ酸に隣接する陽性アミノ酸を有し、かつ両方の荷電アミノ酸は1個の疎水性アミノ酸で挟まれている。構造的には、これは以下のように表すことができる:
(b1) HNPH;又は
(b2) HPNH;
式中、Pはアルギニン、リジン又はヒスチジンなどの正荷電アミノ酸を表し、かつNは負荷電アミノ酸であるグルタミン酸又はアスパラギン酸を表す。前記第1モチーフを有する場合、該2つの反対の電荷の相互近接は三次元構造で達成され得る。例えば、正荷電アミノ酸及び負荷電アミノ酸はヘリックスの表面上で空間的に近接し得るが、直鎖状ペプチドでは1個以上のアミノ酸で隔てられる。例えば、ヘリックスB(配列番号:1のアミノ酸58〜82に対応する)のE72及びR76は、該ヘリックスの外部表面上で互いにきわめて近接しており、かつこのヘリックスから構築されたペプチドは組織保護的である(実施例2及び表1を参照されたい)。
(b3) HNLPH;
(b4) HPLNH;
(式中、Lはセリン、スレオニン、アスパラギン又はグルタミンなどの極性アミノ酸を表す)
のように極性アミノ酸で隔て得る。このモチーフの例はペプチドE(GCAEHCSLNENITVPDTKVN, 配列番号:34)であり、これは組織保護的である(実施例2及び表1を参照されたい)。
空間的に小型の電荷配置が組織保護受容体を活性化し得る場合、出願人は、特定の1型サイトカインのフラグメントが組織保護受容体と交差反応することが予想されることを開示している。このサイトカインファミリーは、インターロイキン(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、レプチン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF),白血病抑制因子(LIF)、繊毛様神経栄養因子 (CNTF)、トロンボポエチン (TPO)、成長ホルモン、マクロファージコロニー刺激因子 (M-CSF)、エリスロポエチン (EPO)、及びプロラクチンを含むが、これらに限定されない。
これら上記アミノ酸は1型サイトカイン受容体を介するシグナル伝達するサイトカインスーパーファミリーのいくつかのメンバーからの単なる典型であり、サイトカインスーパーファミリーの他のメンバー上の相同領域は当業者によって容易に同定されるであろう。
「キメラ」組織保護ペプチド、すなわちEPO分子の外側に面しているアミノ酸の非直鎖状構造エレメントを内包する直鎖状アミノ酸が先に記載の構造モチーフを示すペプチドも、本発明に含まれる。本発明のキメラ組織保護ペプチドは、離れているアミノ酸配列からなる構造エレメントを単一のペプチド内へと組み合わせることで構成してよい。換言すると、キメラ組織保護ペプチドは、配列番号:1の110〜115、133〜136及び160〜165のアミノ酸由来のフラグメントなどの、非線形ではないが隣接する構造エレメント由来のアミノ酸配列を含んでよく、該配列は、ヘリックスCのC末端部分及びループC-DのN末端部分、ループC-Dにおけるβ-プリーツシート、並びに単一のペプチドに含まれるべきEPOのC末端部分の構造エレメントを許容し得る。さらに、キメラ組織保護ペプチドを、特定の構造の重要な特徴、例えば特定の三次構造の外側に面しているアミノ酸を選び出すために使用してよい。それゆえ、キメラ組織保護ペプチドは、ヘリックスBのアミノ酸58、62、65、69、72、76、79、80、83、84及び85を含むフラグメント(例えば、ペプチドG、QEQLERALNSS、配列番号:40)、又は換言すれば、EPOのヘリックスBの外側に存在するアミノ酸の全てを含むフラグメントから構成してよい。このペプチドは、以下の実施例2で組織保護的であることを示している(表1を参照されたい)。
一般当業者は、そのような化合物の組織保護効果を最大化させるために、様々な所望の構造エレメントを1つのペプチドに結集させることの利点を認識するであろう。そのようなキメラは、アミノ酸ペプチド、及びリンカー又は架橋原子若しくは部分などの非アミノ酸エレメントを含んでよい。
本発明はさらに、2以上の先に記載の組織保護ペプチド、フラグメント由来又はキメラを、エリスロポエチン、アルブミンなどの関連タンパク質若しくは非関連タンパク質に連結してよいことを意図する。
本発明の組織保護ペプチドは、当業者に周知の組換え又は合成技術を使用して作成してよい。特に、固相タンパク質合成は比較的短い組織保護ペプチドによく適しており、より高収率で一貫した結果物を提供し得る。さらに、固相タンパク質合成は、組織保護ペプチドの製造に関してさらなる柔軟性を与え得る。例えば所望の化学修飾を、合成段階で組織保護ペプチド内に組み込んでよい:ホモシトルリンをリジンに対してペプチド合成に使用し、それにより以降の合成において該ペプチドをカルバミル化する必要性を除去し得る。
ペプチドの固相合成において、α-アミノ基及び側鎖保護の両方を有するアミノ酸を樹脂上に固定化する。例えば、Nilsson, B., Soellner, M., 及びRaines, R.の論文 『タンパク質の化学合成(Chemical Synthesis of Proteins)』, Annu. Rev. Biomol. Struct. 2005. 34:91-118;Meldal M.の論文 1997. 『固相支持体の特性(Properties of solid supports.)』Methods Enzymoi. 289:83-104、並びにSongster MF, Barany G.の論文 1997. 『固相ペプチド合成の操作(Handles for solid-phase peptide synthesis.)』Methods Enzymol. 289:126-74を参照されたい。典型的には、2つの型のα-アミノ酸保護基:酸感受性tert-ブトキシカルボニル(Boc)基、又は塩基感受性9-フルオレニルメチルオキシカルボニル (Fmoc)基;を使用する。Wellings DA, Atherton B.の論文 1997. 『標準Fmocプロトコル(Standard Fmoc protocols.)』Methods Enzymol. 289:44-67。これらのα-アミノ酸保護基の迅速かつ完全な除去の後、活性型カルボキシル基を有する別の保護化アミノ酸はそれから脱保護化樹脂結合アミンと共役し得る。過剰量の活性型可溶化アミノ酸を使用することにより、該共役反応を完了させる。脱保護及び共役のサイクルを、該配列が完了するまで繰り返す。側鎖の脱保護及び切断で、該樹脂は所望のペプチドを産生する。
Guy CA, Fields GB.の論文 1997. 『Fmoc化学後の樹脂結合ペプチドのトリフルオロ酢酸切断及び脱保護(Trifluoroacetic acid cleavage and deprotection of resin-bound peptides following synthesis by Fmoc chemistry.)』Methods Enzymol. 289:67-83、並びにStewart JM.の論文 1997.『Bocに基づく固相ペプチド合成後の切断方法(Cleavage methods following Boc-based solid-phase peptide synthesis.)』Methods Enzymol. 289:29-44。固相タンパク質合成を実施するためのさらなる方法は、Bang, D.及びKent, S.の論文 2004. 『クラムビンのワンポット全合成(A One-Pot Total Synthesis of Crambin.)』Angew. Chem. Int Ed. 43:2534-2538;Bang, D., Chopra, N.,及び Kentの論文, 5. 2004. 『クラムビンの全化学合成(Total Chemical Synthesis of Crambin.)』J. Am. Chem. Soc. 126:1377-1383;Dawson, P.らの論文. 1994. 『天然型化学的連結反応によるタンパク質合成(Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation.)』Science. 266:776-779;Kochendoerferらの論文. 2003. 『相同重合体で修飾された赤血球新生タンパク質の設計及び化学合成(Design and Chemical Synthesis of a Homogenous Polymer-Modified Erythropoiesis Protein.)』Science. 299: 884-887 (この段落で列挙した各々の文献は、引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)。
様々な宿主-発現ベクター系を利用して、本発明の組織保護ペプチドを産生してよい。そのような宿主-発現系は、関心のある組織保護ペプチドを産生させ、その後精製し得る媒体を表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換又は形質移入した場合に、インサイチュウで修飾型エリスロポエチン遺伝子産物を提示し得る細胞も表す。これらは、組織保護ペプチドコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えばバキュロウイルス)で感染させた昆虫細胞系(しかしこれには限定されない)などの、細菌、昆虫、植物、ヒト宿主系を含む哺乳動物の宿主-発現ベクター系;組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)で感染させた植物細胞系、若しくはエリスロポエチン関連分子コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター(例えばTiプラスミド)で形質転換させた植物細胞系;又は、例えばメタロチオネインプロモーターなどの哺乳動物細胞ゲノム由来のプロモーター、若しくは例えばアデノウイルス後期プロモーター及びワクシニアウイルス7.5kプロモーターなどの哺乳動物ウイルス由来のプロモーターを含む発現構築物を含有する、例えばHT1080、COS、CHO、BHK、293、3T3などのヒト細胞系を含む哺乳動物細胞系;を含むが、これらに限定されない。
組織保護ペプチドに追加的修飾をすることができる。例えば、該ペプチドを1以上の(D)-アミノ酸で合成してよい。本発明のペプチドに(L)-又は(D)-アミノ酸を含ませることの選択は、部分的には、所望のペプチド特性に依存する。例えば、1以上の(D)-アミノ酸の組み込みは、インビトロ又はインビボでのペプチドの安定性の向上を与え得る。1以上の(D)-アミノ酸の組み込みは、例えば本明細書に記載のバイオアッセイ又は他の当業者に周知の方法を使用して決定されたようなペプチドの結合活性を増加又は減少させることもできる。
別の実施態様において、組織保護ペプチドの半減期を延長させる、又は該ペプチドの組織保護効果を強化するために、該組織保護ペプチドを、(ポリエチレングリコールなどの)重合体、糖、又は(融合構築物などの)付加的タンパク質の付加を介してさらに修飾してよい。そのような修飾の例は、WO/04022577 A3及びWO/05025606 A1に開示されており、これらは引用により本明細書に組み込まれる。
(5.2.1 生物学的選別又はアッセイ)
本発明に従う組織保護ペプチドは、組織保護活性、例えば細胞、組織又は器官を保護することに関して試験してよい。保護活性は、インビトロ及びインビボのアッセイを使用してさらに試験してよい。組織保護活性を示すインビトロ試験は、例えば細胞増殖アッセイ、細胞分化アッセイ、又は組織保護受容体複合体、例えば組織保護サイトカイン受容体複合体、活性によって上方制御されるタンパク質又は核酸の存在、例えばヌクレオリン、ニューログロビン、サイトグロビン、又はフラタキシンを検出することを含む。ニューログロビンは例えば、酸素の輸送又は短期貯蔵を促進させることに関与し得る。それゆえ、酸素輸送及び貯蔵アッセイをアッセイとして使用し、組織保護活性を調節する化合物を同定又は選別してよい。
上方制御されたタンパク質の発現は、細胞内のタンパク質に対応するmRNAレベルを検出することで検出してよい。mRNAを、該上方制御タンパク質をコードする核酸を特異的に結合するプローブにハイブリダイズさせることができる。ハイブリダイゼーションは、例えばノーザンブロット、サザンブロット、アレイハイブリダイゼーション、アフィニティークロマトグラフィー、又はインサイチュウハイブリダイゼーションから構成されてよい。
択一的に、細胞結合アッセイを本発明のポリペプチドの評価とすることができる。例えば、関心のある組織保護ペプチドを、検出の容易化のために蛍光又は放射線マーカーなどの生物学的マーカーに結合させ、EPOR及び/又はβc受容体を発現している形質移入済BaF3細胞への結合を試験することができる。96ウェルプレートにおいて、増殖培地(RPMI 1640, 10% 胎児性ウシ血清, 1mM ピルビン酸ナトリウム, 2mM L-グルタミン)で、関心のある組織保護ペプチドの8種の1:2希釈系列を播く。ここで各々のウェルにおける最終容積が約100μlになるようにする。BaF3親株、及びEPOR及び/又はβc受容体で形質移入したBaF3細胞を増殖培地(上記参照)で3回洗浄し、沈殿物を増殖培地に再懸濁し、細胞を計数し、増殖培地中で5,000細胞/100μlに希釈することができる。100μlの希釈済細胞をそれから各ペプチド希釈物に添加する。その後、該アッセイプレートを37℃インキュベータ内で3〜4日間インキュベートする。プレート/細胞を洗浄し、その後該プレートを蛍光プレートリーダー、又は関心のある組織保護ペプチドの生物活性に関連するバイオマーカーのレベルを検出するのに適する他の方法で読み取る。
全ての既知のサイトカインを含む、今日までに発見された多くのタンパク質因子は、1以上の因子依存性細胞増殖アッセイに活性を示しており、それゆえこれらのアッセイはサイトカイン活性の便利な確認として役立つ。組織保護ペプチドの活性は、限定ではないが、32D、DA2、DA1G、T10、B9、B9/11、BaF3、MC9/G、M+(preB M+)、2E8、RB5、DA1、123、T1165、HT2、CTLL2、TF-1、Mo7e及びCMKを含む細胞株に関する、多くの通例的な因子依存的細胞増殖アッセイの任意の1つで証明することができる。これらの細胞を組織保護ペプチドの存在下又は不在下で培養し、細胞増殖を、例えば、トリチウム化チミジンの取込みを測定することによって、又は3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド (MTT)の代謝分解に基づく比色分析アッセイ(引用によりその全てが本明細書に組み込まれるMosman, 1983, J. Immunol. Meth. 65:55-63)によって検出する。
組織保護ペプチドが組織保護活性を示す場合、当業者は、該ペプチドが、P-19及びPC-12細胞アッセイなど(しかしこれらには限定されない)の当業者に既知の神経保護アッセイ及び組織保護アッセイの1つを使用して結果を検証することに有益であり得ることを認識するであろう。さらに、脊髄負傷、虚血的脳卒中、末梢神経損傷、心臓、眼、腎臓などに関連する動物モデルなどの様々なインビボモデルは、該組織保護ペプチドをさらに特徴づけるのに有用であり得る。適切なインビトロ及びインビボアッセイは、米国特許出願第10/188,905号及び第10/185,841号に開示されており、これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。
当業者は、本発明の組織保護ペプチドが、様々な疾患、障害及び状態の治療又は予防用治療薬として有用であることを認識するであろう。当業者は、そのようなペプチドを使用して組織保護受容体複合体、例えば組織保護サイトカイン複合体の調節を達成し得ることも認識するであろう。例えば先に記載の発明的アッセイによって同定される化合物の治療的指標を評価するために使用し得るインビトロ及びインビボ技術の両方は、PCT出願番号第PCT/US01/49479号、米国特許出願第10/188,905号及び第10/185,841号に開示されており、これらは引用により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、本発明の組織保護ペプチド、及び本発明の原理を使用して、応答性組織に対する放射線損傷から生じる負傷を予防又は治療してよい。本発明の組織保護ペプチドのさらなる利用は、神経毒中毒(例えば、ドーモイ酸貝中毒)、毒素(エタノール、コカインなど)等の中毒、放射線照射;ニューロラチリズム(neurolathyrism);グアム病(Guam disease);筋萎縮性側索硬化症;及びパーキンソン病の化学療法剤の結果としての中毒の治療においてである。
以下の表は、上記組織保護ペプチドによる治療に受け入れられる様々な状態及び疾患に関しての、さらなる典型的な非限定的な適応症を一覧化する。
灌流液、器官への注射、又は他の局部投与の使用によるものなどの他の投与経路に関して、同等レベルの先に記載の組織保護ペプチドをもたらす医薬組成物が提供されるであろう。約15pM〜30nMのレベルが好ましい。
直腸投与用に適合化された医薬組成物を、坐薬又は浣腸として提供してよい。膣投与用に適合化させた医薬組成物を、膣坐薬製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、泡製剤又はスプレー製剤として提供してよい。
灌流組成物を、移植器官浴槽での使用のために、インサイチュウの灌流用に、又は器官の回収前における器官提供者の脈管構造への投与用に提供してよい。そのような医薬組成物は、個人への急速投与、長期投与、局所投与又は全身投与には適さない組織保護ペプチドのレベル、又は組織保護ペプチドの形態を含んでよいが、一般循環系に処理済み器官又は組織を曝露若しくは戻す前の、該医薬組成物中に含まれる組織保護ペプチドのレベルを除去又は減少させるのに先立ち、死体、器官浴槽、器官灌流、又はインサイチュウ灌流において本明細書で意図される機能を果たす。
別の実施態様において、例えば組織保護ペプチドを放出制御系で送達することができる。例えば、ペプチドは、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与してよい。一実施態様においては、ポンプを使用してよい(Langerの論文, 上記参照;Seftonの論文, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201;Buchwaldらの論文, 1980, Surgery 88:507;Saudekらの論文, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574;を参照されたく、これらの各々は引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)。別の実施態様において、化合物は、小胞、特にリポソームで送達できる(Langerの論文, Science 249:1527-1533 (1990);Treatらの文献, 『感染性疾患及びガンの療法におけるリポソーム(Liposornes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)』中, Lopez-Berestein及びFidler (編), Liss, New York, 353-365頁 (1989);WO 91/04014;米国特許第4,704,355号;Lopez-Berestein, 同書, 317-327頁;一般的には同書を参照されたい)。別の実施態様において、高分子材料を使用できる(『放出制御型の医薬適用(Medical Applications of Controlled Release)』, Langer及びWise (編), CRC Press: Boca Raton, Florida, 1974;『制御型薬剤の生体利用効率、製剤設計及びパフォーマンス(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance)』, Smolen及びBall (編), Wiley: New York (1984);Ranger及びPeppasの論文, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61, 1953;を参照されたく;また、Levyらの論文, 1985, Science 228:190;Duringらの論文, 1989, Ann. Neurol. 25:351;Howardらの論文, 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照されたい。これらの各々は引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)。
具体的実施態様において、本発明の組織保護ペプチドは、治療の必要がある領域に局部的に投与することが望ましい可能性がある;これは、これらの方法に限定するわけではないが、例えば手術の間の局部注入、例えば手術後の創傷包帯と併用しての局所適用、注射、カテーテルの手段、坐薬の手段、又は移植の手段で達成することができ、前記移植物は浸透性、非浸透性又はゼラチン性材料であり、シラスティック膜などの膜、又は繊維を含む。そのような実施態様の非限定的例は、本発明の組織保護ペプチドで被覆した冠動脈ステントであり得る。
エクスビボでの発明のさらなる態様において、先に記載したがそれに限定されるものではない任意の組織保護ペプチドを使用してよい。
本発明の組織保護ペプチドが、エクスビボ用途、又は神経組織、網膜組織、心臓、肺、肝臓、腎臓、小腸、副腎皮質、副腎髄質、毛細管内皮、精巣、卵巣、又は子宮内膜の細胞若しくは組織などの応答性細胞を治療するためのインビボ用途に使用される上述の例において、本発明は、脈管構造の遠位の応答性細胞、組織又は器官の保護若しくは強化に適合化した投与量単位形態での医薬組成物を提供し、これは約0.01pg〜7.5mg、0.5pg〜6.5mg、1pg〜5mg、500pg〜5mg、1mg〜5mg、500ng〜5mg、1μg〜5mg、500μg〜5mg、又は1mg〜5mgの範囲の量の組織保護ペプチド、及び医薬として許容し得る担体を含む。好ましい実施態様において、組織保護ペプチドの量は、0.5pg〜1mgの範囲内である。好ましい実施態様において、製剤は、非エリスロポエチン性の組織保護ペプチドを含む。
本発明の組織保護ペプチドは、1投与あたり、約1ng〜約100μg/kg体重、好ましくは約5〜50μg/kg体重、最も好ましくは約10〜30μg/kg体重の投与量で全身投与してよい。この有効量は、投与後の血清で約80、120、又は160ng/mlよりも高い組織保護ペプチドの血清レベルを達成するのに十分であるはずである。このような血清レベルは、投与後、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10時間で達成してよい。このような投与量は、必要であれば繰り返してよく、例えば投与を臨床的に必要なだけ毎日繰り返してよい。又は適切な間隔、例えば1〜12週毎、好ましくは1〜3週毎の後に繰り返してよい。一実施態様において、有効量の組織保護ペプチド、及び医薬として許容し得る担体を、単一用量バイアル又は他の容器にまとめてよい。別の実施態様において、本明細書に記載の活性を発揮できるがヘモグロビン濃度又はヘマトクリットの増加をもたらさない組織保護ペプチドを使用する。そのような組織保護ペプチドは、本発明の方法が慢性的に提供されることが意図される場合に好ましい。
担体分子及び組織保護ペプチド
本発明はさらに、先に記載したように、担体ペプチド、エリスロポエチンなどの内皮細胞障壁を通ることのできるペプチドと共に組織保護ペプチドを含む組成物を投与することによって、哺乳動物における内皮細胞障壁を通る組織保護ペプチドの輸送を促進させるための方法を対象とする。体内の特定の器官の内皮細胞間のタイトジャンクションは、特定の分子の進入に対する障壁を生成する。障壁が設けられた器官内での様々な状態の治療に関して、組織保護ペプチドの通過を促進する手段が望まれ得る。
本発明の組織保護ペプチドは、血液脳関門、及び該ペプチドが通過できる他の同様の障壁を通って他の分子を送達するための担体として有用であり得る。組織保護ペプチドを用いて障壁を通ることを望む分子を含む組成物を調製し、該組成物の末梢投与は、該障壁を通る該組成物のトランスサイトーシスを生じる。障壁を通り移送されるべき分子と組織保護ペプチドとの間の会合は、不安定な共有結合であってよく、この場合に該分子は、該障壁を通った後に組織保護ペプチドとの会合から放出される。該分子の所望の薬理活性が、組織保護ペプチドとの会合によって維持される又は影響を受けない場合、そのような複合体を投与することができる。
ヘテロ二官能性分子の反応基がアミノ基と共有結合を形成する場合、該共有結合は通常、アミド結合又はイミド結合であろう。アミノ基と共有結合を形成する反応基は、例えば、活性型カルボン酸基、ハロカルボニル基、又はエステル基であり得る。好ましいハロカルボニル基は、クロロカルボニル基である。エステル基は、好ましくは例えばヒドロキシ-スクシンイミドエステル基などの反応性エステル基である。
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先に記載した本発明の方法及び組成物が通過する障壁は、血液脳関門、血液-眼関門、血液-精巣関門、血液-卵巣関門、血液-神経関門、血液-脊髄関門、及び血液-胎盤関門を含むが、これらに限定されない。
内皮細胞障壁を通る輸送の候補分子は、例えば通常では脳及び他の障壁が設けられている器官から除外されるような、成長ホルモンなどのホルモン、神経栄養因子、抗生物質、抗ウイルス剤、又は抗真菌剤、ペプチド放射線医薬品、アンチセンス薬、抗体、抗ウイルス剤、生物学的に活性な作用物質、医薬品、及び抗ガン剤を含む。そのような分子の非限定的な例は、成長ホルモンなどのホルモン、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、繊毛様神経栄養因子 (CNTF)、塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)、トランスフォーミング増殖因子β1(TGFβ1)、トランスフォーミング増殖因子β2(TGFβ2)、トランスフォーミング増殖因子β3(TGFβ3)、インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン3及びインターロイキン6、AZT、腫瘍壊死因子に対する抗体、並びにシクロスポリンなどの免疫抑制剤を含む。さらに、診断用に、脳及び他の障壁が設けられている器官内の細胞、組織又は器官を可視化するために、色素又はマーカーを本発明の組織保護ペプチドに連結してよい。例として、患者におけるアルツハイマー病の進行を測定するために、脳内でプラークを可視化するために使用するマーカーを組織保護ペプチドに連結することができる。
神経保護及びトランスサイトーシスの様々な動物モデル及びインビトロ試験は、PCT/US01/49479(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)にて提供されており、本発明の組織保護ペプチドの有効性を証明している。トランスサイトーシスに関しては、本発明の長時間作用性エリスロポエチンに連結されたモデルタンパク質を、非経口投与後の脳への輸送について評価する。インビトロモデル及び動物モデルにおけるこれらの試験は、ヒトを含む他の哺乳動物種での本化合物の有効性を予測する。
(実施例1):ペプチド合成法
A. ペプチドA(EPOのアミノ酸配列38〜57に対応する、配列番号:32)及びペプチドB(EPOのアミノ酸配列58〜82に対応する、配列番号:34)の合成
EPOのフラグメントである、ペプチドA(配列番号:32)及びペプチドB(配列番号:34)(表1を参照されたい)を、Band, D. , Chopra, N及びKent, S.の論文『クラムビンの全合成(Total Synthesis of Crambin)』J.AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 1377-1383(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)に記載されるように、「インサイチュウ中和」Boc化学段階的固相ペプチド合成を使用して合成した。手短に述べると、EPOのアミノ酸配列38〜57(ペプチドC:NITVPDTKVNFYAWKRMEVG、配列番号:29)及びEPOのアミノ酸配列58〜82(ペプチド D:QQAVEVWQGLALLSEAVLRGQALLV、配列番号:30)に対応する2本のフラグメントを、-OCH2-Pam-樹脂(遊離αカルボキシルペプチド)又はHSCH2CH2CO-Leu-OCH2-Pam-樹脂(αチオエステルペプチド)上で合成した。合成の間、各種アミノ酸の側鎖を以下のように保護した:Arg(Tos)、Asn(Xan)、Asp(OcHex)、Cys(4-CH3Bzl)又はCys(ACM)、Glu(OcHex)、Lys(2-Cl-Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Tyr(Br-Z)。ペプチド鎖を集めた後、該ペプチドを脱保護化すると同時にp-クレゾール含有無水HF(p-クレゾール:無水HF=10:90、v/v)を用い、0℃で1時間処理することにより、樹脂支持体から切断した。減圧下でのHFの蒸発後、粗生成物を冷却ジエチルエーテルで沈殿させて粉砕し、該ペプチドを0.1%TFA含有50%水性アセトニトリルに溶かし、分取HPLCシステムで精製した。LC-MSを使用して、ペプチド組成物を確認した。
坐骨神経アッセイを使用し、全ての組織保護活性に関して、組織保護ペプチドを試験した。スプレイグ・ダウリーラット(250〜300グラム)(1群につき6匹、コントロールを含む)を、イソフルラン(Baxter NPC 10019-773-60)及びテーブルトップラボラトリー麻酔システム(Table Top Laboratory Anesthesia System)(フローメータを55psiにて2〜3リットル/分に設定)を使用して少なくとも3分間麻酔した。その後、ラットの中心温度が手術中35〜37℃に維持されるのを確実にするために、該ラットを恒温ブランケット上に置いた。中心温度を直腸プローブでモニターした。四頭筋切開を介して、麻酔したラットの右の坐骨神経を大腿中部で露出させ;15ブレードのメスを用いて、皮膚に平行にかつ四頭筋上に2cmの切込を作り、1対の解剖ハサミを使用して四頭筋を切り、坐骨神経を露出させた。その後、坐骨神経を周囲の膜から開放した。2-0編蚕糸(Ethicon, 685-G)を該神経の下に通し、該縫合末端を該神経に対して垂直に維持したガイドを介して通した。その後、該縫合末端を非弾性の紐で結び、該非弾性の紐をプーリシステム(pulley system)(スタビライザーを有し、MTD1/4"B を支えるNYLプーリ (PO番号 04174-01))の周りでひだを作り、該非弾性の紐に連結させた100グラムの重りをゆっくりと開放した。絹縫合を切断して重りを開放する前の1分間、該重りを吊ったままにした。
その後、筋及び外科切開を閉じ、該ラットに乳酸加リンガー液を皮下注射した。回復の間、恒温ブランケットを使用して、ラットの中心温度を35〜37℃に維持した。
A. インビトロ評価:
UT-7epo、すなわちヒトエリスロポエチン依存性白血病細胞株を、ペプチドの赤血球新生潜在能力の測定に使用した。UT-7epo細胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelikulturen (DSMZ), カタログ番号ACC 363)を、10%FBS及び5ng/mlエリスロポエチンを含む完全RPMI-1640培地で培養した。エリスロポエチンに曝した細胞の増殖的生存(=生存率増加)反応は、古典的赤血球型エリスロポエチン受容体により仲介され、該古典的エリスロポエチン受容体を刺激するエリスロポエチン変異型の能力の定量的尺度である。
ペプチドDは、10,000pMと同等用量で、赤血球新生活性を示さなかった(図3)。好ましくは、該ペプチドは、1μg/mlより低い容量、及びより好ましくは10μg/mlより低い容量に関して赤血球新生活性を有しない。
組織保護ペプチドF(配列番号:33)又はペプチドG(先に議論した、ヘリックスBに存在する残基で構築されたペプチド、配列番号:40)の赤血球新生活性を評価するために、該ペプチドを、オスのスプレイグ・ダウリーラットに1週につき3回、0.8μg/kgで皮下投与した。投与スケジュールは、予め最大の赤血球新生を誘発することが測定されたEPOの同等用量(モル基準)に一致した。自動化分析器(Keska社)を使用して、ヘモグロビン濃度を一定時間ごとに測定した。
任意の数のインビトロアッセイを使用して、ペプチドを組織保護に関して容易に評価できる。例えば、興奮毒性からの保護は、マウスの運動ニューロンのカイナイト(kainite)誘導死を使用して測定できる。脊髄は、すでに記載したように、15日齢のスプレイグ・ダウリーラットの胚から得られる(引用によりその全てが本明細書に組み込まれるSirenらの論文, 2001, PNAS 98:4044)。前角をトリプシン化し、4% BSAクッションを介して10分間、300×gで遠心した。細胞(混合ニューロン-グリア培養を表す)を、ポリ-DLオルニチン及びラミニンで予め被覆した24mmウェルプレート内に、2,000細胞/cm2の密度で播種した。運動ニューロンを免疫パニング(immunopanning)でさらに精製し、該細胞をポリ-DLオルニチン及びラミニンで予め被覆した24mmウェルプレート上に、完全培地(神経基底(Neurobasal)/B27 (2%);0.5mM L-グルタミン;2% ウマ血清;25mM 2 メルカプトエタノール;25mM グルタミン酸;1% ペニシリン及びストレプトマイシン;1ng/ml BDNF)に含有させて、低密度(20,000細胞/cm2)で播種した。該培地(グルタミン酸不含)を再度添加し、4日及び6日培養した。
ペプチドD(配列番号:1のアミノ酸58〜82に対応する、配列番号:30)は、カイニン酸によって引き起こされる傷害から運動ニューロンを完全に保護した(図5)。
p19細胞のアポトーシスを防ぐことにおいて、ペプチドC(配列番号:29、配列番号:1のアミノ酸38〜57に対応する)は、重量ベースで、EPOよりも少なくとも10倍強力であった(図6)。
オスCrl:体重250〜280gのCD(SD)BRラットを、Charles River社, Calco, Italyから入手した。Brinesらの論文, 2000, PNAS USA 97:10526-10531(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)の教示に従い、手術を実施した。手短にいうと、ラットを、クロラール水和物(400mg/kg-bw、腹腔内投与)で麻酔し、頚動脈を可視化し、該右の頚動脈を2つの縫合及び切断で塞いだ。右眼窩に隣接しかつ吻側の頭蓋穿孔は、鼻腔動脈の末端に焼灼された中大脳動脈(「MCA」)を可視化させた。この固定化されたMCA病変を囲むペナンブラ(周辺部)を作成するために、細密ピンセットでの牽引後、再び開くことによって、対側頚動脈を1時間閉塞させた。
図7Aは、MCAOプロトコルにより生じる病変の体積を示すグラフを表す。単回投与又は複数回投与のいずれかでのペプチドD(配列番号:30)を用いた処理は、MCAO手術から生じる病変体積を約2/3にまで減少させた:これはカルバミル化エリスロポエチンの組織保護効果に統計的に等価であった。
先に概要を示したMCAOプロトコルを、本実施例で繰り返した。閉塞手順に続く、頚動脈における再循環確立(すなわち、虚血開始後1時間)後すぐに、PBS、カルバミル化エリスロポエチン(44ug/kg、静脈内投与)又はペプチドD(配列番号:30)(4.4ug/kg)を該ラットに投与した。さらに、該閉塞後、ペプチドD(配列番号:30)を、2時間間隔での4回投与にて(各々4.4ug/kg-bw)投与した(1群あたり8匹のラット)。
分離群のラットも、フット・フォールト行動プロトコルで試験した。該ラットは、Markgrafらの論文, 1992, Brain Research 575:238-246(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)のプロトコルに従い、30mmの網目サイズを有する30cm×30cmの高架ステンレス網床で試験した。該網上に乗せたとき、ラットは動き回ろうと試み、しばしば足を網の上よりも網の開口部におく(フット・フォールト)。フット・フォールトの数を1分間測定した。
先に記載したように(引用によりその全てが本明細書に組み込まれるBianchiらの論文, 2004, Proc Natl Acad Sci U S A 101, 823-828)、絶食ラットに60 mg/kg ipの単回投与にて投与されるストレプトゾシンを使用して、オスのスプレイグ・ダウリーラット(Charles River社, Calco, IT)に糖尿病を誘導した。血清グルコースレベルが、1デシリットルあたり300mg(mg%)よりも高いくなっていることにより、糖尿病を確認した(正常レベルは100mg%よりも低い)。その後、糖尿病動物を、ペプチドD(配列番号:30、4μg/kg)又は媒体で、1週間に5回腹腔内に処理した。糖尿病状態の誘導後2週間目に、尾側神経を使用して神経伝導速度を測定した。
さらに、「ホットプレート」試験で、足を引っ込めてかく時間を測定することにより、熱侵害受容体閾値を定量した。引っ込め潜時を、後足をホットプレート上に置いている時間と、後足を引っ込めてなめる時間との間の時間として定義した。各動物を、30分の休憩間隔で区切り2回試験した。後足の熱閾値はは、糖尿病の4週間後に測定した。ペプチドD(配列番号:30)は、糖尿病動物でのホットプレート上で過ごす潜時を短くした(図8B)。
引用によりその全てが本明細書に組み込まれるBianchiらの論文, 2006, Clin Cancer Res 12: 2607-2612に記載されるように、2mg/kgのシスプラチン(CDDT)を、オスのスプレイグ・ダウリーラットに週2回で5週間、腹腔内投与した。該動物を、各群6匹ずつに分けた。5週間のCDDT投与の間、動物に、0.4μg/kg-bwのペプチドG(配列番号:40)又はPBSも1週間に3回腹腔内投与した。コントロール群には、CDDTの代わりにPBSを投与した。ホットプレート潜時は、先の実施例6に記載したように決定した。
ペプチドでの処理はまた、CDDT誘導性多尿症も抑制した(図9B)。具体的には、PBSを受けた動物は、1日の尿産生の約30mL/日から約47mL/日への顕著な増加を示した。対照的に、組織保護ペプチドを受けた動物は、CDDTの代わりにPBSを受けたコントロール動物とそれほど変わらなかった。
高血糖誘導性網膜血管漏出における組織保護ペプチドの有益な効果は、糖尿病性網膜症のモデルラットを使用して測定できる。このモデルにおいて、Xuらの論文, 2001, Invest. Ophthal. Vis. Sci 42: 789-794(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)に記載されるように、エバンスブルーを使用して、血管から組織への漏出を測定する。エバンスブルーはアルブミンに強固に結合し、それゆえ非制御的糖尿病により引き起こされるものなどの血管壁の漏出が起こらない限り、血流内に保持されている。
図10に示すように、ペプチドD(配列番号:30)の投与を受けた動物は、コントロールに比較し、網膜内のエバンスブルー色素に増加はなかった。対照的に、PBSのみを受けた糖尿病動物は、網膜のエバンスブルー含量に増加を示し、これは血管漏出が起きたことを示した。
組織保護ペプチドは、虚血の設定での腎臓に対する防ぐことにも効果的である。成オスウイスターラットを麻酔して腹部切開し、両方の腎動脈を可視化させる。外傷性傷害的血管鉗子を使用して両方の動脈を60分間圧迫し、腎臓の血流を完全に停止させた。その後、鉗子をはずして循環を回復させ、ペプチドF(配列番号:33)又はペプチドG(配列番号:40)を290pmol/kg-bwで静脈投与した。虚血を経験させたさらなる群には、PBSのみを静脈投与した。
ペプチドF(配列番号:33)又はペプチドG(配列番号:40)のいずれかの投与は、コントロールに比較し、負傷スコア(p<0.05)の顕著な減少に関連していた。
Kaiserらの論文, 2006, J. Infect. Dis. 193:987-995(引用によりその全てが本明細書に組み込まれる)に従い、脳マラリアの齧歯類モデルを開発した。メスのCBA/Jマウス7週齢を、20匹からなる群に分けた。各群を、プラスモジウム・ベルゲイ・アンカ(Plasmodium berghei Anka)(PbA)で感染させ、106個のPbA感染赤血球用量で腹腔内投与した。マウスは、2.6μg/kgの用量での腹腔内注射として、4日目、5日目又は6日目に、PBS若しくはペプチドF(配列番号:33)のいずれかを受けた。フォローアップの間、臨床状態及び血液塗抹データを集めた(終点D30)。カプラン・マイヤー法に従って累積的な長期間の生存率を計算し、群をログランク試験で比較した。生存時間は従属的に可変であった。0.05より低いp値を有意とみなした。
図12に示すように、コントロール群(生理食塩水)の全てのマウスは、8日目に死亡した。対照的に、ペプチドF(配列番号:33)を受けたマウスは生存率の延長を示し、これはログランク試験を使用する、コントロール群(p<0.005)とは明らかに異なる。
引用によりその全てが本明細書に組み込まれるSavinoらの論文, 2006, J Neuroimmunol 172:27-37に従って、C57BL/6メスマウス(6〜8週齢)にて実験的自己免疫脳脊髄炎(「AEA」)を誘導した。8mg/mlのマイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)(H37RA株;Difco社, Detroit, MI, USA)を添加した不完全フロイントアジュバント(Sigma社, St. Louis, MO, USA)中の合計200μgのMOG35-55(Multiple Peptide Systems社, San Diego, CA, USA)を用いて、腹側部に皮下免疫することにより、EAEを誘導した。動物は、餌及び水に適宜アクセス可能な特定病原体不含条件で飼育した。マウスに500ngの百日咳毒素(Sigma社)を免疫と同時に、及び48時間後に静脈内投与した。体重及び臨床的スコアを毎日記録した(0=健康、1=尾部弛緩、2=運動失調及び/又は後肢不全麻痺若しくは遅い正向反射,28C、3=後肢の麻痺及び/又は前肢の不全麻痺、4=前肢の不全対麻痺、5=瀕死又は死)。固形飼料及び飲料水を、ケージの床の上のペトリ皿上に置き、病気マウスが飲食できるようにした。4.4マイクログラム/kg-bwの用量でペプチドE(配列番号:31)を毎日皮下投与した。これは免疫後4日目に開始した。
ペプチドE(配列番号:31)の投与は、処理動物において、AEAの臨床所見の経時変化及び重篤性の両方を顕著に減少させた(p<0.01)(図13)。
本明細書で引用した全ての文献は、全ての目的に関して、引用によりその全てが本明細書に組み込まれる。
Claims (21)
- アミノ酸配列QEQLERALNSS(配列番号:40)からなる単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列QEQLERALNSSLRRYINMLTRTR(配列番号:41)からなる単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列CSLNENIQEQLERALNSS(配列番号:43)からなる単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列QEQLERALNSS(配列番号:40)からなる単離ポリペプチドであって、応答性細胞、組織又は器官の機能及び/又は生存率を保護、維持、強化あるいは回復させることなどの細胞保護活性を有し、配列番号:40の1個のアミノ酸残基が側鎖修飾又は側鎖置換を有するアミノ酸同等物で置換されている、前記単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列QEQLERALNSSLRRYINMLTRTR(配列番号:41)からなる単離ポリペプチドであって、応答性細胞、組織又は器官の機能及び/又は生存率を保護、維持、強化あるいは回復させることなどの細胞保護活性を有し、配列番号:41の1個のアミノ酸残基が側鎖修飾又は側鎖置換を有するアミノ酸同等物で置換されている、前記単離ポリペプチド。
- アミノ酸配列CSLNENIQEQLERALNSS(配列番号:43)からなる単離ポリペプチドであって、応答性細胞、組織又は器官の機能及び/又は生存率を保護、維持、強化あるいは回復させることなどの細胞保護活性を有し、配列番号:43の1個のアミノ酸残基が側鎖修飾又は側鎖置換を有するアミノ酸同等物で置換されている、前記単離ポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の単離ポリペプチドのレトロ-インバーソ-類似体からなる単離ポリペプチド。
- ポリエチレングリコールの付加により修飾されている、請求項1〜7のいずれかに記載の単離ポリペプチド。
- 受容者においてヘモグロビンを増加させない、請求項1〜8のいずれかに記載の単離ポリペプチド。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の単離ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 経口投与、鼻腔内投与、眼球投与、吸入投与、経皮投与、直腸投与、舌下投与、又は非経口投与用に製剤されている、請求項10記載の医薬組成物。
- 灌流液として製剤されている、請求項10記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の身体から単離した神経細胞、組織若しくは器官、又は腎細胞若しくは組織の生存率を保護、維持又は強化するための方法であって、前記細胞、組織又は器官を請求項1〜9のいずれか1項記載の単離ポリペプチド又は請求項10〜12のいずれか1項記載の医薬組成物に曝すことを含む、前記方法。
- 前記哺乳動物の身体がヒトの身体である、請求項13記載の方法。
- その必要がある対象の腎疾患又は中枢神経系若しくは末梢神経系の疾患若しくは障害の予防、治療的処置又は予防的処置用の医薬組成物の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の単離ポリペプチドの使用。
- 前記対象がヒトである、請求項15記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の単離ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる、単離核酸。
- 請求項17記載の核酸を含むベクター。
- 発現ベクターである、請求項18記載のベクター。
- 請求項19記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 単離ポリペプチドを組換え的に製造する方法であって、a)前記ポリペプチドの発現に適切な条件下で、請求項20記載の宿主細胞を培地中で培養すること、及びb)前記培地から前記ポリペプチドを回収及び単離することを含む、前記方法。
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