JP5251299B2 - 不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法及び精製方法、並びに不斉触媒及び不斉触媒混合物 - Google Patents
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Description
K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, p.4243 K. Ishihara, K. Nakano; J. Am. Chem. Soc.; 2005, 127, p.10504 K. H. Kim, S. Lee, D. W. Lee, D. H. Ko, D. C. Ha; Tetrahedron Lett.; 2005, 46, p.5991 H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859 Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji; Angew. Chem.; 2006, 118, p.972 S. Aratake, T. Itoh, T. Okano, N. Nagae, T. Sumiya, M. Shoji, Y. Hayashi; Chem. Eur. J.; 2007, 13, P.10246 C. Palomo, A. Landa, A. Mielgo, M. Oiarbide, A. Puente, S. Vera; Angew. Chem.; 2007, 119, p.8583 S. Zhu, S. Yu, D. Ma; Angew. Chem.; 2008, 120, p.555 A. B. Northup, D. W. C. MacMillan; J. Am. Chem. Soc.; 2002, 124, p.2458 M. Lemay, W. W. Ogilvie; Org. Lett.; 2005, 7, p.4141
本発明に係る不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法は、α,β−不飽和アルデヒドと共役ジエンとを、溶媒として水を用い、下記一般式(1)で表される化合物若しくはそのエナンチオマーである不斉触媒と酸との存在下、又は下記一般式(1)で表される化合物若しくはそのエナンチオマーと酸との塩である不斉触媒の存在下で反応させる工程を含むものである。
本発明に係る製造方法においては、第1の不斉触媒として、上記一般式(1)で表される化合物又はそのエナンチオマーを用いることができる。
上記一般式(1)中、R1,R2は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示す。
電子求引性基としては、特に限定されるものではないが、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、スルホ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。
電子供与性基としては、特に限定されるものではないが、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基等が挙げられる。
本明細書における「シリル基」は、H3Si−で表される基、又はこの基の1以上の水素原子がアルキル基、アリール基等によって置換された基を示す。シリル基の例としては、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBS)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基等が挙げられる。
上記R3がアルキル基である場合に有していてもよい置換基としては、特に限定されるものではないが、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、アルキル基、アセチル基、シリル基等の通常用いられている保護基を用いることができる。
n=1である場合、OR4基の置換位置は、3位又は4位のいずれであってもよい。
上記一般式(1)で表される化合物については、上述したとおりである。また、この化合物又はそのエナンチオマーと塩を形成する酸としては、pKaが1以下である強酸が好ましい。pKaは−1以下であることがより好ましく、塩酸よりも低いpKa、例えば−9以下であることがさらに好ましい。第2の不斉触媒の対アニオンとしては、Cl−、Br−、I−、HSO4 −、NO3 −、ClO4 −、−OSO2CnF2n+1(n=1〜18)、−OTs、−OMs、−N(OSO2CF3)2等が挙げられる。このような不斉触媒は、例えば上記一般式(1)で表される化合物又はそのエナンチオマーを含むエーテル溶液に酸を含む水溶液を徐々に添加することにより製造することができる。
本発明に係る製造方法におけるα,β−不飽和アルデヒドとしては、特に限定されるものではなく、従来公知のものを用いることができる。β位に結合している基としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基等が挙げられる。これらの基は、置換基を有していてもよい。
本発明に係る製造方法における共役ジエンとしては、特に限定されるものではなく、従来公知のものを用いることができる。具体例としては、ブタジエン、イソプレン等の鎖状の共役ジエンや、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン等の環状の共役ジエンが挙げられる。これらの共役ジエンは、置換基を有していてもよい。
上述したように、本発明に係る製造方法は、α,β−不飽和アルデヒドと共役ジエンとを、溶媒として水を用い、上述した第1の不斉触媒と酸との存在下、又は上述した第2の不斉触媒の存在下で反応させる工程を含むものである。
第1の不斉触媒と酸とをともに用いる場合、不斉触媒の使用量は、α,β−不飽和アルデヒドに対して0.5〜200mol%であることが好ましく、1〜20mol%であることがより好ましい。また、酸の使用量は、0.5〜200mol%であることが好ましく、1〜50mol%であることがより好ましい。
一方、第2の不斉触媒を用いる場合、その使用量は、α,β−不飽和アルデヒドに対して0.5〜100mol%であることが好ましく、1〜20mol%であることがより好ましい。
反応時間は、用いるα,β−不飽和アルデヒド、共役ジエン、不斉触媒等の条件に依存するが、通常は2〜48時間である。
反応雰囲気は、特に限定されないが、不活性ガス雰囲気が好ましい。不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、アルゴン等を用いることができる。
蒸留後に残った溶液中には、不斉触媒等が存在しているため、再びα,β−不飽和アルデヒド及び共役ジエンを添加することにより、連続して不斉ディールス・アルダー反応生成物を製造することができる。なお、連続して不斉ディールス・アルダー反応を行う場合には、不斉触媒を若干量追加するようにしても構わない。
本発明に係る不斉ディールス・アルダー反応生成物の精製方法は、α,β−不飽和アルデヒドと共役ジエンとを、溶媒として水を用い、不斉触媒の存在下で反応させて得られた不斉ディールス・アルダー反応生成物を、蒸留により精製するものである。
本発明に係る精製方法は、このように蒸留のみによって不斉ディールス・アルダー反応生成物を精製することができるため、非常に簡便である。また、精製に際して有機溶媒を使用しないため、環境負荷も小さい。
IR(KBr):ν3524,3101,2963,1625,1466,1371,1279,1178,1134,906cm−1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.02(s,9H),1.93−2.07(m,2H),2.16−2.23(m,1H),3.24−3.37(m,2H),4.80(t,J=7.2Hz,1H),6.70(br s,1H),7.70(br s,3H),7.78(s,2H),7.90(s,1H),7.94(s,1H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ144.5,142.5,131.5(dq),128.9,127.7,124.3(d),123.4(d),121.6(d),81.2,67.5,45.8,26.1,23.5,−0.3(t);
HRMS(ESI−TOF)(m/z) C24H24F12NOSiとしての計算値:598.1430, 実測値:598.1443;
[α]D 28=+32.1(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr):ν3500,2962,2675,1673,1427,1371,1280,1188,1132,1052,908cm−1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.87(s,2H),7.84(s,1H),7.68(s,2H),4.70(t,J=8.0Hz,1H),2.71−2.82(m,2H),2.32−2.39(m,1H),1.85−2.10(m,3H),0.00(s,9H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ160.0(q),143.1,142.1,131.1(dq),126.5,126.0,122.5(d),121.7,121.3,119.8(d),80.0,64.0,44.4,26.0,22.5,0.0;
HRMS(ESI−TOF)(m/z) C24H24F12NOSiとしての計算値:598.1430, 実測値:598.1407;
[α]D 26=+27.23(c=1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,2H),7.96(s,2H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.14−7.18(m,3H),6.88(t,J=6.00Hz,2H),5.35(s,1H),3.99(dd,J=5.2,6.8Hz,1H),3.12(d,J=12.8Hz,1H),3.03(d,J=12.8Hz,1H),2.90−2.95(m,1H),2.40−2.47(m,1H),1.85−1.90(m,1H),1.58−1.64(m,2H),1.46−1.51(m, 1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.0,148.1,138.6,132.6(q),132.3(q),128.8,128.6,127.8,126.3,126.0,124.9(d),122.2(d),121.6(d),119.9(d),77.6,71.1,60.9,56.0,30.3,24.4;
HRMS(ESI)[M+H+] C28H22F12NO+としての計算値:616.1504, 実測値:616.1526;
[α]D 22=+40.00(c=2.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,2H),8.03(s,2H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.25−7.32(m,3H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),4.11(d,J=12.8Hz,1H),3.99(dd,J=3.2,9.2Hz,1H),3.55(d,J=12.8Hz,1H),3.01(s3H),2.42−2.44(m,1H),2.20−2.25(m,1H),2.07−2.12(m,1H),1.64−1.67(m,1H),1.36−1.39(m,1H),0.21−0.31(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.1,141.5,140.1,131.7(2q),130.4,130.1,128.7,128.4,127.8,127.3,125.0,122.3,121.6,119.6,87.2,70.4,62.4,55.1,52.7,29.2,23.8;
HRMS(ESI)[M+H+] C29H24F12NO+としての計算値:630.1661, 実測値:630.1732;
[α]D 22=−73.4(c=1.1,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(2H),7.90(2H),7.85(s,1H),7.84(s,1H),4.31(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),3.13(s,3H),2.82−2.87(m,1H),2.23−2.29(m,1H),1.90−1.96(m,1H),1.74(br s,1H),1.45−1.53(m,2H),1.04−1.09(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.6,143.7,131.8(q),131.2(q),129.6,129.4,127.7(d),125.0(d)122.4(pent),121.8(d),119.6(d),84.6,61.9,52.1,47.5,27.8,26.3;
HRMS(ESI)[M+H+] C22H18F12NO+としての計算値:540.1191, 実測値:540.1185;
[α]D 23=+42.87(c=1.06,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,2H),7.82(s,2H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.00−7.09(m,3H),6.93(d,J=7.2Hz,2H),3.96(d,J=12.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.33(d,J=12.8Hz,1H),2.77−2.82(m,1H),2.64−2.69(m,1H),2.14−2.17(m,1H),1.95−2.01(m,1H),1.78−1.88(m,1H),1.28−1.42(m,3H),1.13−1.17(m,3H),0.62(t,J=7.2Hz,3H),0.0−0.11(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.4,142.0,140.1,131.3(2q),130.2(d),128.7,128.5,127.8,127.3,125.0,122.4,122.2,119.6,86.7,71.0,64.362.5,55.0,32.7,29.2,23.8,19.6,14.1;
HRMS(ESI)[M+H+] C32H30F12NO+としての計算値:672.2130, 実測値:672.2176;
[α]D 24=−64.50(c=1.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,2H),7.88(s,2H),7.83(s,2H),4.28(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),3.22(dt,J=6.4,8.4Hz,1H),3.06(dt,J=6.4,8.4Hz,1H),2.82−2.85(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.88−1.95(m,1H),1.72(br s,1H),1.33−1.58(m,6H),1.03−1.08(m,1H),0.87(t,J=7.2Hz,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.2,144.7,131.6(2q),129.5,129.4,127.8,125.1(d),122.3(q),121.8,119.6,84.1,63.7,62.0,47.5,32.4,27.8,26.3,19.7,14.3;
HRMS(ESI)[M+H+] C25H24F12NO+としての計算値:582.1661, 実測値:582.1504;
[α]D 23=+40.97(c=1.1,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.81(d,J=12.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),3.52(d,J=12.8Hz,1H),3.19−3.23(m,1H),3.01−3.06(m,1H),2.35−2.39(m,1H),2.10−2.13(m,1H),1.75−1.96(m,2H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.0,159.1,130.9,130.8,113.9,65.5,58.4,55.6,53.6,52.2,29.8,23.3;
HRMS(ESI)[M+H+] C14H20NO3 +としての計算値:250.1438, 実測値:250.1423;
[α]D 21=−67.28(c=0.56,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,2H),8.05(s,2H),7.77(s,1H),7,74(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.49(br s,1H),4.07(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.16(d,J=12.8Hz,1H),3.06(d,J=12.8Hz,1H),2.91−3.04(m,1H),2.49−2.56(m,1H),1.92−2.01(m,1H),1.55−1.73(m, 3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.3,150.1,148.2,132.3(2q),130.7,129.8,127.7,126.1(d),124.9(d),122.2,121.6(d),119.6,114.2,77.5,70.9,60.1,55.8,55.6,30.3,24.4;
HRMS(ESI)[M+Na+] C29H23F12NO2Na+としての計算値:668.1429, 実測値:668.1425;
[α]D 24=+45.29(c=2.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,2H),7.86(s,2H),7.77(s,2H),7.13−7.27(m,5H),4.33(dd,J=6.4,7.6Hz,1H),4.21(d,J=11.2Hz,1H),4.15(d,J=11.2Hz,1H),2.75−2.80(m,1H),2.17−2.23(m,1H),1.79−1.92(m,1H),1.73(brs,1H),1.33−1.54(m,2H),0.94−1.02(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.7,143.7,137.8,131.4(2q),129.5(d),129.0,128.3,127.7,125.1(d),122.4(q),122.1(d),119.6,114.2,77.5,70.9,60.1,55.8,55.6,30.3,24.4;
HRMS(ES)[M+H+] C28H22F12NO+としての計算値:616.1504, 実測値:616.1521;
[α]D 23=+16.05(c=0.7,MeOH).
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドとシクロペンタジエンとを、溶媒としてトルエン又は水を用い、触媒1及び酸の存在下で反応させ、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。なお、実施例1では、下記反応式で得られたアルデヒド体を対応するアルコール体に還元した後で単離している場合等もあるが、このようなアルコール体等を含めて、「不斉ディールス・アルダー反応生成物」と称する。
下記反応式に示すように、各種のα,β−不飽和アルデヒドとシクロペンタジエンとを、溶媒として水を用い、触媒2又は3の存在下で反応させ、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。なお、実施例2では、下記反応式で得られたアルデヒド体を対応するアルコール体に還元した後で単離している場合等もあるが、このようなアルコール体等を含めて、「不斉ディールス・アルダー反応生成物」と称する。
[b]1H NMR(400MHz)で求めた。
[c]HPLC及びGCの結果から求めた。
[d]絶対配置。K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, p.4243を参照。
[e]シクロペンタジエン(2mmol)を用いた。
[f]触媒2(10mol%)を用いた。
[g]アクロレイン(1.0mmol)とシクロペンタジエン(3.0mmol)とを、−60℃にて、触媒3(0.05mmol)を含む水(54μL)中で反応させることにより行った。
触媒2(17.5mg,5mol%)、trans−シンナムアルデヒド(66mg,63μL,0.5mmol)、及び水(17.5mg,5mol%)を含む混合液に、シクロペンタジエン(1.5mmol)を、室温にて撹拌しながら添加した。反応の終了後(TLCにて確認)、反応液にNaHCO3水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで有機物を抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。フィルター濾過後、減圧下で低沸点化合物を除去して粗精製物を得た。この粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物を得た(92mg,収率93%)。
エントリー7と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)プロパナールとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。NaBH4を用いて反応生成物を対応するアルコールに変換した後、Chiralcel OJ−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=10/1、流速1.0mL/分)を用いたHPLCにより、エナンチオマーを分離した。エンド体:TR1=18.6分(major),TR2=7.5分(minor)。エキソ体:TR1=22.9分(major),TR2=9.3分(minor)。分光分析データは、文献(H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859)を基に同定した。
エントリー7と同様にして、3−(4−ニトロフェニル)プロパナールとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。NaBH4を用いて反応生成物を対応するアルコールに変換した後、HPLCによりエナンチオマーを分離した。エンド体:TR1=29.9分(major),TR2=32.6分(minor),Chiralcel AD−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=20/1、流速1.0mL/分)。エキソ体:TR1=27.8分(major),TR2=25.9分(minor),Chiralcel IAカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=20/1、流速1.0mL/分)。分光分析データは、文献(M. Lemay, W. W. Ogilvie; Org. Lett.; 2005, 7, p.4141)を基に同定した。
エントリー7と同様にして、3−(2−フリル)プロパナールとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。エナンチオマーは、GLC(Spelco β−dexカラム,40℃,15℃/分勾配,60kPa)を用いて分離した。エンド体:TR1=12.52分(major),TR2=12.48分(minor)。エキソ体:TR1=12.40分(major),TR2=12.35分(minor)。分光分析データは、文献(K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, p.4243)を基に同定した。
エントリー7と同様にして、trans−クロトンアルデヒドとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。エナンチオマーは、GLC(Bodman Chiraldex G−TA,50℃,2℃/分勾配,23kPa)を用いて分離した。エンド体:TR1=28.43分(major),TR2=28.33分(minor)。エキソ体:TR1=26.03分(major),TR2=25.92分(minor)。分光分析データは、文献(K. Ishihara, H. Kurihara, M. Matsumoto, H. Yamamoto; J. Am. Chem. Soc.; 1998, 120, p.6920)を基に同定した。
エントリー7と同様にして、ヘプト−2−エナ−ルとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。エナンチオマーは、GLC(Spelco β−dexカラム,40℃,7℃/分勾配,60kPa)を用いて分離した。エンド体:TR1=19.59分(major),TR2=19.23分(minor)。エキソ体:TR1=19.12分(major),TR2=18.77分(minor)。分光分析データは、文献(H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859)を基に同定した。
エントリー7と同様にして、3−シクロヘキシルプロペナールとシクロペンタジエンとから、反応生成物を得た。エナンチオマーは、GLC(Spelco β−dexカラム,40℃,7℃/分勾配,60kPa)を用いて分離した。エンド体:TR1=25.08分(major),TR2=24.86分(minor)。エキソ体:TR1=24.57分(major),TR2=24.30分(minor)。分光分析データは、文献(H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859)を基に同定した。
触媒3(35mg,0.025mol)、アクロレイン(1mmol)、及び水(54μL,3mmol)を含む混合液に、シクロペンタジエン(234μL,3mmol)を、−60℃にて添加した。この溶液を24時間撹拌した(エキソ体とエンド体との比は、反応液についての1H NMRスペクトル(400MHz)から求めた)。反応液に過剰量のNaBH4を含むメタノール(1mL)を0℃にて加えて直接還元し、さらに20分間撹拌し、水を加えて反応を停止させた。その後、エーテル(3×5mL)で有機物を抽出し、食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。有機層をまとめて50℃で減圧留去し、粗精製物を得た。この粗精製物を20%エーテル/ペンタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、還元された反応生成物を得た(106mg,収率85%)。分光分析データは、文献(K. Ishihara, H. Kurihara, M. Matsumoto, H. Yamamoto; J. Am. Chem. Soc.; 1998, 120, p.6920)及び文献(J. M. Balnco, F. Fernandez, X. Garcia−Mera, J. E. Rodriguez−Borges; Tetrahedron; 2002, 58, p.8843)を基に同定した。
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドとシクロペンタジエンとを、溶媒として水を用い、触媒4〜6のいずれかの存在下で反応させ、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。なお、実施例3では、下記反応式で得られたアルデヒド体を対応するアルコール体に還元した後で単離している場合等もあるが、このようなアルコール体等を含めて、「不斉ディールス・アルダー反応生成物」と称する。
下記反応式に示すように、各種のα,β−不飽和アルデヒドと各種の共役ジエンとを、溶媒として水を用い、触媒2の存在下で反応させ、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。なお、実施例4では、下記反応式で得られたアルデヒド体を対応するアルコール体に還元した後で単離している場合等もあるが、このようなアルコール体等を含めて、「不斉ディールス・アルダー反応生成物」と称する。
[b]HPLC及びGCの結果から求めた。
[c]水(126μL)を用いた。
[d]アクロレイン(1.0mmol)と共役ジエン(0.25mmol)とを、4℃にて、触媒2を含む水(126μL)中で反応させることにより行った。
[e]絶対配置。
表2のエントリー8と同様にして、4−オキソ−ブタ−2−エノイック酸エチルエステルとイソプレンとから、反応生成物を得た。エナンチオ過剰率は、ホルミル基及びエステル基を対応するアルコールに還元し、ベンゾイルエステルに変換した後に求めた。エナンチオマーは、Chiralcel AD−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=100/1、流速1.0mL/分)を用いたHPLCにより分離した。TR1=19.5分(major),TR2=22.7分(minor)。分光分析データは、文献(H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859)を基に同定した。
エントリー18と同様にして、4−オキソ−ブタ−2−エノイック酸エチルエステルと2,3−ジメチルブタジエンとから、反応生成物を得た。エナンチオ過剰率は、ホルミル基及びエステル基を対応するアルコールに還元し、ベンゾイルエステルに変換した後に求めた。エナンチオマーは、Chiralcel AD−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=100/1、流速1.0mL/分)を用いたHPLCにより分離した。TR1=17.7分(major),TR2=20.3分(minor)。分光分析データは、文献(H. Gotoh, Y. Hayashi; Org. Lett.; 2007, 9, P.2859)を基に同定した。
触媒2(70mg,0.1mmol)を含むCH3CN/1,3−ブタジエン/水(0.5/0.5/0.126mL)の溶液に、アクロレイン(68μL,1mmol)を4℃にて添加した。この溶液を48時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに載せ、5%エーテル/ペンタンで溶出した。1/4量になるまで45℃、大気圧にて溶液を蒸発させた。エナンチオ過剰率は、GLC(Spelco β−dexカラム,35℃,1℃/分勾配,60kPa)を用いて求めた。TR1=45.49分(major),TR2=45.10分(minor)。反応生成物は、ホルミル基及びエステル基を対応するアルコールに還元し、ベンゾイルエステルに変換した後に単離した(46mg,41%)。絶対配置は、比旋光度を基に決定した。[α]D 22=+79.1(c=1.01,MeOH,87%ee)。(R)−3−シクロヘキセン−1−メタノールについての文献値(S. Masamune, L. A. III Reed, J. T. Jeffrey, W. Choi; J. Org. Chem.; 1983, 48, 4441)は[α]D 22=+96.0(c=3.0,MeOH)である。分光分析データは、上記の文献を基に同定した。
触媒2(70mg,10mol%)を含む水(126μL,7当量)中に、アクロレイン(56mg,1mmol)及びイソプレン(204mg,3mmol)を4℃にて添加した。この溶液を36時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに載せ、2%エーテル/ペンタンで溶出すると、黄色がかった油状の目的物が82%の収率(90mg)で得られた。エナンチオ過剰率は、GLC(Bodman G−TA,35℃,0.25℃/分勾配,23kPa)を用いて求めた。TR1=100.28分(major),TR2=99.43分(minor)。分光分析データは、文献(K. Ishihara, H. Kurihara, M. Matsumoto, H. Yamamoto; J. Am. Chem. Soc.; 1998, 120, p.6920)を基に同定した。
触媒2(17.5mg,0.025mol)、2−フェニル−1,3−ブタジエン(32.5mg,0.25mmol)、及び水(126μL,7mmol)を含む溶液中に、アクロレイン(56mg,1mmol)を、4℃で撹拌しながら添加した。28時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに載せ、5%エーテル/ペンタンで溶出すると、目的物が71%の収率(33mg)で得られた。反応生成物は、NaBH4により対応するアルコールに変換した。エナンチオマーは、Chiralcel OD−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=30/1、流速0.5mL/分)を用いたHPLCにより分離した。TR1=27.5分(major),TR2=29.36分(minor)。4−フェニル−3−シクロヘキセン−1−メタノールの比旋光度は、[α]D 20=+71.7(c=0.5,MeOH,88%ee)であった。分光分析データは、文献(K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, p.4243)を基に同定した。
精製工程を含めて有機溶媒を一切使用せず、以下のようにして、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。
触媒2(700mg,1mmol)、trans−シンナムアルデヒド(2.64g,20mmol)、及び水(10mL)を含む溶液中に、シクロペンタジエン(4.70mL)を、室温(25℃)で撹拌しながら添加し、8時間撹拌した。1H NMRで確認すると、100%変換されていた(exo:endo=82:18)。その後、反応液にNaHCO3水溶液(0.25mL)を加えて反応を停止させ、水層を除去し、有機層を丸底フラスコ中に集めた。反応生成物を140℃の減圧下(1mmHg)でバルブツーバルブ蒸留により精製し、精製物(2.0g,収率81%)を得た。エキソ体とエンド体との比は、82:18であった。エナンチオ過剰率は、NaBH4を用いて反応生成物を対応するアルコールに変換した後、Chiralcel OJ−Hカラム(ヘキサン/イソプロピルアルコール=10/1、流速1.0mL/分)を用いたHPLCの結果から求めた。エキソ体のエナンチオ過剰率は96.5%であり、エンド体のエナンチオ過剰率は92%であった。
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドとシクロペンタジエンとを、各種の溶媒を用い、触媒2の存在下で反応させ、不斉ディールス・アルダー反応生成物を得た。なお、実施例6では、下記反応式で得られたアルデヒド体を対応するアルコール体に還元した後で単離している場合等もあるが、このようなアルコール体等を含めて、「不斉ディールス・アルダー反応生成物」と称する。
Claims (9)
- 前記R1及びR2が、置換基として電子吸引性基を有しているアリール基である請求項1記載の不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法。
- 前記電子吸引性基がハロゲン化アルキル基である請求項2記載の不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法。
- 前記アリール基がフェニル基である請求項2又は3記載の不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法。
- 前記R3がシリル基又は置換基としてアリール基を有していてもよいアルキル基である請求項1から4いずれか1項記載の不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法。
- 得られた不斉ディールス・アルダー反応生成物を蒸留により精製する工程をさらに含む請求項1から5いずれか1項記載の不斉ディールス・アルダー反応生成物の製造方法。
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