JP5259766B6 - 定量的ｅｅｇを使用して脳の生理学的不均衡を分類および処置する方法 - Google Patents

Description

発明の背景
多くの研究者は、精神医学における治療結果を導くために、脳波検査（ＥＥＧ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴画像法（ＦＭＲＩ）、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）およびその他などの神経生理学的技術を用いる試みを続けている。例えば、ＥＥＧの神経生理学的技術は、頭皮上の標準的な位置に置かれた多数の電極によって時間変化の自発的電位（ＳＰ）の関数として脳の電気的活動を測定する。ＥＥＧ分析によって得られる神経生理学的情報は、電気的に参照される頭皮電極に対する経時的に参照されるＳＰの振幅の軌跡群として記録される。この類似的なＥＥＧ情報は、その後、シグナル異常について視覚的に分析し、かつ解釈することができる。

１９７０年代に、ＥＥＧシグナルの定量的分析により、シグナル異常の定性的な視覚的検出を越えてＥＥＧ法を拡張する様々な測定に対して、迅速で、容易な取扱いをもたらした。定量的ＥＥＧ（ＱＥＥＧ）の研究では、コンピュータによるだけではないが、コンピュータによることが多い、脳の活動のマルチチャンネル取得、処理および分析が伴う。ＥＥＧ／ＱＥＥＧ装置の一例がＥａｓｙ ＷｒｉｔｅｒＩＩシステムであり、これは、Ｃａｌｄｗｅｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｋｅｎｎｅｗｉｃｋ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）から入手することができる。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧ記録装置の１つの型では、１９個以上の電極が、一般には、国際１０／２０設置システムを使用して頭皮上の標準的な位置に設置される。その後、覚醒時の目を閉じた、すなわち、「バックグラウンド」状態での脳活動のマルチチャンネル記録が記録され、そして多くの場合には高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によるシグナル処理の使用によって分析される。生のＥＥＧシグナルを処理することにより、脳の電気的活動の多数の特徴を測定し、かつ定量化することが可能になる。この処理において、筋肉または眼の動きあるいは環境的ノイズによる人工的なものが除かれ、さらなる分析に適した有効な情報のみが残される。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧ抽出の様々な型に対する技術的および方法論的な指針が示されているが、これらの本質的な指針を守らない研究が広く行われている。指針に適合しないことに加えて、精神医学的不均衡の複合性を無視することが普通に行われている。その結果、ＥＥＧ／ＱＥＥＧの典型的な知見は必ずしも常に再現することができず、そのため、精神医学的な評価および処置におけるこれらの型のＱＥＥＧの使用は最小限である。

精神医学的傷害の現在の行動的定義は、医学的処置に対する応答パターンとは十分に相関していない。精神医学的不均衡は行動的に定義されるので、ＥＥＧ／ＱＥＥＧまたは他の精神生理学的技術（ＭＲＩ、ＦＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴまたは他の関連する技術など）から得られるなどの個体の精神生理学的情報との一貫した関係は明らかになっていない。しかし、神経生理学的情報が独立変数として使用され、そして薬物応答が従属変数として分析されるならば、神経生理学と処置の臨床的結果との関係が認められることになるかもしれない。

神経生理学と処置の結果との関係を明らかにするために、神経生理学的情報を独立変数として使用し、かつ薬物応答を従属変数として使用するための臨床的方法を開発することが求められている。そのような方法が提供された場合には、観測された神経生理学的異常と、神経生理学的介入と、神経生理学的な処置の結果との関係を所与患者において測ることができる。

定量化された神経生理学的情報を比較し、その結果、個々の患者と基準群とのパターンの差をカタログ化することができ、そしてさらに、分類のために、予期される処置応答および結果による症状患者の神経生理学的情報が測定される方法を開発することもまた求められている。

神経生理学的情報を使用して、生理学的な脳の不均衡を処置する方法を開発することがさらに求められている。処置に関連したこれらの要求に加えて、生理学的な脳の不均衡を処置するために、新しい化学的、電気的、磁気的な他の様々な介入に対する臨床試験を導き、かつ既知の介入に対する新しい用途を確認するための方法を開発することが求められている。

最後に、神経生理学的情報を使用して、生理学的な脳の不均衡を遠方で評価および処置する方法を開発することが求められている。

発明の概要
脳の生理学的不均衡を分類および治療するための方法に向けられている本発明によって、これらの、および他の必要性は満たされる。この方法は、患者から一連の分析的脳シグナルを得るために、神経生理学的技術を使用することを含む。一連のデジタルパラメーターは、これらの一連の分析的脳シグナルにより決定される。本発明で使用される分析的脳シグナルは、神経生理学的機器から集めるが、この神経生理学的機器は、ＥＥＧ／ＱＥＥＧシグナル、ＭＲＩシグナル、ＰＥＴシグナル、ＳＰＥＣＴシグナルおよびこれらの組み合わせまたはヴァリエーションなどの神経生理学的データを集め、記憶する。これらの分析的シグナルから得られたデジタルパラメーターを定量的に、様々な治療応答プロフィルにマップすることができる。

特に、本発明の方法は、脳の生理学的不均衡のための治療勧告を評価、分類、分析および作成するために、神経生理学的情報を用いる。本発明のベースは、神経生理学的情報は、脳の生理学的不均衡を同定するための独立した変数として使用することができるという発見にある。

本発明では、神経生理学的技術を使用して得られる患者の分析的脳シグナルおよび好ましい定量化されたパラメーターを比較して、「無症状」および「症状」基準集団に関するデータベースに含まれる神経生理学的情報を集める。比較のこのプロセスを使用して、治療勧告を作成する。精神障害を伴う患者の神経生理学的情報における生理学的偏差のカタログは、本発明では、個々の患者の神経生理学的情報、好ましくは定量化神経生理学的情報と、症状および無症状個体の基準集団の神経生理学的情報とを比較することにより作成される。偏差規模を測定し、個々の患者と基準群との間の差異パターンを確立するために、一連の多変量神経生理学的結果測定を展開する。次いで、下記で詳細に検討するように、治療応答パターンを本発明により、独立変数としてこの情報と相関させる。この相関により、苦しんでいる患者を臨床的に治療するための、有効な結果につながる強力な関係がもたらされることを発見した。

１態様では、本発明は、無症状個体からなる基準集団に関する神経生理学的情報、好ましくは定量化された神経生理学的情報を使用して、脳の生理学的不均衡を分類およびカタログ化するための方法に向けられている。正常機能からの生理学的偏差または病態生理により、この方法のベースである生体モデルが定義される。この方法では、生理学的偏差は、疾患を治療するための生理学的治療レジメン(regimes)の選択を組織化し、ガイドする独立した変数である。

別の態様では、本発明は、ＥＥＧ／ＱＥＥＧまたはＳＰＥＣＴなどの定量化された神経生理学的情報を使用して、脳の生理学的不均衡を評価および治療するための方法に向けられている。本発明のこの態様は、治療結果の改善をもたらす治療様式の選択をガイドするために、生理学的基準を使用する。この方法では、正常または無症状集団から定量化された多変量神経生理学的結果測定との比較に基づき、異常と分類された定量化された多変量神経生理学的結果測定を、比較のために結果データベースを使用して、さらに神経生理学的に分析する。この結果データベースは、精神不均衡の臨床的発現を示す症状個体からの神経生理学的情報を含む。個々の患者の定量化された神経生理学的情報を、既知の投薬応答結果を伴う個人群の定量的神経生理学的情報に合わせて、患者の脳機能の生理学的状態のプロフィルを得る。このプロフィル情報を、この群の患者での特異的治療様式の結果と関連させる。これらの関連を利用して、確率的治療勧告を作成する。

さらに別の態様では、本発明は、脳の生理学的不均衡を治療するための新規の化合物を臨床薬剤実験するために、個々のヒト参加者を選択するための方法、さらに脳の生理学的不均衡の治療での、公知の化合物の新規使用を推測するための方法に向けられている。

別の態様では、本発明は、ヒト参加者の神経生理学的情報に対する薬剤の効果を臨床実験で決定することにより、新規薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）適用性を決定するための方法に向けられている。好ましくはこの方法は、参加者の神経生理学的プロフィルに対する新規薬剤の効果と、神経生理学的プロフィルに対して効果を有することが知られている薬剤の投与により生じた既知のプロフィル効果のデータベースとを比較することを含む。

さらに別の態様では、本発明は、定量化された神経生理学的情報を使用して、脳の生理学的不均衡を遠隔評価および治療するための方法に向けられている。この方法では、医療の行き届いていない地域または「遠隔地(remote location)」と、神経生理学的ノウハウの中心地または「中央処理地(central processing location)」との間に電子リンクを確立する。脳の生理学的不均衡を評価および治療するコンテキストでは、電子リンクは、医師と複数のデジタル神経生理学的ケイパビリティおよび定量化神経生理学的情報処理センターとの間で可能である。要するに、遠隔評価および治療方法では、患者の定量化された神経生理学的情報が、解像度を損なうことなく、定量化神経生理学的情報分析センターに電気的に伝達される。定量化された神経生理学的情報を次いで、データベースの情報と比較して、治療戦略を提示する。

本発明の好ましい態様では、脳波記録法（ＥＥＧ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法技術（ＳＰＥＣＴ）を使用して、好ましくは定量的脳波記録法（ＱＥＥＧ）または定量的ＳＰＥＣＴ技術を使用して、定量化された神経生理学的情報を集め、分析する。

本発明はさらに、神経生理学的分析、遠隔伝達および前記の治療方法を行うためのソフトウェア技術、コンピューターソフトウェア、コンピュータープログラミング技術およびアルゴリズムに向けられている。

本発明では、神経生理学的情報が、定量化された神経生理学的情報であり、脳波記録法、磁気共鳴画像、陽電子射出断層撮影法、単光子放射型コンピューター断層撮影法およびこれらの組み合わせからなる群から選択される神経生理学的技術により得られることが好ましい。さらに本発明では、神経生理学的情報が、定量化された神経生理学的情報であり、脳波記録法の神経生理学的技術により得られることが好ましい。最後に、本発明では、神経生理学的情報が、定量化された神経生理学的情報であり、単光子放射型コンピューター断層撮影法の神経生理学的技術により得られることが好ましい。

脳の生理学的不均衡を地方および遠隔地臨床評価するための、特に、ＥＥＧ／ＱＥＥＧの技術と関連しているアルゴリズムを示している。 脳の生理学的不均衡を評価し、治療勧告を作成するために、神経生理学的情報、好ましくはＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を使用するためのアルゴリズムを示している。 図３．１は、本発明の方法を使用して、単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または単一薬剤治療、勧告を作成するためのアルゴリズムを示している。 図３．２は、本発明の方法を使用する、多剤薬剤治療のプロセスを示している。 本発明の方法を使用して、電気療法群１および２での薬剤に関する多剤治療勧告を作成するためのアルゴリズムを示している。 本発明の方法を使用して、電気療法群２および３での薬剤に関する多剤治療提案を作成するためのアルゴリズムを示している。 本発明の方法を使用して、電気療法群１および３での薬剤に関する多剤治療提案を作成するためのアルゴリズムを示している。 本発明の方法を使用して、電気療法群１、２または３での薬剤に関する多剤治療提案を作成するためのアルゴリズムを示している。 脳の生理学的不均衡を治療するための様々な投薬予測経路を示している。 複合ＱＥＥＧ抗うつ薬応答スペクトルを示している。 複合ＱＥＥＧ興奮薬応答スペクトルを示している。 複合ＱＥＥＧ向精神薬リチウム／応答スペクトルを示している。 注意障害の治療を受けている患者の複合ＱＥＥＧスペクトルを示している。 情動障害の治療を受けている患者の複合ＱＥＥＧスペクトルを示している。 加齢による情動障害の治療を受けている患者の複合ＱＥＥＧスペクトルを示している。

詳細な説明
本発明は、これらに限らないが、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ、ＭＲＩ、ＦＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、さらに神経生理学的機能を測定するための他の方法に由来する情報を含む神経生理学的情報、より好ましくは定量化された神経生理学的情報を使用して、脳の生理学的不均衡を分類するための方法に関する。好ましくは、この方法はＥＥＧまたはＳＰＥＣＴ、より好ましくはＱＥＥＧまたは定量的ＳＰＥＣＴを使用する。本発明はさらに、定量化された神経生理学的情報を比較して、個々の患者と無症状または症状基準集団との間のパターン差異を確立する方法に関する。加えて本発明は、治療様式の選択をガイドするために神経生理学的結果測定、好ましくは多変量神経生理学的結果測定を使用して、脳の生理学的不均衡を伴う患者を評価および治療するための方法に関する。加えて本発明は、脳の生理学的不均衡を治療するための新規の薬剤に関する臨床実験をガイドするための方法、さらに、公知の薬剤に関する新規の使用を同定するための方法に関する。最後に本発明は、ＱＥＥＧまたは定量的ＳＰＥＣＴなどの神経生理学的技術を使用して、脳の生理学的不均衡を遠隔評価および治療するための方法に関する。

定義
本出願で使用される用語は、特に記載のない限り、以下に記載の意味および好ましい実施形態を有する。

「神経生理学的情報」とは、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ、ＭＲＩ、ＦＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなどの技術を使用して、脳機能により起こる電気的または化学的インパルスの測定により得られる情報である。

「定量化された神経生理学的情報」とは、神経生理学的情報を同定する１種または複数の数字メモリパラメーターを測定するために分析された神経生理学的情報である。例えば定量化脳波記録法（ＱＥＥＧ）は、これに限らないが、ＥＥＧスペクトルでの発作性および非発作性現象のピーク高さおよび関連の測定を含む、定量的ＥＥＧスペクトルの定量化を含む。ＱＥＥＧの実施形態は、「発明の背景」で記載した国際１０／２０配置システムに従い配置された１９個またはそれ以上の電極からのマルチチャネル記録のデジタル化高速フーリエ変換分析である。

「発作性現象」は、往々にして、とはいえ常にではないが、突然の随意または不随意筋肉運動を伴う、短期の棘波(spikes)および波から往々にしてなる、背景ＥＥＧ内での短時間の突然の外乱である。

「非発作性現象」は、非人為的背景ＥＥＧであり、この際、人為現象とは、発作性現象を示す短期棘波および波である。

「ＱＥＥＧ」は、「定量化された神経生理学的情報」との用語により、またはデジタル化高速フーリエ変換分析により得られる特異的実施形態により理解される広範囲の「定量的脳波記録法」を意味する。この用語は、本出願では、いずれの意味でも使用され、その選択は、検討の文脈により、または広範囲の用語を示す用語「一般ＱＥＥＧ」の使用により、または特異的実施形態を示す用語「ＦＦＴ ＱＥＥＧ」により示されている。

「神経計測分析」は、定量化神経生理学的情報を使用する、「正常」または無症状の年齢一致対照群を基準とした脳の電気生理学的機能の定量化である。

「脳の生理学的不均衡」は、「正常」または無症状個体または群からなる基準集団と比較しての、患者の神経生理学的機能での定量可能な偏差を意味する。「正常」または「無症状」個体または群は、脳の不均衡の行動的または生理学的徴候を示さない個体または群である。

「多変量結果測定」は、脳の様々な領域で集めた一変量神経生理学的測定の組み合わせから集めた定量的結果測定である。好ましい技術の１つでは、ＱＥＥＧ技術、多変量結果測定を、ＥＥＧスペクトルの各周波数バンドのためのＱＥＥＧ電極の組み合わせから集める。ＱＥＥＧ技術では、本発明の多変量測定は、ＥＥＧスペクトルの各バンドでの絶対的な力（絶対電力: absolute power）（μＶ^２）；ＥＥＧスペクトルの各バンドでの相対的な力（相対電力: relative power）（各チャネルでの力百分率）；ＥＥＧスペクトルの各バンドでのコヒーレンス（２つのチャネルでの活性間の同期の測定）；および対称性（ＥＥＧスペクトルの各バンドでの、電極の対称対間の力比）の測定に由来する。

「行動的診断」は、精神病医および他の健康管理専門家により観察され、かつ現在は第４版となっているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ．ＤＳＭ ＩＶ、Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＩＣＤ）（ｈｔｔｐ：／／ｃｅｄｒ．ｌｂ１．ｇｏｖ／ｉｃｄ９．ｈｔｍｌに掲載、最終閲覧２０００年１月２６日）またはその他の分類システムにより分類されるような、行動的徴候をベースとした精神病の診断である。

「行動的に定義される精神病の形態」とは、ＤＳＭまたはＩＣＤにより定義されるような、行動的病理および異常で現れる精神病の形態である。

「脳の生理学的不均衡の行動的徴候」は、ＤＳＭまたはＩＣＤにより定義されるような、精神または神経疾患の診断的インジケータである。

「行動的に診断される脳病理」は、行動的に定義される精神病の形態で現れる脳の生理学的不均衡である。

「行動的に診断されない脳病理」とは、行動的に定義される精神病の形態では現れないが、思考障害、例えば妄想症を証明する生理学的分析または長期心理療法により観察される脳の生理学的不均衡である。

「Ｚスコア」は、均一な差異確率スコアである。Ｚ−スコアは、観察された値と、予測される「正常」値での平均値との間の差を、予測される「正常」値の標準的偏差で割ることにより算出される。

「応答プロフィル」とは、脳の生理学的不均衡を伴う患者が様々な治療方法に対してどの程度、応答したかに関する治療応答プロフィルである。

「治療様式」は、脳の生理学的不均衡を治療するための方法である。

「電気治療薬剤群」は、所定の神経生理学的効果に基づく薬剤群である。好ましいＱＥＥＧ技術では、薬剤を、ＥＥＧスペクトルの各領域のためのＥＥＧ電極の組み合わせから集められる定量的多変量結果測定に対するその効果に従い、グループ分けする。

Ｉ．各患者と基準群との間の差異を確立するための、定量化神経生理学的情報の分類および比較
神経生理学的情報、好ましくはＥＥＧ情報は、脳についての、かつ精神病または神経疾患の行動的症状または「徴候」で現れる異常または病理学的脳機能に対する、客観的で、正確で、かつ統計学的に使用することができる情報のもととなる。ＥＥＧ／ＱＥＥＧにより、個々の患者の定量化された神経生理学的情報と、基準集団からの定量化された神経生理学的情報とを比較することができる。

定量化された神経生理学的情報により、脳機能に対する投薬効果を識別することができる。投薬により、精神または神経症候群と定義される脳の生理学的不均衡全体に亙り測定可能な定量化神経生理学的情報に様々な変化が生じる。神経生理学的情報に対する投薬効果の観察に基づき、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報などの定量神経生理学的情報に基づく精神または神経不均衡を分類する一般的な分類を展開した。「正常」または無症状個体でのＥＥＧ／ＱＥＥＧ変化に従い、向精神性または神経親和性投薬を分類する分類方法を展開した。精神医学では、例えば、行動の異常パターンの観察は、脳の分類および疾患に初めに使用される独立した変数である。

脳機能での生理学的偏差に関する神経生理学的情報を用いないで、精神および神経不均衡を薬剤治療することは困難であることは証明されている。主要な精神病での投薬応答のよく知られている不均一性は、様々な神経生理学が関わっているという仮設を支持するものである。

これに反して、本発明の分類方法は、個々の患者の神経生理学的情報、好ましくは定量化された神経生理学的情報と、無症状および症状個体からなる基準集団から得られた神経生理学的情報、好ましくは定量化された神経生理学的情報とを比較することを含む。神経生理学的情報、好ましくは定量化神経生理学的情報に基づく多変量測定の使用は、下記のように、治療様式の使用が患者の臨床状態を改善するかどうかを決定するための方法をもたらす。

本発明では、方法の分類および比較は、脳不均衡を同定する、臨床に関連する生理学的形態の探求を含む。利用可能なＭＲＩ、ＦＭＲＩ、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなど、さらに他の定量的神経生理学的技術のうち、ＥＥＧ／ＱＥＥＧの神経生理学的方法が、実際的な臨床ツールである。それというのも、これは、非観血的で、十分に反復される規範的データベースを含み、幅広い分布に可能性を有し、かつ様々な臨床セッティングに簡単に適合させることができるためである。

本発明を実施する前に、慣習により、電極設置のための国際１０／２０システムを使用して、患者の頭皮の上の標準位置に設置された電極からＥＥＧ情報を集める。この情報をデジタル化し、ついで高速フーリエ変換（ＦＦＴ）シグナル処理をして、ＱＥＥＧスペクトルを得る。各電極でのＱＥＥＧスペクトルにわたって平均化された各周波数での力を定量化することに加えて、ＥＥＧシグナルそのもののＦＦＴシグナル処理により、脳の電気的活性の他の特性を測定および定量化する。

ＱＥＥＧスペクトルを４つの周波数バンドに分ける：δ（０．５〜３．５Ｈｚ）；θ（３．５〜７．５Ｈｚ）；α（７．５〜１２．５Ｈｚ）；およびβ（１２．５〜３５Ｈｚ）。スペクトルはさらに、各周波数バンドの定量的結果測定として示される各ＥＥＧ電極からの結果も含む。これらは、各バンドでの絶対的な力（μＶ^２）；各バンドでの相対的な力（各チャネルでの力百分率）；コヒーレンス（２つのチャネルでの活性の間の同期化の測定）；および対称性（各バンドでの、電極の対称対の間のＥＥＧスペクトルの出力比）を含む。

本発明の限定を目的とはしていないが、これらの一変量測定と脳活性との関連は、次のように考えられる。絶対的な力は、各電極からの非人為的ＥＥＧ情報の各周波数バンドおよび全周波数スペクトルでの、力の平均量であり、脳の電気的活性の強度の測定量であると考えられる。相対的な力は、各電極および各周波数バンドに与えられた力全体の百分率であり、脳活性がどのように分布しているかの測定量であると考えられる。対称性は、各周波数バンドで、２つの脳半球の対応する領域間で測定された活性レベルの比であり、観察された脳活性の平衡の測定量であると考えられる。コヒーレンスは、２つの半球の所定の領域での、電気的現象の同期程度であり、観察された脳活性の協調の計測量であると考えられる。本発明では、ＥＥＧ情報のこれら４つの一変量測定量を使用して、様々な行動病理で現れる脳の生理学的不均衡を同定することができると考えている。

これらの一変量測定量を使用して、一変量Ｚスコアまたは均一な差異確率スコアを算出する。観察された値と予測「正常」値の平均との差を、予測「正常」値の標準偏差で割ることにより、各電極での各定量的結果測定の一変量Ｚスコアを算出する。「正常」値は、ＮｘＬｉｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｆ．ｃｏｍ／ｎｘｌｉｎｋ．ｈｔｍｌ、最終閲覧２０００年１月２５日）などの市販のデータベースにより得られる。Ｚ変換プロセスを、全ての関連情報を確率ユニット（または確率に比例するユニット）に当てると、フィーチャ間の関係の比較および評価をさらに簡単にしうる全ディメンション的な均一なスケールが得られる。

Ｃａｌｄｗｅｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（ｋｅｎｎｅｗｉｃｋ、ＷＡ）が製造するスペクトル３２などのＥＥＧ／ＱＥＥＧは、これらの一変量神経計測Ｚ変換を簡単に実行しうる。この機器は、正常な集団での年齢機能としてのフィーチャの分布を定義する年齢回帰式のデータベースに、年齢規定規格を含む。この機器は、データベースから、患者と同年齢の「正常な」被験者の群の各フィーチャで予測される平均値および標準偏差を抽出する。自動的に、患者で観察された各フィーチャの値と、データベース年齢回帰式により予測される年齢適正値との間の差を判定する。次いでこの機器は、「正常」群での値の分布を考慮して、患者で観察された値が「正常」群に属する確立を判定する。別のデジタルＥＥＧ装置およびＮｘＬｉｎｋ，Ｉｎｃ．から入手可能なような市販の神経測定ソフトウェアの群を使用して、完全に類似のプロセスを行うことができる。

ＩＡ．患者の神経生理学的情報のプロフィル
本発明の方法の実行に先だって、患者の一変量のＱＥＥＧデータプロフィルを構築する。プロフィル化ステップの目的は、一変量Ｚスコアを捕集することである。本発明のこの方法は、図１に示したステップを含む。図１には、従来の（または現場の）並びに遠隔（または現場外）治療プラン双方のための獲得および分析過程を要約している。後節で述べるように、遠隔治療は、「遠隔」臨床設定から専門技術センターへのデジタル化ＥＥＧ情報の送信を含んでいる。

本発明の方法に対する予備的ステップとして、通常のＥＥＧは、患者のデジタル化ＥＥＧ（ステップａ〜ｂ）を獲得し記録することにより得られる。一変量の神経生理学的特徴が、デジタル化ＥＥＧから抽出される（ステップｈ〜ｊ）。これら一変量の神経生理学的特徴は、絶対的な力、相対的な力、コヒーレンスを含み、患者の頭皮に置かれる国際１０／２０システムの各々の電極に対する対称性が誘導される。これら一変量の神経生理学的特徴を、生理学的な脳の不均衡に関して臨床的に無症状と評価される各個体から集めたＱＥＥＧ情報と比較される。

前記に示したように、Ｚスコアは、上記のＮｘＬｉｎｋデータベースなどの商品として入手できるニューロメトリックデータベースの複合正常ＱＥＥＧ情報からの偏差を表す一定の微分確率スコアである。ニューロメトリックデータベースは、６才から９２才の個体のＱＥＥＧから構築され、電極配置に関して国際１０／２０システム協定により用いられる各電極からの情報を組込んでいる。このデータベースは、１０００以上の定量的一変量ＥＥＧ量を含んでいる。個々の患者のＱＥＥＧ情報と参照の無症状集団に関する情報とを比較することにより得られるＺスコアは、参照無症状データベースからの患者の統計的偏差を表す。すなわち、ある具体量に関して患者のＺスコアが、参照無症状集団から統計的に逸脱してない場合、この患者は、その量に関して「無症状」であると決定されるであろう。しかし、患者のＺスコアが、ある具体的量に関して参照集団から統計的に逸脱していることが判れば、その患者はその量に関して症状があると決定されるであろう。

ＩＢ．ＱＥＥＧ多変量の展開
本発明の予備的ステップは、患者のＱＥＥＧからの一変量の抽出と、それに続く無症状参照集団（図１のステップｊを参照）からの複合情報との比較を含む（図１のステップｊを参照）。しかし、本発明によれば、一変量測定値に基づいた多変量が作製される。この終りに、図１のステップｊは、さらに患者のＥＥＧ／ＱＥＥＧからの多変量の抽出を含む。チャート１．１に記載の多変量は、治療勧告を評価し作製するための本発明の方法に従って組立てられる。チャート１．１に要約された多変量特性の設定は、一変量の情報内容を歪曲することなく、上記の一変量データを首尾良く圧縮する神経生理学的記述子を用いて構築された。本発明を限定する意図はないが、シグナルの統計的正常設定からの多変量偏差を解析することにより、一変量シグナル解析からは認識されない多数の生理学的脳不均衡認識のための正確なシステムが提供されると考えられる。チャート１、２は、各々の多変量記述子数の大きさが決定されるＥＥＧ電極または電極対を掲げている。これらの電極または電極対は、国際１０／２０電極設置システム下での名称に従って確認される。

チャート１．１の変量は、４文字の略語により表される。略語の最初の２文字また３文字は、主要指名子である。主要指名子のＲＢ、ＲＭ、ＣＡ、ＣＥ、ＱＭ、ＡＡおよびＡＥは、如何なる種類のＱＥＥＧ量を参照しているかを示す。例えば、主要指名子「ＲＭ」は相対的単極電力である。「ＲＢ」は相対的双極電力である。「ＣＡ」は半球内コヒーレンスである。「ＣＥＢ」は半球間双極コヒーレンスである。「ＱＭ」は単極周波数である。「ＡＡ」は半球内非対称である。「ＡＥ」は、半球間非対称である。

多変量略語の最後の１文字または２文字は、副指名子である。副指名子は、測定が引出される電極群および周波数バンドを示す。測定値は、頭皮の前頭部領域または（「Ａ」）、後頭部（「Ｐ」）領域、頭皮の左側（「Ｌ」）または右側（「Ｒ」）にある電極から引出される。測定値は、デルタ（「Ｄ」）、シータ（「Ｔ」）、アルファ（「Ａ」）、またはベータ（「Ｂ」）周波数バンドにおいて得られる。

チャート１．１に従って、「ＲＭＡＤ」（相対的な力の単極前頭部デルタ）は、頭皮の前半分に設置された電極にて測定されたデルタ周波数における相対的単極電力である。同様に「ＲＢＤＬ」は、デルタ周波数バンドに関して頭皮の左半分で電極にて測定された相対的単極電力である。「ＣＡＢＬ」は、ベータ周波数バンドにおいて頭皮の左領域の電極にて測定された半球内コヒーランスである。「ＣＡＤＲ」は、デルタ周波数バンドに関して頭皮の右領域における電極にて測定された半球内コヒーランスである。「ＡＥＤ」は、デルタ周波数バンドにおいて半球間で測定された単極非対称である。

ＩＣ．多変量に関するＺ値の計算
前記のとおりに、本発明の方法に先立って、Ｚ値は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ３２またはＮｘＬｉｎｋのソフトウェアの何れかにより設定されたニューロメトリック情報における各々の一変量変量に関して決定される。本発明によれば次に、これらの一変量変量を、興味のある電極に対する特定の重み関数を用いてチャート１．１に供された記述に従って、複合多変量臨床記述子に集合させる。

重み関数は、患者データから経験的に導かれる数学的変換体である。重み関数を用いると、成分と呼ばれる異なる数の電極または電極対による測定から導かれる多変量の計測を可能にする。表１には、本発明の数学的重み関数を要約している。

表１に要約された重み関数を用いて、患者の特定の神経生理学的データが得られる。以下の実施形態は、患者個々の特定多変数の大きさを決定する過程を示す。患者の多変量ＣＥＡＤ［コヒーレンス半球間の前頭部デルタ］の値は、表２のアルゴリズム形で得られる。

表２は、ＣＥＡＤ多変量が国際１０／２０システム下でのそれらの名称により指定された４電極対にて捕集された示数から計算されることを示す。この電極対は、成分１〜４と称される。Ｚスコアは、表１に示される重み関数Ｃ^３を用いて標準化する。標準化処理は、Ｚスコアを数学的に組合せることを可能にする。ＣＥＡＤ各成分総計の二乗を計算する。次に、値をー４０から＋４０の範囲の間隔で「臨床決定」へとマップ化する。このマップ化により、各多変量記述子に関する均一変化の整数スケールが作製される。このように、同一脳半球内の電極対で計算された重み付けＺスコアを総計し（Ｆｐ１／Ｆｐ２＋Ｆ３／Ｆ４＝−２．０５９；Ｆ７／Ｆ８＋Ｃ３／Ｃ４＝−１．８７６）、二乗し、（−２．０５９^２＝４．２３９；−１．８７６^２＝３．５２０）、そして一緒に加えられた（４．２３９＋３．５２０＝７．７６０）。最終的に得られたものの符号を修正して、最も近い数字全体を四捨五入した（−７．７６０ → −８）。

上記の例の増加様式で多変量分類化処理を一般化することにより、個々の患者用に同様に導かれた測定量の表を作成する。個々の患者用の脳機能不全の薬物応答特異的な特性化を表３の各多変量に従って要約する。

表３に要約された例において、この患者は４０のＲＭＡＡ値を有する。この値は、正常な集団では１００、０００回の観察で３回のみ生じると予想されるであろう。このＲＭＡＡ値を有する患者は、ＲＭＡＡタイプの生理学的脳不均衡を有するものとして判定され、それにしたがって分類されるであろう。表１〜３に要約された情報および関連するチャートと図面は、ＥＥＧＱＥＥＧにより検出され臨床上無症状であると決定された各個人から集められたデータベース情報と比較されたとおり患者個人の生理学的な脳不均衡を特徴づけている。

ＩＩ．ニューロメトリック情報による生理学的脳不均衡の特性化と治療
他の態様において、本発明のＥＥＧ／ＱＥＥＧ解析は、ＥＥＧ／ＱＥＥＧにより検出された生理学的な脳不均衡の「異常な」または症状状態から「正常な」または「無症状」状態まで、変化または「矯正」のための療法レジメを確認するために設計される。これらの治療様式は、限定しないが、薬物療法、電気痙攣療法、電磁的療法、神経調節療法、言語療法、および既知のまたは現在当業界で開発中の他の療法形態を含む。このように本発明はまた、図１および２に示したＥＥＧ／ＱＥＥＧなどの神経生理学的情報を用いて生理学的な脳不均衡の治療に対し勧告を行う方法に向けられる。

図２のステップｃおよびｃ_１に従って、ＥＥＧに基づく治療勧告は、「正常な」ＥＥＧ／ＱＥＥＧを有する患者には提案されない。「不確定」と認められた患者のＥＥＧ／ＱＥＥＧ所見については、後で（例えば、ステップｄ）再度述べる。治療勧告は、「異常な」ＥＥＧ／ＱＥＥＧの患者に対して成される（例えば、ステップｅ〜ｆ）。治療勧告は、「単一療法」または単剤療法（ステップｆ_１）または多剤療法（ステップｆ_２）を含み得る。

ＩＩＡ．生理学的な脳不均衡の治療
本発明の方法の特性化ステップおよび治療ステップは、「結果データベース」を用いて、生理学的な脳不均衡を有する各個人の評価と同時に治療選択および実施を指導する。１つの態様において、「精神医学的」結果データベースは、不均衡の範囲として行動診断され、行動病理に関する薬物療法を受けているか、または受けたことがある個人からのＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を用いて構築される（例えば、図１、ステップｋ）。このデータベースに含まれる障害は、限定しないが、以下のものが挙げられる：興奮、注意欠陥多動性障害、乱用、アルツハイマー病／痴呆、不安、パニックおよび恐怖障害、双極性障害、境界型人格障害、行動制御問題、身体異形障害、認識問題、うつ病、解離障害、食事、食欲および体重問題、浮腫、疲労、しゃっくり、インパルス制御問題、過敏、情緒問題、運動問題、強迫性障害、疼痛、人格障害、心的外傷後ストレス障害、精神分裂病および他の精神障害、季節的感情障害、性的障害、睡眠障害、構音障害、物質乱用、チック障害／トゥーレット症候群、外傷性脳傷害、抜毛癖、または狂暴／自己破壊行動。

本発明のこの態様において、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ法は、上に掲げた精神医学的障害を、限定しないが、薬物療法、電気痙攣療法、電磁的療法、神経調節療法、言語療法、および精神医学界および神経学界により記載される他の療法形態を含む種々の治療レジメで治療するための選択を指導するのに使用できる。

これらの生理学的特徴により導かれる薬物療法は、臨床医の現在の実践をごく僅か変更することにより可能である。本発明の１態様において、患者の多変量Ｚスコアが、「症状」データベースに含まれる情報と直接比較される。しかしながら、２ステップで治療を実施することが好ましい。すなわち、患者の治療前多変量ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を得てから、先ず第一に「無症状」データベースに含まれるＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報と、第二に「症状」データベースに含まれる情報と比較する。「症状」データベースは、既知の薬物応答プロフィルを有する患者の情報を含む（例えば、図１、ステップｋ）。次に、当該患者のＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報と以前に治療された個人のデータベースとの統計的関連のロバストが決定される。統計的ロバストの程度により、薬物療法選択の生理学的基礎が提供される。

本発明の薬物療法態様において、生理学的な脳不均衡を有する患者からのＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報が、結果データベース内の多変量の結果量と比較される。患者のＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を、結果データベースのＥＥＧ／ＱＥＥＧ多変量測定値と比較することにより、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ異常を矯正するのに適当な薬物治療を確認することが可能である。例えば、４０のＲＭＡＡ（表３を参照）を有する情報を以前に提示した患者は、薬物の抗うつ剤クラスと陽性で応答した個体群、またはより具体的には、ＲＭＡＡを正常化する薬剤群に属する。臨床医は、この量を使用して治療選択を指導できる。

本発明の方法に従って少なくとも２種類の分析、すなわちタイプ１解析とタイプ２解析が可能である。タイプ１解析では患者は、薬物および薬物療法を受けていないものとする。タイプ２解析での患者は、薬物療法を除く意志がない、またはできないものとする。薬物療法の状態は、好ましくは対照集団の薬物療法の状態と同一であり、また、ベースライン測定の定義（残余薬物療法の１％未満）を満たす必要がある。患者は、以前の薬物とその代謝物の少なくとも７半減期の間、薬物療法を受けていないことが好ましい。次に１型患者のベースラインＥＥＧ／ＱＥＥＧを結果データベースにおける同様のＥＥＧ／ＱＥＥＧおよびそれらに関連した薬物療法の結果とつき合せる。示されたように、結果データベースは、精神医学的および／または神経学的不均衡を有する患者の多変数Ｚスコアおよびこれら患者の異常多変数Ｚスコアを正常に変換する治療様式を含む「症状」データベースである。次に、神経活性薬物療法の候補を、脳機能に及ぼすその生理学的効果にしたがって結果データベース中で確認する。各々の薬物療法を、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報に及ぼすその影響によって分類する。この方法により、種々の症状行動的表現を超えて薬物と脳機能に及ぼすそれらの効果との間の生理学的関連が医師に提供される。

次に、薬理学的薬物の種々のタイプに対する患者応答の可能性が決定される。これらの薬理学的薬剤、薬剤のクラス、または薬剤または薬剤クラスの組合せは、抗うつ剤、抗不安剤、副作用抑制剤、アルコール乱用の治療、情緒安定剤、抗ＡＤＤ剤、抗精神病薬および催眠薬を含む。

応答可能性の決定法により、未治療患者はＤＳＭ不均衡内、およびそれを超えて生じる薬物応答プロフィルの種々の副次タイプの１つに分類される。この方法により患者のＺスコアプロフィルが上記の結果データベースと比較される。本法の結果データベースは、例えば以下のような一般名によって知られている多くの薬物に関するＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報に基づいた応答プロフィルを追跡するために設計される：アルプラゾラム、アマンタジン、アミトリプチリン、アテノロール、ベタネコール、ブプロピオン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、シプロヘプタジン、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、デプレニル、デシプラミン、デキストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジスルフィラム、ドキセピン、エチクロルビノル（ｅｔｈｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、フェルバマート、フルフェナジン、ガバペンチン、ハロペリドール、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボチロキシン、リオチロニン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、メプロバマート、メソリダジン、メタンフェタミン、ミダゾラム、メプロバマート、ミルタゼピン、モリンドン、モクロベミド、ナルトレキソン、フェネルジン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パロキセチン、ペモリン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピンドロール、プラゼパム、プロプラノロール、プロトリプチリン、クエチアピン、レボキセチン、リスペリドン、セレジリン、セルトラリン、セルチンドール、トリフルオペラジン、トリミプラミン、テマゼパム、チオリダジン、トピラマート、トラニルシプロピン、トラゾドン、トリアゾラム、トリヘキシフェニジル、トリミプラミン、バルプロン酸またはベンラファキシン。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報に基づいた応答プロフィルは、例えば以下の商標を有する薬剤に関して可能である：アダピン、アルトルリン（Ａｌｔｒｕｌｉｎｅ）、アンタブス（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、アナフラニル、アロパックス、アロキサット、アルタン、アチバン、オーロリックス、アベンチル、ブスパル、カタプレス、セレキサ、セントラックス、シバリスーＳ、シプラミル、クロザリル、サイラート、シトメル、デカドロン、デパケン、デパコート、デプラックス、デソキシン、デシレル、デキセドリン、デキストロアンフェタミン、ドブパール、ドルミカム、デュトニン、エドロナックス、エラビル、エフェキソール、エスカリス、オイフォル、フェバリン、フェルバトール、ハルドール、ヘリックス、インデラル、クロノピン、ラミクタル、リブリウム、リソナート、リソタブス、ロキシタン、ルジオミル、ルストラール、ルボックス、マネレックス、マルプラン、ミルタウン、モ−バン、ナロレックス、ナルジル、ネファダール、ノイロンチン、ノルプラミン、ノルトリレン、オーラップ、パメロール、パルナート、パキシル、ペリアクチン、プラシジル、プリスダル、プロリキシン、プロザック、プシキアル（Ｐｓｉｑｕｉａｌ）、ラバトリル、レメロン、レビア、リスペルダール、リタリン、サロテン、サロテックス、セラックス、セルセリン、セルレクト、セロクエル、セロプラム、セロキサット、セルゾン、シメトレル、ステラジン、サーモンチル、シンスロイド、テグレトール、テノーミン、トラジン、トフラニール、トルレスト、トパマックス、トランキセン、トリラホン、チプタノール、トリプチゾール、ウレコリン、バリウム、ベロチーナ、ベスタール、ビバクチル、ウェルブトリン、キサナックス、ゾーロフトまたはジプレキサ。これらの商標薬剤の一般的説明とそれらの製造元は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｎｃｅ（ニューヨーク：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ社、２０００年）から入手でき、その記載はここに参照のため組込まれている。

本発明のＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報は、薬物療法と脳機能に及ぼすそれらの効果とを関連させるため、薬剤をその電気療法プロフィルにより確認する新たな薬剤命名法が適切である。表４には、７２の識別特性によって電気療法上分類された本発明のデータベースにおいて選ばれた薬剤が含まれている。

表４．１により、観察されたＥＥＧ／ＱＥＥＧパラメータの大きさに基づいて薬物応答予測を行うことができる。例えば、３００マイクロボルトの２乗よりも大きな絶対的な力平均（例えば、ＱＥＥＧパラメータ１）では、抗うつ剤のクラスまたはアルファ−２アゴニストクラスの薬物、または本発明の命名法における電気療法クラス１．１１〜１．２３の薬物への応答が予測される。表４．１が示唆するように、特定のＱＥＥＧパラメータ表示が単剤クラスまたは多剤クラスへの応答を予測し得る。最後に前頭部アルファ指数対後頭部アルファ指数比が４未満（例えば、ＱＥＥＧパラメータ１）では、複数の電気療法薬物クラスへの応答が予測される。同様の結果が表４．２〜４．６に反映されている。表４．７は表４．１〜４．６に表された薬物または薬物クラスの名称をアルファベット順に挙げている。

タイプ１解析により試験できない個体は、タイプ２解析法に従って実施中の薬物療法が許容される条件下で試験できる。タイプ２解析により薬物療法のＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報に及ぼす影響が報告される。追跡ＥＥＧ記録は、薬物投与により生じた変化を追跡するために用いられる。タイプ２解析の前にタイプ１解析を実施している場合は、薬物療法に帰せられる絶対変化を観察し、施された薬物療法または薬物療法の組合せのＥＥＧ／ＱＥＥＧに及ぼす作用のスペクトルを評価することが可能である。これらの効果は、最初に比較できる個体セットおよび同一薬物療法または複数の同一薬物療法に対するそれらの応答と比較することができる。現行の患者に関する情報と結果データベース内の参照群の情報とが実質的に同様である場合、この比較によりさらに薬物療法の特性が確証され、薬物療法の電気療法クラスの特定化が促される。このような確認を行わなければ、患者の情報を結果データベース内に入れることは許されない。これにより、定量的品質保証基準が供され、さらなる試験を要するこれらの個体が分離される。

タイプ１解析を先に行わずにタイプ２解析によって分析された患者に対しては、タイプ１解析から得られたように情報処理し、電気療法薬剤の勧告と現行の薬物療法情報の双方を用いて薬物療法の調整をすることから療法指導が得られる。新たな薬物療法に関して安定状態に達した後、追跡のタイプ２解析は、最初にタイプ１解析を受けた患者と同様の方法で処理することができる。何人も最初にタイプ１解析を受けずに結果データベースに加わることはできない。

追跡試験では、患者は治療医師により検討され、臨床全般改善（ＣＧＩ）スコアを得る。ＣＧＩスコアは患者の障害の改善または矯正に関して与えられた療法の行動的成果を測定するために用いられる。一般的には観察された行動指数に基づいて、治療医師は患者に−１から３までのＣＧＩスコアを割り当てる。薬物療法の実施形態の場合、負のＣＧＩスコア（−１）は有害な薬物療法効果を示す。ゼロのＣＧＩスコア（０）は改善が無いことを示す。１のＣＧＩスコア（１）は極小または軽度の改善を示す。２のＣＧＩスコアは中等度の改善を示す。最後に３のＣＧＩスコア（３）は完全な無症状を含む顕著な改善を示す。

ＥＥＧレポート使用アルゴリズムと関連フローチャート（図３．１〜７を参照）は、本発明の処理法によって発展した臨床手順の幾つかの実施形態または実施例を要約している。これらの例は、生理学的な脳不均衡を有する個々の患者に対する治療法の最適化に有用である。新たな薬剤やさらなる情報がデータベースに加わると改訂されるが、これらのアルゴリズムは難治性患者の結果の治療改善の指針を提供する。

最後に図３．１は、本発明の好ましいＥＥＧ／ＱＥＥＧ法に基づいた単剤療法過程の典型的な実施形態を要約している。療法過程の挙げられた実施例の第１ステップ（ステップａ）で、臨床医は種々の生理学的および行動的変化を測定するためにベースラインパラメータを設定する。ステップｂでは、選択された薬物療法が単剤低用量で患者に投与される。用量は必要に応じて増量され、反復ＱＥＥＧ分析とＣＧＩスコアにより指示される。

図３．２は、本発明の好ましいＥＥＧ／ＱＥＥＧ法に基づいた多剤療法過程の典型的な実施形態を要約している。治療勧告は、以前に述べた薬物電気療法のクラスに従って準備される。電気療法クラス１または２における薬剤を含む治療勧告の典型的な実施形態はさらに図５に要約されている。図５、ステップｂに従い、クラス１の電気療法薬剤を用いて単一療法（図３．１を参照）によって療法を開始する。クラス１の薬剤を用いた治療の少なくとも５半減期後に、クラス２の薬剤を用いた治療を開始する（ステップｄ）。クラス２の薬剤を用いた治療の少なくとも５半減期後に追跡ＱＥＥＧが実施される（ステップｅ）。追跡ＱＥＥＧの結果およびＣＧＩスコアに基づいて、治療は変更または中止される。図５〜７は同様のアルゴリズムを繰返している。

本発明の方法は、臨床歴、精神医学的評価、医学的検査および必要な臨床検査を得るための代替となるものではない。それは、確立した診断法や治療法の代わりとなるものではなく、増加させるものである。本発明の薬物療法結果データベースと薬物療法との関連付けは臨床管理に対する有用な追加となる。ＥＥＧ／ＱＥＥＧ関連付けの好適性、薬物用量、投与回数の決定および症状や行動率による臨床結果の記録の責任は治療医師にある。

ＩＩＩ．ＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いた新規および既知薬物の薬理学的薬物試験におけるサンプル参加者選択に関する臨床試験プロトコル
本発明はまた、新規化合物または新たな使用が提案される既知化合物の臨床薬物試験におけるヒト参加者個々を選択するための方法に向けられる。薬物試験においては、被験者の適切な選択によって、その試験の所見が対象集団に関する薬物応答プロフィルを正確に表すことが保証される。一般的に新規薬剤の薬効試験を望む臨床試験の責任医師は、被験集団を規定する選択基準と除外基準の作成から開始する。選択基準によって、可能な被験者の許容し得る対象群の主要な特性を規定する。精神医学においては、選択特性規定に伝統的に寄与してきた臨床特性は、前記のＤＳＭ、ＩＣＤまたは当業界に知られた同様の分類体系によって示される行動診断に基づいていた。本発明の方法では、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報が行動診断と組合せて選択基準として用いられ、サンプル選択に導く。

第１段階では、行動診断を用いて可能なサンプル被験者を選択することである。関心がもたれる行動診断病理学を受けない個体は試験に選択されないと考えられる。第２段階は、生理学的脳不均衡の治療法におけるように、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ異常パターンと行動診断の関連付けに基づいた試験参加者の望ましいプロフィルを選択することである。第３段階は、治療方式において前記のような同一のＥＥＧ／ＱＥＥＧ異常パターンと行動関連付けを有する可能な試験参加者を探索することである。第４段階は、個々の参加者をＥＥＧ／ＱＥＥＧの陽性結果に基づいて募集することである。

本法の目標は、新たな使用法が、試験参加者の「豊富化」セットを用いて示された新規薬物または既知薬物の臨床試験を組立てることである。精神病理学の行動規定指数と関連したＥＥＧ／ＱＥＥＧ異常を有する試験参加者の薬物療法応答性プロフィルは、臨床試験期間を通じ、ＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いて正確に測定することができる。次にＱＥＥＧ多変数出力測定値の変化を、ＣＧＩスコアと関連付けて薬物の薬効が求められる。

ＩＶ．ＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いた遠隔診断法および治療法
本発明はまた、定量化神経生理学情報、好ましくはＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いた遠隔診断法および治療法に関する。該方法において、一般的に患者の秘密を保証し電子工学的医療記録の一部保持に役立つように設計された特殊な通信ソフトウェアを用いて、医療サービスの遅れた地域と神経生理学の専門技術、好ましくはＥＥＧ／ＱＥＥＧの専門技術センターとの間に電子工学的連携が確立される。生理学的脳不均衡の診断および治療の場合、この電子工学的連携は、医師とデジタル神経生理学収集能力または神経生理学記録施設および神経生理学情報分析センターとの間に存在する。手短に言えば、遠隔診断法および治療法において、患者の神経生理学情報は、図１、ステップｄ〜ｇ、ステップｍで示されたように、神経生理学データ獲得および分析という標題のダイアグラムで前述したように、分解能が低下することなく、電子工学的に神経生理学情報分析センターへ転送される。次に、神経生理学情報は下記のとおり評価されて、診断法と治療法が案出される。

図１に従って、この過程の第１ステップは前記のとおり、生理学的脳不均衡の評価と治療に関するものであり、患者からのまた神経生理学記録施設で生じた神経生理学情報の収集を伴う。ステップｆでは、デジタル化した神経生理学的情報が追加の患者同定情報と共に特定の通信ソフトウェアを用いてパッケージ化される。パッケージ化とは、神経生理学情報のコンピュータファイルが圧縮され、暗号化されて正式に許可されていない者が開いたり調べたりすることができないようにすることを意味する。この情報は、神経生理学分析センターにのみ知られたキーによって記録施設で暗号化される。該情報は患者記録の秘密を守るために厳重に保証される。患者確認情報は患者名、出生日、照会医師、利き手、身長、体重、試験日、患者の社会保険番号を含み得る。この患者確認情報は、暗号化過程の一部として、アルゴリズムに変形される。次に、圧縮化された情報パッケージは、追加のパスワードによって保護される。

ステップｆでは、圧縮された情報ファイルが保証された分析場所へ電子工学的に送られる。患者情報の通信は通常、インターネットを介して標準ファイル転写プロトコル（ＦＴＰ）を用いて早朝時間に計画される。しかし、「高優越性」ファイルは、現場コマンダーソフトウェアによる優越処理のために即座に分析センターに転写することができる。通信された神経生理学情報ファイルは送信されると、記録され、処理されて返却される。全ての日付と時間記録の記入はＹ２Ｋ処理され、グリニッジ平均時（ＧＭＴ）に補正される。第４ステップで送信された神経生理学情報ファイルは神経生理学情報センターで脱圧縮され、脱暗号化される。次にこの情報を前記の方法により解析する。

神経生理学的解析が完了したら、照会医師のために、所見の正式なレポートを作成する（ステップｌ〜ｍ）。このレポートは、Ａｄｏｂｅ社のまたはそれと等価の市販のソフトウェアを用いて携帯用記録フォーマット（ＰＤＦ）において神経生理学情報転写場所へ返却される。ＰＤＦファイルは、Ａｄｏｂｅ Ａｃｒｏｂａｔ Ｒｅａｄｅｒ（商標）ソフトウェアまたはそれと等価物へのインターフェースを用いて開かれ表示される。レポートは、任意の操作システム互変性のあるプリンターを用いてプリントできるが、パスワードは神経生理学情報センターを出たら変更できないように保護されている。

このレポートは、患者個々の神経生理学的プロフィルの専門家による医学的解釈；定量的神経生理学解析により抽出され選ばれた特性の表示；「無症状」および「症状」データベースからの偏差の提示；および同様のＱＥＥＧ／ＥＥＧ特性を有する患者の結果ベースとの比較に基づいた有利な薬物治療結果の可能性の提示などの情報要素の範囲を包含する。この正式レポートは治療法を指導するために設計されている。しかし、薬物療法の選択、用量滴定および副作用のモニタリングに関しては治療医師が最終的に責任を負う。

実施例
本発明は以下の実施例により詳しく記載するが、例示のためのものにすぎない。当業者には多数の変形および修正が可能であることは明らかであろう。

プロトコル
ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報の収集方法
市販のＥＥＧ計器を用いて患者にＥＥＧを投与する。ＥＥＧ計器の現在の供給業者には、Ｃａｒｄｗｅｌｌ、Ｌａｂｏｒａｒｏｒｉｅｓ、Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌおよびＯｘｆｏｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓがある。電極の適切な位置を決定するためのｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １０／２０ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎを用いて、電極を患者の頭皮に設置する。続いて、次のＦＥＴ工程に使用するために未加工のＥＥＧ情報をデジタル形式で格納した。

以下の患者がタイプ１分析には有効である。患者の年齢は６〜９０歳とすること。また、タイプ１分析のために患者は薬物療法を受けていないものとする。これはすべての医薬品がＥＥＧ情報に影響を及ぼして、「誤った」結果を生じる恐れがあるためである。「医薬品」には処方薬、店頭で購入できる睡眠剤、鎮痛剤、栄養補助食品およびメガビタミンを含む。患者が薬物療法を受けている場合、この治療を中断するか、またはＥＥＧ試験に先立ち７半減期の間避ける必要がある。しかし、インシュリン、甲状腺、プロゲステロン、およびエストロゲンのほか他のホルモンの欠乏症の場合には、患者はホルモン補充療法を受けてよい。

タイプ１分析に適さない患者もいる。このような患者には、過去１２ヵ月以内に筋内デポ−神経遮断療法を受けた者が含まれる。金属製プロテーゼを用いてまたは用いずに開頭術を受けた者、または発作疾患、痴呆および精神薄弱で現在不安定である者もタイプ１分析の候補者とはならない。マリファナ、コカイン、幻覚剤または他の違法な向精神薬を現在使用している者もタイプ１分析の候補者とはならない。ＣＢＣ、化学障害または甲状腺障害などの著しい代謝異常のある者は、これらの全身性プロセスが正常化するまでタイプ１分析の候補者とはならない。

次に、患者から収集したＥＥＧ情報をデジタル化し、ＦＥＴ処理を行って分析する。分析の第１段階には、ＦＥＴ処理しデジタル化したＥＥＧ情報から定量的単変量の測定値の標準的なセットを抽出する。これらの定量的測定値にはパワーおよび関連するパワーを含む。パワーは信号の振幅を二乗したものであり、μボルトの二乗（μＶ^２）単位で測定される。相対的パワーは電極で検出された全帯域電力に対する、所与の電極で検出された所与の周波数の電力の比である。上記のように、対象となる４つのＥＥＧ周波数帯は、δ（０．５〜３．５Ｈ）、θ（３．５〜７．５Ｈ）、α（７．５〜１２．５Ｈ）およびβ（１２．５〜３５Ｈ）である。したがって、ＥＥＧのすべてのスペクトルは０．５〜３５Ｈである。本発明の方法はこれらの周波数帯に限定されるものではなく、任意の周波数帯に適用できる。

分析の第１段階から引き出されるもう１つの標準測定値はコヒーレンスである。コヒーレンスとは定義された各周波数帯についての、すべての大脳半球内の２つの頭皮電極および大脳半球間の電極対の活動の類似性である。また、ピーク周波数の測定値も各周波数帯で算出する。最後に、定義された頭皮電極のセットについてパワーとコヒーレンスの組み合わせの測定値を算出する。

実施例１
ＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いた躁鬱病不均衡患者の薬物治療のガイド
ＳｅｐｕｌｖｅｄａのＶｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒでの外来患者の継続的評価から、２人の上級学部メンバーによって決定された、適切な投与量および期間の投薬レジメンに対して少なくとも過去２週間反応がなかった慢性大鬱病不均衡（ＭＤＤ）患者を本試験に受け入れた。彼等が以前の反復臨床に反応しなかったことは、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報による治療有効性の増大を記録するための明らかな基準線となった。プロトコルの承認がＨｕｍａｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅから得られた（図８を参照）。試験参加者のすべてからインフォームドコンセントを得た。

引き続き患者を対象群と実験群に割り付けた。試験基準を満たす他のすべての患者は、治療を行う精神科レジデントおよび監督する学部の精神薬理学者の共同決定に基づいてのみ治療した。このような選択の共同報告書は本試験のスタッフには提供されず、本試験のスタッフもこれら患者の薬剤選択には参加しなかった。この群をＤＳＭ指示群と呼んだ。

精神科レジデントおよびそれを管理する学部の精神薬理学者はＥＥＧ／ＱＥＥＧの相関に基づく薬剤の推奨に合意し、ＤＳＭ指示群に割り付けられなかった患者を治療した。この群をＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群と呼んだ。

本試験に受け入れる前に、患者を評価して、現在併発している疾患を除外した。これにはヘモグラム、ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｐａｎｅｌ、甲状腺刺激ホルモン、尿の薬物スクリーニング検査、β−ＨＣＧ（女性）およびＥＫＧから構成された実験室での試験と共に身体検査を含んだ。次に、治療を行う医師が患者に問診を行った。問診中Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｄのうつ病症状評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）およびＢｅｃｋのうつ病評価尺度を得た。

これらの評価後、患者の治療に参加したことがなく、かつ参加する予定のない経験を積んだ医師が患者を評価した。この最初のプロセスによって、医師による治療反応のこれからの評価の基礎が得られた。この評価を行う医師は薬剤選択には加わらず、治療結果を評価するまでは患者と接触せず、どちらの実験群に患者が属しているかという知識もＥＥＧ／ＱＥＥＧ所見に関する情報も持たなかった。すべての臨床評点はこの臨床医の評点である。

対象群はこれらの基準を用いて選択されたため、抗高血圧薬またはホルモン交換剤以外の薬剤を節酒している患者は不適格者とした。現在または過去に、原発性精神疾患と診断された者、筋内神経遮断薬療法歴のある者、意識喪失を伴う閉鎖性頭部損傷が記録された者、開頭術を受けた者、脳血管損傷歴のある者、発作性不均衡が現在ある者、現在痴呆の者、精神薄弱のある者、または劇薬を乱用している者は除外した。

すべての患者は薬剤を使用していないこと（最長の効果が持続する薬剤の少なくとも７半減期）および違法薬物を使用していないこと（ＥＥＧを行う当日に薬物の使用がないか尿のスクリーニング検査で確認する）が要求された。

患者集団
ＤＳＭ指示群（Ｎ＝６）の性別および年齢の構成は、男性４例、女性２例、平均年齢４５歳とした。これは男性５例、女性２例、平均年齢４１歳のＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群（Ｎ＝７）と類似するものであった。表５は本試験の患者集団をまとめたものである。

精神療法
本試験に先立ち、すべての患者を同様のタイプに分類し精神療法の頻度も同様にし、試験期間中これを維持した。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報の取得および分析手順
各患者は上記のプロトコルに準じて従来のデジタルＥＥＧを受けた。国際１０−２０法に従って２１本の電極を適用した。次に、１０〜２０分間目を閉じさせ、目を開けさせ、安静にした状態で接続されている耳を参考にして、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ３０（Ｃａｒｄｗｅｌｌ Ｌａｂｏａｒｔｏｒｉｅｓ、Ｋｅｎｎｅｗｉｃｋ、ＷＡ）で記録した。

従来のＥＥＧを検証して発作事象、スパイク、鋭い波、焦点障害および目視により明白な他の異常を除外した。専門化によって選択された従来のＥＥＧのアーチファクトがないエポックは、２．５秒のうち少なくとも３２エポックが得られるまでにアーチファクトがないすべての部分は同じサンプル内で除外すべきであるという規則に基づくものであった。これらの手順は患者がどの治療群に割り付けられたか知らない状態で実行した。統計的手法を用いてＥＥＧ記録からアーチファクトを取り除こうとしなかった。定量分析のために専門家がＥＥＧを選択している間、アーチファクトを含む記録の部分ががあれば、その間隔は定量化すると考えられたサンプルから除外した。本発明の方法に従って定量分析に供したすべての間隔は、分析に先だって脳波検査官／医師が検証した。平均的な前頭部パワーが９μＶ_２未満の場合、望ましくない信号対雑音比［３：１以下］が存在するために、ＥＥＧ記録は定量分析にはアプリオリに不適切だと見なされた。このような患者には前処置の予測を行わなかった。

定量分析を行うために、デジタル化した波形のサンプルはδ周波数活動（０．５〜３．５Ｈ）、θ周波数活動（３．５〜７．５Ｈ）、α周波数活動（７．５〜１２．５Ｈ）およびβ周波数活動（１２．５〜３５Ｈ）の標準的なＥＥＧ周波数帯に高速フーリエ変換した。それぞれ電極部位（単極誘導）についてまたは電極対（両極性）にわたって得られた信号特性には、絶対的パワー、相対的パワー、コヒーレンス、周波数および対称を含んだ。ＥＥＧ情報は対数変換して年齢が平均化されかつ本発明の多変量Ｚスコアプロファイリング法に従って変換されたガウス曲線を得た。これにより年齢６〜９０歳までの無症候性患者から収集した年齢がマッチした参照ＥＥＧのデータベースから各試験の患者のＥＥＧ偏差の測定値が得られた。眼球運動を検出するために異なる眼の経路を用いた。すべての電極のインピーダンス５，０００オーム未満であった。ＥＥＧ増幅器の通過帯域は０．５〜７０Ｈ（３ｄＢロールオフ／オクターブ）であった。この収集プロセス中、６０Ｈのノッチフィルタを用いた。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧの投薬反応を分類する方法
ＥＥＧ／ＱＥＥＧ所見を含む薬物を使用していない患者および過去８年間われわれの実験室でまとめた次の投薬の結果のデータベースを用いて、投薬反応の予測を引き出した。上記のような現在の患者の神経生理学的情報の特徴を用いたルールに基づく分類器および本発明者の患者集団からのデータベースを用いて、各試験の患者からパラメータＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を検証した。抗鬱薬、抗痙攣薬および刺激薬分類の相関する投薬反応を含むＥＥＧ／ＱＥＥＧの特定の薬剤の結果予測は患者を管理する担当者に報告した。上記のように、この情報は個々のＤＳＭ＋ＥＥＧ指示患者の治療を行う医師だけに知らせた。他のすべての患者の投薬結果予測は本試験が終了するまで封印した。

前回の試験で確認した抗鬱薬反応スペクトルは、本試験のすべての患者の抗鬱薬反応を予測するために用いる規則に基づいた分類基準に組み入れた。図９は抗鬱薬に反応した感情注意障害患者６０例の平均的な相対的パワースペクトルを示している。このスペクトルは後頭部に伸びる−２．５〜−１．８平均ユニットの広いδ周波数の欠損、側頭部を締める−０．８〜−１．０の拡散θ周波数欠損の傾き、前頭極では＋２．３平均ユニットのα周波数最大値、およびｐｏｓｔｅｒｉｏｒ前頭部では＋２．１平均ユニットの第２のα周波数最大値を示している。これらの最大値は、側頭領域および持続性後部アルファ過剰における１．２平均ユニットの相対的アルファ最小値を伴っている。

前回の試験で確認した刺激薬反応スペクトルは、本試験のすべての患者の刺激薬反応を予測するために用いる規則に基づいた分類基準に組み入れた。図１０は刺激に反応した感情注意障害患者２１例の平均的な相対的パワースペクトルを示している。このスペクトルは前頭極では−２．０〜−２．３平均ユニットの前頭極δ周波数欠損を示した。θ周波数帯では＋２．６および＋２．５平均ユニットも２つの前頭極最大値が存在した。側頭部ではθ周波数は＋１．７平均ユニットの過剰を示し、後頭部では＋０．９平均ユニットに向かって徐々に減少した。このスペクトルのαおよびβ周波数帯はゼロの平均起点周囲に分布していた。

前回の試験で確認した抗痙攣薬／リチウム反応スペクトルは、本試験のすべての患者の抗痙攣薬／リチウム反応を予測するために用いる規則に基づいた分類基準に組み入れた。図１１は抗痙攣薬および／またはリチウムに反応を示した感情注意障害患者２１例の平均的大脳半球間のコヒーレンススペクトルを示している。このスペクトルは後頭部ではδ周波数の過剰コヒーレンス（最大−１．７平均ユニット）、後頭部ではθ周波数の過剰コヒーレンス（最大−１．４平均ユニット）、前頭部ではα周波数の過剰コヒーレンス（最大＋２．９平均ユニット）、および前頭部ではβ周波数の過剰コヒーレンス（最大＋１．７平均ユニット）であることを示した。

臨床モニタリング
治療を行う医師および両実験群の学部監督者は、１週間毎のフォローアップ間隔で治療を監視した。試験群の平均フォローアップ機関は２５週とした。最大耐量で投薬を開始して６週間後、患者の状態（ＤＳＭ指示またはＤＳＭ＋ＥＥＧ指示）および投薬レジメンを知らされず、治療に先だって患者を評価した独立して評価を行う医師が治療有効性を評価した。この医師には患者の知識が予めあったので、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ）の使用が可能であった。ＣＧＩスコアが０の場合は改善しなかったことを、スコア１は軽度に、スコア２は中等度に、スコア３は著しく改善した、すなわち残存症状がないことを示した。レベル２以上のＣＧＩ評価は改善したとみなす必要がある。

結果
神経計量学的スペクトル特性
それぞれＤＳＭ指示およびＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群の患者２例では、９μＶ^２未満の平均的前頭部パワーを示すＥＥＧ記録であった。これらの患者にはＷＷＧ／ＱＥＥＧの投薬予測を行わなかった。

残りの１１例は客観的スペクトル特性に基づきＥＥＧ／ＱＥＥＧセットに分類した。ＥＥＧ／ＱＥＥＧセットは、相対的θ周波数過剰（上記の年齢がマッチした基準患者から予測した周波数帯を超えるθ周波数帯が寄与する全パワーの割合）、相対的α周波数過剰（予測した周波数帯を超えるα周波数帯が寄与する全パワーの割合）、ならびに大脳半球間の過剰コヒーレンスおよび過剰コヒーレンス（各周波数帯および全スペクトル個別の、同族の脳の電気的活動の同期化）を含む。

ＤＳＭ指示（Ｎ＝４）およびＤＳＭ＋ＥＥＧ指示（Ｎ＝３）の両群において抗鬱薬に反応した患者の平均的な相対的パワースペクトルを比較した。このスペクトルは後頭部に伸びる−２．２／−２．４平均ユニット〜−２．１／−２．０平均ユニットの広いδ周波数の欠損を示した。側頭部回避を伴う−２．１／−１．６平均ユニットの前頭部−中央部θ周波数欠損および持続性後部−１．７／−２．４平均ユニットまでのθ周波数欠損がみられた。α帯ではこれらのスペクトルは＋２．１／＋１．７平均ユニットの前頭極の最大値を示した。

ＤＳＭ指示（Ｎ＝２）およびＤＳＭ＋ＥＥＧ指示（Ｎ＝２）の両群において刺激薬に反応した患者の平均的な相対的パワースペクトルを比較した。これらのスペクトルには最大−１．４／０．９平均ユニットの不規則な前頭部δ周波数欠損を含む。前頭部のθ周波数の過剰は＋２．２／＋２．２平均ユニットであった。θ周波数は後頭部では減少した。αおよびβ周波数の相対的パワーはゼロの平均スコア周囲に分布する。

ＤＳＭ指示（Ｎ＝３）およびＤＳＭ＋ＥＥＧ指示（Ｎ＝４）の両群においてリチウムに反応した患者の平均的コヒーレンススペクトルを比較した。このスペクトルは＋１．７／＋１．３平均ユニットの前頭部δ周波数過剰コヒーレンス、−２．０／−０．８平均ユニットの後頭部δ周波数過剰コヒーレンス、＋２．２／＋１．９平均ユニットの前頭部θ周波数過剰コヒーレンス、＋２．３／＋２．１平均ユニットの前頭部α周波数過剰コヒーレンス、＋１．８／＋２．１平均ユニットの前頭部β周波数過剰コヒーレンスを示した。

主要な結果の測定値
薬剤レジメン
表５は推奨投与量を処方し、血漿中の薬剤濃度の監視を行い、バルプロ酸、カルバマゼピンおよびリチウム治療域で続けたことを示している。

ＨＡＭ−ＤおよびＢＥＣＫ行動結果のセット
ＤＳＭ指示群のＨＡＭ−Ｄは、平均的処置スコア１８に比して平均的前処理スコア２４を示した。Ｂｅｃｋのうつ病評価尺度は、平均的処置スコア２０に比して平均的前処置スコア２２を示した。ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群のＨＡＭ−Ｄは、平均的処置スコア９に比して平均的前処置スコア２３を示した。Ｂｅｃｋのうつ病評価尺度は、平均的処置スコア１３に比して平均的前処置スコア２６を示した。両治療群間のテストスコアのこれらの変化は非常に有意なものである（フリードマン分散分析χ２（Ｎ＝１３；ｄｆ＝３）ｐ＜０．００９）。

臨床的に広範囲の改善評価
ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群では、７例中６例が２以上のＣＧＩ変動がみられ、さらに７例中４例はＣＧＩ３に達して疾患の証拠を示さなかった。ＤＳＭ指示群では、６例中１例が２以上のＣＧＩ変動がみられ、６例中５例はＣＧＩ変動が０で、改善がみられなかった（ｐ＝０．０２；フィッシャーの直説法）。

ＥＥＧ結果のセット
ＤＳＭ指示群では１例（低パワー）を除くすべてで、前処置ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報から予測した薬剤の結果がみられたが、この情報は治療を行った医師には報告しなかった。試験が終了し時点で、患者の臨床反応に関して予測を検証した。

ＤＳＭ指示群のすべての患者は、医師の薬剤選択には反応がないそのＥＥＧ／ＱＥＥＧ試験から予測を行ったところ、医師の薬剤選択には反応がみられなかった。ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群は、ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報によって予測した薬剤を用いて治療を行ったところ好ましい臨床結果が得られた。このグループの７例中６例はＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報から予測したような反応がみられた。この群の７例中６例がＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報によって予め予測したような反応を示した。陽性および陰性の試験前の予測を組み合わせた場合、１１の予測のうち１０の予測が正しかった（ｐ＝０．０１５；フィッシャーの直説法）。これらの情報は各予測および０．８のＹｏｕｄｉｎ指数（Ｙｏｕｄｅｎ ＷＪ．Ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｒａｔｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ誌１９５０年；３：３２〜３５貢）の可能性８６％の陽性患者の転帰と関連している。

考察
ＤＳＭ支持群で治療した患者は薬物治療に対して反応が悪かった。６例中１例だけが、ＨＡＭ−Ｄ、ＢＥＣＫおよびＣＧＩ評価による行動の改善が認められた。比較すると、ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群の７例中６例は薬物治療の反応がみられ、ＨＡＭ−Ｄ、ＢＥＣＫおよびＣＧＩ評価は有意に改善した。さらに、ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群の７例中４例で徴候の寛快またはＣＧＩ評価３が達成された。この選択した患者群では、このような治療的改善は不均衡の予期せぬ慢性および治療抵抗性が生じた。

ＤＳＭ＋ＥＥＧ指示群の薬物選択は、抗痙攣薬／ａｎｔｉｃｙｃｌｉｃ薬および刺激薬を用いた最初の組み合わせの薬物治療を実証することによって、対照群とは実質的な差があった。抗鬱薬クラスの薬剤の失敗によって患者に治療抵抗性があると判断された場合に限り、行動に基づいた治療アルゴリズムを用いてこれらの薬剤クラスがＭＤＤの薬物治療に推奨された。初期治療で２群が使用する薬剤のタイプおよび薬剤の数の選択には著しい差がある。客観的なＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報がない場合に単剤療法を選択することは、臨床医には明らかなバイアスがあることが明白になる。現在ある多数の報告によって連続した戦略が支持され、かつ推奨された（Ｓｈａｒａｎ ＳＰ、Ｓａｘｅｎａ Ｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ、ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｎａｔｌ．Ｍｅｄ Ｊ Ｉｎｄｉａ １９９８ Ｍａｒ−Ａｐｒ、１１（２）：６９−７９；Ｔｈａｓｅ ＭＥ、Ｒｕｓｈ ＡＪ．Ｗｈｅｎ ａｔ ｆｉｒｓｔ ｙｏｕ ｄｏｎ’ｔ ｓｕｃｃｅｅｄ：ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９７、５８ Ｓｕｐｐｌ １３：２３−９；Ｎｅｌｓｏｎ ＪＣ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ：ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｒ ｓｗｉｔｃｈ？Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８、５９ Ｓｕｐｐｌ １５：３５−４１を参照）。増強的戦略も報告されているが、二次的アプローチとしてのみである（Ｓｈｅｌｔｏｎ ＲＣ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９、６０ Ｓｕｐｐｌ ４：５７−６１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ６２−３；Ｔｈａｓｅ ＭＥ、Ｈｏｗｌａｎｄ ＲＨ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＥＳ．Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８、５９ Ｓｕｐｐｌ ５：５−１２；Ｈｅｉｔ Ｓ、Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ＣＢ．Ｌｉｔｈｉｕｍ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８、５９ Ｓｕｐｐｌ ２８−３３；Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ ＡＡ、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｄ、Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ＪＦ．Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ ａｓ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８、５９ Ｓｕｐｐｌ ５：６０−３；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｄ、Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ＪＦ、Ｊｏｆｆｅ ＲＴ．Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｘｉｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９７ Ｎｏｖ ２２（５）：３２７−３１）。

ＤＳＭ指示群の患者を治療しかつ電気生理学的情報が不足していた医師の診断は、現在推奨されている治療方法と一致するものであった。

ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報からの結果予測は、症候性の行動評価（ＣＧＩ評価、ＨＡＭ−ＤおよびＢＥＣＫのスコア）なと相関した。特定の薬物療法に対する無反応および反応両方のアブリオリな識別は、薬剤選択とＭＤＤにおける生理学的反応の分布とを相関させることによってＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報は医原性の罹患率を低減することができることを示唆している。このように理解することによって、「治療に反応しない」および「治療に抵抗性がある」という定義、すなわち薬剤と特定の病態生理とが上手く適合しないということが明白になる。

本試験は治療抵抗性のＭＤＤ患者の薬剤反応はＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報によって予測することができることを示している。本試験の患者集団薬物両方の結果に関する前処置ＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報の予測能力は、これまでに報告されているＥＥＧ／ＱＥＥＧ測定および精神医学に用いる薬物反応との遡及的関係と一致している。また臨床では、実験室試験のような投薬の相関があるＥＥＧ／ＱＥＥＧ情報を組み込む精神科医の能力が明らかとなった。ＤＳＭ＋ＥＥＧパラダイムにより医師が患者の転帰の改善に関与した薬剤を選択することができる。

実施例２
ＥＥＧ／ＱＥＥＧを用いて脳の生理学的不均衡を評価し、薬物反応を予測する方法
ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの診断が２９６．ｘｘ、３１１．００および３１４．ｘｘの患者は、大部分（＞９０％）が白色人種で郊外に住み、サービスに費用を払う治療を求める患者の連続的評価から前向きに試験に登録された。患者を以下のように評価し、現行の治療法に準じて治療した。薬物療法の失敗および奏効の結果に関連する神経生理学的特徴を明らかするために、臨床反応と神経生理学的特徴との関係に関し遡及的分析を行った。

薬物を使用していない（最も長い半減期の７半減期の間投薬されていない）２例。すなわち、感情不均衡と診断された患者（２９６．ｘｘまたは３１１．００）および注意不均衡と診断された患者（３１４．ｘｘ）は病歴検査および臨床検査によって確認した。次に、第２の経験豊富な臨床医が再検討してこれらの診断結果を確認した。試験手順に適すると考えられた患者から、引き続き試験に参加する１０３例の患者をこの試験に入れた。神経計量学的試験に続いて、実験結果（Ｃｈｅｍ．２４、ＣＢＣ、ＴＳＨ、ＵＤＳおよびＨＣＧ）が利用できない場合または薬物治療開始後に少なくとも６ヶ月間フォローアップがなかった場合、患者は試験から除外した。これらの分類は注意不均衡患者２例および感情不均衡患者１例を削除した。

注意障害のサンプルは男性３４例および女性１２例、平均年齢１２．４歳から成る患者４６例で構成された。感情障害のサンプルは、男性２０例および女性３４例、青年患者の平均年齢は１３．５歳、成人患者の平均年齢は４０．４歳から成る患者５４例で構成された。

注意障害患者の５０％は慢性的愁訴および長年にわたる行動異常がみられたにもかかわらず、これまで注意障害とは診断されず治療を受けてこなかった。残る５０％は指示を出した医師によって、予め治療抵抗性があると診断かつ分類した。感情障害患者では、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ分類を用いたところ単極性の患者は４倍を超えた。両極性不均衡であると診断を受けたのは成人１例のみであった。

ＥＥＧ情報の取得および分析
電極取付けの国際１０−２０法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １０／２０システム）を用いて、ペーストを塗った２１本の電極を頭皮に取り付けた。目を閉じて安静にした状態で、Ｃａｒｄｗｅｌｌ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ３２にＥＥＧを記録し、接続されている耳を参考にして、すべての情報の遡及的モンタージュ分析が可能となった。

ＥＥＧの記録を検証後、最小３２．５秒のエポックのアーチファクトがないＥＥＧを選択し、絶対的パワー、相対的パワー、パワー対称、平均周波数およびδ（１．５〜３．５Ｈ）、θ（３．５〜７．５Ｈ）、α（７．５〜１２．５Ｈ）およびβ（１２．５〜３５Ｈ）の周波数帯のコヒーレンスを含む本発明の方法に従って定量分析に供した。これらの測定値を対数に変換して、年齢が平均化されかつ患者標準に対して変換されたガウス曲線を得た。眼球運動を検出するために異なる眼の経路を用いた。すべての電極のインピーダンス５，０００オーム未満であった。ＥＥＧ増幅器の通過帯域は０．５〜７０Ｈ（３ｄＢポイント）、ノッチフィルタは６０Ｈであった。

臨床的モニタリング
治療はＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ）評価を用いて、週毎、２ヶ月毎または毎月のフォローアップ間隔でで監視した。患者のベースラインプレゼンテーションから取ったＣＧＩは、親および教師であるＣｏｎｎｅｒ尺度、患者および親の問診、教師とのやり取り、および治療を行う医師の注意障害患者の評価から集めた情報を用いて生成した。ＣＧＩは０＝改善なし、１＝ごく僅かの改善、２＝中等度に改善、および３＝著しい改善または疾患の証拠なしから成る４ポイントの尺度で評価した。感情障害患者にも同様の方法を用いて評価を行ったが、ＣＧＩ評価を導く際にＣｏｎｎｅｒ尺度は考慮しなかった。

治療法の選択
プロトコルは次の通りである。注意障害患者には最初に刺激薬を用いて治療を行い、主に塩酸メチルフェニデートを使用し１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日を超えないものとした。投薬１ヶ月後、患者のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔスコアが２（中等度の大きな改善）または３（著しい大きな改善に）に達しなかった場合、刺激薬を中断し抗鬱薬を用いた第２の治療を開始した。投薬６週間後、患者のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔスコアが２または３に達しなかった場合、抗鬱薬に加えて抗痙攣薬（カルバマゼピン、バルプロ酸）または刺激薬からなる第３の治療法を併用した。

躁病歴のない感情障害患者には、最初に芳香族の抗鬱薬（最大３．０／ｍｇ／ｋｇ／日）またはセロトニン摂取抑制抗鬱薬を用いて治療した。治療後６週間までに患者がＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔスコアが２または３に達しなかった場合、患者は抗痙攣薬（カルバマゼピン、バルプロ酸）またはリチウムを用いた第２の治療を受けた。３週間後、治療的血漿濃度に達しなかったため第３の治療を開始し、最も高頻度で刺激薬に塩酸メチルフェニデートを併用した治療を試みた。この治療により刺激薬に反応がみられた場合、酢劇薬を用いた治療トライアルを患者のレジメンに加えた。

試験結果
神経計量学的スペクトル特性
客観的なスペクトル特性に基づき、発見的に患者を４群に割り付けた。これらの群には、相対的α周波数の過剰、相対的δ周波数の過剰、大脳半球間の過剰コヒーレンスをそれぞれ示した患者、または生理学的スペクトルが上記の特徴のうちの１つを示さなかった患者を含んだ。図１２および１３から分かるように、神経計量学的特徴は注意障害患者および感情障害患者の両方で確認することができ、この図では各々診断カテゴリを有するθ過剰およびα過剰群を容易に区別できた。また、図１４に示した１８歳未満および１８歳以上の感情障害患者群に著しい電気生理学的類似性があることは、こうした知見が年令を越えて通用することを示した。これらすべての群がδ周波数の相対的パワー欠損の特徴を共有していることも留意された。

図１２では、注意障害患者のθ周波数過剰サブグループは広いδ周波数が欠損したスペクトル、前頭極ではθ最大値が＋２．７平均ユニット、ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ前頭部では小さいが著明な＋２．３平均ユニットのθ周波数過剰を示したことが分かる。これらの最大値と同時に、中央領域では相対的なθ最小値、後頭部ではθの相対的パワーの減少がみられた。これとは対照的に、注意障害患者のα過剰サブグループは広いδ周波数が欠損したスペクトル、前頭極ではα最大値が＋２．１平均ユニット、ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ前頭部では第２のα最大値が＋２．０平均ユニットを示した。また、これらの最大値と同時に、速頭部では相対的なα最小値、後頭部では相対的なαパワーの減少がみられた。注意障害患者の２５％では、主として前頭部で大脳半球の過剰コヒーレンスがみられた。

図１３は、感情障害患者のθ周波数過剰サブグループは広いδ周波数が欠損したスペクトル、前頭極ではθ最大値が＋２．２平均ユニット、ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ前頭部では＋２．４平均ユニットの第２のθ最大値、後頭部では相対的なシータパワーの減少があったことを示している。感情障害患者のα周波数過剰サブグループは広いδ周波数が欠損したスペクトル、前頭極ではα最大値が＋２．２平均ユニット、＋２．０平均ユニットの広い前頭部のα周波数の停滞、および＋１．０平均ユニットの２番目に小さいα周波数の後頭部の相対的パワー停滞を示した。感情障害がある成人の３６％および成人群の５７％には、主に前頭部の間に大脳半球間の過剰コヒーレンスがみられた。

図１４は２つの年齢群間でδ周波数パワーの欠損がみられたのと同様に、大脳半球間の過剰コヒーレンスも示した感情障害患者の年齢の関数として相対的パワーのスペクトルを示している。１８歳未満の欠損は成人患者より大きく、最小は１ユニットであった。図１４のα周波数領域では、１８歳未満の群は前頭極で最大の相対的パワーを示し、平均２．６平均ユニットに達したことが分かる。この最大値に続き、前頭部の残りの部分では約＋２．２平均ユニットのα周波数プラトーであった。成人の感情障害患者のスペクトルは質的に同様の分布を示し、前頭部では＋１．８平均ユニットのα周波数プラトーであった。

表６から分かるように、これら電気生理学的サブグループの各々の相対的周波数はＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの診断カテゴリにおいて年齢による差がある。これらのニューメトリックサブグループの周波数分布は、感情障害患者の両不均衡群および両年齢群に関し統計学的に有意である（Ｘ^２ｄｆ＝２，ｐ＜０．０１）。ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの両診断に関し群の最大の割合が神経生理学的α周波数プロフィールを共有していることが注目される。

結果セット
治療開始６ヶ月後、前頭部α周波数およびθ周波数過剰グループのＣＧＩ評価を表７および表８に示す用に治療反応群および治療抵抗性群に分けた

表７前頭部α周波数が過剰な感情障害患者は、時間対治療パラダイム（Ｘ^２ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）の８６％に反応がみられたが、前頭部θ過剰の感情障害患者は、時間（Ｘ^２ｄｆ＝２，ｐ＝＜０．２６）の２９％に反応があり、有意な差はなかった。

同じく、表８の前頭部α周波数が過剰な注意障害患者は、時間対治療パラダイム（Ｘ^２ｄｆ＝１，ｐ＜０．００３）の８０％に反応がみられたが、前頭部θ周波数過剰の注意障害患者は、時間（Ｘ^２ｄｆ＝１，ｐ＝０．１）の７１％に反応があり、有意な差はなかった。また、反応がなかったカテゴリには薬物治療に愁訴を訴えなかった感情障害患者３例および注意障害患者２例が含まれた。治療に反応があったカテゴリはＣＧＩが２（２６例−４３％）または３（３６例−５８％）の患者から構成された。

表９に示すように、正常コヒーレント群については神経生理学的所見および薬効のある薬剤のクラスの関数として分析した。前頭部α周波数過剰／正常コヒーレントのサブグループは、注意障害または感情障害の徴候のある患者の臨床的所見とは関係なく８７％以上が抗鬱薬に反応を示した。前頭部θ周波数過剰／正常コヒーレントのサブグループは注意障害のある臨床的患者のみに出現した。この患者では１００％が刺激薬に反応した。

表１０に示すように、過剰コヒーレント群については神経生理学的所見および薬効のある薬剤のクラスの関数として臨床反応を分析した。この表では前頭部α周波数過剰／過剰コヒーレントのサブグループは、注意障害または感情障害の徴候のある患者の臨床的所見とは関係なく８５％以上が抗痙攣薬／リチウムに反応を示した。前頭部θ周波数過剰／過剰コヒーレントのサブグループは、わずか計５例のうち４例（８０％）が抗痙攣薬に反応したことを示した。

考察
結果が示すように、試験した各ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ診断カテゴリの患者標本は、神経計量学的には同種ではなかった。神経計量学的には、区別可能なサブグループが各カテゴリに存在した。さらに、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ診断カテゴリにわたりこの神経計量学的サブグループは定量的に同様であった。このサブグループの相対的周波数は、試験したサブグループ間のほか感情障害患者の年齢群間でも差がみられた。感情障害患者の神経計量学的サブグループは、定量的に同様に患者年齢とは無関係であり、子供の不均衡と成人の不均衡と間で電気生理学的類似性が存在することを示していることに注目することが重要である。

神経計量学的サブグループの関数としての臨床結果の遡及的分析は、選択された薬剤のクラスの反応に差があったことを示している。これらの異なるＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒカテゴリに対する臨床的治療パラダイムの設計は、カテゴリーが抗鬱薬に対する反応が高い感情障害患者および刺激薬に対する反応が高い周波数の注意障害患者のグループを生むため、この所見に偏見を持たせる可能性がある。しかし、この結果は生理学的特性が類似するサブグループは臨床的治療パラダイムの衝撃および患者が呈する問題のＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの分類にもかかわらず、同じクラスの精神薬理剤に反応したことを示している。すなわち、過剰な前頭部α周波数の神経計量学的パターンを呈したことは、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの行動特性を有する患者または注意不均衡と一致するＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒの行動特性を有する患者のいずれかに現れる抗鬱薬クラスの薬物療法と関係がある。他の定量的電気生理学的試験からは、セロトニン再摂取抑制剤はα周波数の過剰を低減することが明らかとなっている（Ｓａｌｅｔｕ Ｂ、Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏ−ＥＥＧ、ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉｓｔｒｙ １９８５；４６：４５−５２；Ｉｔｉｌ Ｔ、Ｉｔｉｌ Ｋ、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｃ Ｓ、Ｄａｙｃａｎ Ｇ、Ｓｈａｗ Ｇ．Ａ Ｄｏｓｅ−Ｆｉｎｄｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ、ａ Ｎｅｗ ５−ＨＴ Ｒｅｕｐｔａｋｅ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｕｓｉｎｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｏ−ＥＥＧ ａｎｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９；７：２９−３９）。この所見は過剰な前頭部α／正常コヒーレンスの患者は、抗鬱薬クラスの薬剤に高い反応を示したという我々の所見と一致している。

この試験では、過剰コヒーレンスの神経計量学的パターンの患者は、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ診断に関係なく抗痙攣薬／リチウムクラスの薬剤に反応したことも明らかとなった。このような所見は、α周波数および定量的脳波記録ではあまり理解されなかった異常を定義する能力を有するＱＥＥＧの神経計量学的方法の臨床的有用性を示すものである。

われわれの情報は抗痙攣薬またはリチウムを加えることによって、この患者集団は反応がみられたことを示唆している。薬物治療の増強の必要性を明確にしているように思われる、治療抵抗性のある分裂病患者、感情障害および注意障害患者のこのサブグループに共通する生理学的と口調の認識は、疾病率の低減に臨床的な影響を及ぼす。この技術は治療開始時に薬物療法の組み合わせを示唆することによって、薬物療法の組み合わせを正当化するための一連の薬剤トライアルを行う必要がなくなる。

θ周波数過剰な患者集団は前頭部θ周波数過剰グループと広いθ周波数過剰グループの２つのサブタイプに分けることができる。前頭部θ周波数過剰グループは刺激薬に反応した。広いθ周波数過剰グループは抗痙攣薬に反応した。この所見はＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ診断カテゴリの薬剤クラスに対して異質な反応があるという共通する臨床経験と一致している。

Claims (33)

1. 定量化された脳波データを分類する方法であって、
   （a）以下：
   （i）未治療患者の行動指数スコアと関連付けた未治療患者の定量化された脳波データを含む第1データセット、及び
   （ii）複数の無症状個体の行動指数スコアと関連付けた複数の無症状個体の定量化された脳波データを含む第2データセット
   を準備するステップ、
   （b）第1データセットと第2データセットとのパターン差異を確立するステップ、
   （c）前記パターン差異に基づいて、薬物応答プロフィルを規定するものとして前記未治療患者の定量化された脳波データを分類するステップ
   を含む方法。
2. 前記未治療患者の脳波データから少なくとも1つの未治療患者の多変量を抽出するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
3. 複数の症状個体の定量化された脳波データから複数の症状個体の多変量を抽出するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
4. 前記パターン差異が、前記未治療患者の定量化された脳波データと前記無症状個体の定量化された脳波データとを比較する複数のZスコアを含む、請求項1に記載の方法。
5. 前記パターン差異が、前記未治療患者の行動指数スコアと前記無症状個体の行動指数スコアとを比較する複数のZスコアを含む、請求項1に記載の方法。
6. 前記未治療患者の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
7. 前記症状個体の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
8. 前記少なくとも1つの未治療患者の多変量が、絶対電力（absolute power）、相対電力（relative power）、周波数、半球内コヒーレンス、半球間コヒーレンス、半球内非対称及び半球間非対称、並びにそれらの比又は組合せからなる群より選択される出力測定値に由来する、請求項2に記載の方法。
9. 前記複数の症状個体の多変量が、絶対電力、相対電力、周波数、半球内コヒーレンス、半球間コヒーレンス、半球内非対称及び半球間非対称、並びにそれらの比又は組合せからなる群より選択される出力測定値に由来する、請求項3に記載の方法。
10. 前記薬物応答プロフィルが、絶対電力平均、前部正中線整列指数、前部／後部アルファ指数比、及び平均正中線シータ／ベータ指数からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
11. 前記薬物応答プロフィルが、前頭部単極（monopolar anterior）相対電力、後頭部単極（monopolar posterior）相対電力、前頭部単極周波数、後頭部単極周波数、半球間前頭部（interhemispheric anterior）コヒーレンス、半球間単極非対称、半球間双極非対称、半球内非対称、半球間コヒーレンス、双極相対電力及び半球内コヒーレンスからなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
12. 前記薬物応答プロフィルが、前頭部単極デルタ相対電力、後頭部単極デルタ相対電力、前頭部単極シータ相対電力、後頭部単極シータ相対電力、前頭部単極アルファ相対電力、後頭部単極アルファ相対電力、前頭部単極ベータ相対電力及び後頭部単極ベータ相対電力からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
13. 前記薬物応答プロフィルが、半球間前頭部デルタコヒーレンス、半球間前頭部シータコヒーレンス、半球間後頭部デルタコヒーレンス、半球間後頭部シータコヒーレンス、半球間前頭部アルファコヒーレンス、半球間後頭部アルファコヒーレンス、半球間前頭部ベータコヒーレンス及び半球間後頭部ベータコヒーレンスからなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
14. 前記薬物応答プロフィルが、半球間単極デルタ非対称、半球間単極シータ非対称、半球間単極アルファ非対称及び半球間単極ベータ非対称からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
15. 前記薬物応答プロフィルが、半球間双極デルタ非対称、半球間双極シータ非対称、半球間双極アルファ非対称及び半球間双極ベータ非対称からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
16. 前記薬物応答プロフィルが、半球内左側デルタコヒーレンス、半球内右側デルタコヒーレンス、半球内左側シータコヒーレンス、半球内右側シータコヒーレンス、半球内左側アルファコヒーレンス、半球内右側アルファコヒーレンス、半球内左側ベータコヒーレンス及び半球内右側ベータコヒーレンスからなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
17. 前記薬物応答プロフィルが、前頭部単極デルタ周波数、後頭部単極デルタ周波数、前頭部単極シータ周波数、後頭部単極シータ周波数、前頭部単極アルファ周波数、後頭部単極アルファ周波数、前頭部単極ベータ周波数及び後頭部単極ベータ周波数からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
18. 前記薬物応答プロフィルが、半球内左側デルタ非対称、半球内右側デルタ非対称、半球内左側シータ非対称、半球内右側シータ非対称、半球内左側アルファ非対称、半球内右側アルファ非対称、半球内左側ベータ非対称及び半球内右側ベータ非対称からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
19. 前記薬物応答プロフィルが、半球間双極デルタコヒーレンス、半球間双極シータコヒーレンス、半球間双極アルファコヒーレンス及び半球間双極ベータコヒーレンスからなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
20. 前記薬物応答プロフィルが、左側双極デルタ相対電力、右側双極デルタ相対電力、左側双極シータ相対電力、右側双極シータ相対電力、左側双極アルファ相対電力、右側双極アルファ相対電力、左側双極ベータ相対電力及び右側双極ベータ相対電力からなる群より選択される、未治療患者の定量化された脳波データパラメーターの変化を含む、請求項1に記載の方法。
21. 前記未治療患者が、興奮、注意障害、注意欠陥多動性障害、乱用、アルツハイマー病、痴呆、不安、パニック、恐怖障害、双極性障害、境界型人格障害、行動制御問題、身体異形障害、認識問題、うつ病、解離障害、食事障害、食欲障害、体重問題、浮腫、疲労、しゃっくり、インパルス制御問題、過敏、情緒問題、運動問題、強迫性障害、疼痛障害、人格障害、心的外傷後ストレス障害、精神分裂病、精神障害、季節的感情障害、性的障害、睡眠障害、構音障害、物質乱用、チック障害、トゥーレット症候群、外傷性脳傷害、抜毛癖、狂暴／自己破壊行動及びこれらの組合せからなる群より選択される、診断された脳不均衡をさらに含む、請求項1に記載の方法。
22. 定量化された脳波データを分類する方法であって、
    （a）以下：
    （i）未治療患者の行動指数スコアと関連付けた未治療患者の定量化された脳波データを含む第1データセットと、複数の無症状個体の行動指数スコアと関連付けた複数の無症状個体の定量化された脳波データを含む第2データセットとから得られる差異のパターン、及び
    （ii）複数の症状個体の行動指数スコアと関連付けた複数の症状個体の定量化された脳波データを含む第3データセットであって、該症状個体に少なくとも1つの治療が投与されたものである、第3データセット
    を準備するステップ、
    （b）前記差異のパターンと第3データセットとを比較し、複数の応答プロフィルを作成するステップ、
    （c）前記症状個体と関連した行動指数スコアが改善される、前記複数の応答プロフィルの少なくとも1つを特定するステップ、
    （d）前記少なくとも1つの治療に対する前記未治療患者の応答の予測として、前記未治療患者の定量化された脳波データセットを分類するステップ
    を含む方法。
23. 前記未治療患者の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
24. 前記症状個体の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
25. 前記少なくとも1つの治療が薬物を含む、請求項22に記載の方法。
26. 前記薬物が、向精神性薬剤、神経栄養性薬剤及びその組合せからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
27. 前記薬物が、アルプラゾラム、アマンタジン、アミトリプチリン、アテノロール、ベタネコール、ブプロピオン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、シプロヘプタジン、ジバルプロエクス（divalproex）、デプレニル、デシプラミン、デキストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジスルフィラム、ドキセピン、エチクロルビノール（ethchlorvynol）、フルオキセチン、フルボキサミン、フェルバマート、フルフェナジン、ガバペンチン、ハロペリドール、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボチロキシン、リオチロニン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、メプロバマート、メソリダジン、メタンフェタミン、ミダゾラム、メプロバマート、ミルタゼピン、モリンドン、モクロベミド、ナルトレキソン、フェネルジン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パロキセチン、ペモリン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピンドロール、プラゼパム、プロプラノロール、プロトリプチリン、クエチアピン、レボキセチン、リスペリドン、セレジリン、セルトラリン、セルチンドール、トリフルオペラジン、トリミプラミン、テマゼパム、チオリダジン、トピラマート、トラニルシプロピン、トラゾドン、トリアゾラム、トリヘキシフェニジル、トリミプラミン、バルプロン酸、ベンラファキシン、及びその組合せからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
28. 定量化された脳波データを分類する方法であって、
    （a）以下：
    （i）未治療患者の行動指数スコアと関連付けた未治療患者の定量化された脳波データを含む第1データセット、及び
    （ii）複数の無症状個体の行動指数スコアと関連付けた複数の無症状個体の定量化された脳波データを含む第2データセット
    を準備するステップ、
    （b）第1データセットと第2データセットとを比較し、複数の応答プロフィルを作成するステップ、
    （c）症状個体と関連した行動指数スコアが改善される、前記複数の応答プロフィルの少なくとも1つを特定するステップ、
    （d）少なくとも1つの治療に対する前記未治療患者の応答の予測として、前記未治療患者の定量化された脳波データセットを分類するステップ
    を含む方法。
29. 前記未治療患者の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
30. 前記症状個体の行動指数スコアが、臨床全般改善（CGI）スコア、Beckのうつ病スコア及びHamilton-Dのスコアからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
31. 前記少なくとも1つの治療が薬物を含む、請求項28に記載の方法。
32. 前記薬物が、向精神性薬剤、神経栄養性薬剤及びその組合せからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
33. 前記薬物が、アルプラゾラム、アマンタジン、アミトリプチリン、アテノロール、ベタネコール、ブプロピオン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、シプロヘプタジン、ジバルプロエクス（divalproex）、デプレニル、デシプラミン、デキストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジスルフィラム、ドキセピン、エチクロルビノール（ethchlorvynol）、フルオキセチン、フルボキサミン、フェルバマート、フルフェナジン、ガバペンチン、ハロペリドール、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボチロキシン、リオチロニン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、メプロバマート、メソリダジン、メタンフェタミン、ミダゾラム、メプロバマート、ミルタゼピン、モリンドン、モクロベミド、ナルトレキソン、フェネルジン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パロキセチン、ペモリン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピンドロール、プラゼパム、プロプラノロール、プロトリプチリン、クエチアピン、レボキセチン、リスペリドン、セレジリン、セルトラリン、セルチンドール、トリフルオペラジン、トリミプラミン、テマゼパム、チオリダジン、トピラマート、トラニルシプロピン、トラゾドン、トリアゾラム、トリヘキシフェニジル、トリミプラミン、バルプロン酸、ベンラファキシン、及びその組合せからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。

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