JP5249537B2 - 月経不順改善用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、酢酸を有効成分として含有する月経不順改善用組成物に関する。より詳しくは、多嚢胞性卵巣症候群起因する月経不順の改善用組成物に関する。

月経のトラブルとして、量の異常、無月経、周期や期間の異常などが挙げられ、特に月経不順は、これらのうち周期に関する異常を中心とした総称を指す。正常の月経は、２５〜３５日周期を繰り返されるが、周期が２４日以内のものや３５日以上のものなど短かったり長かったりする場合のものを不順という。周期が２４日以内で月に２、３回月経が起こるものを頻発月経といい、周期が４０日以上で年に５、６回しか月経がこないものを稀発月経という。

月経不順の原因のひとつに、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome：以下、単に「ＰＣＯＳ」ともいう。）が挙げられる。卵巣皮膜が肥厚し、排卵できない排卵障害の代表的な疾患の一つといえる。診断基準として、月経不順や無排卵が挙げられる。これらは思春期に発症する場合が多い。

脳下垂体からはＬＨ（黄体化ホルモン）とＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）が分泌され、卵巣に働き、卵胞の発育を促すが、ＰＣＯＳではこれらのうちＬＨの分泌が増加し、ＦＳＨとのバランスの乱れが生じていると考えられる。また、ＰＣＯＳはインスリン抵抗性と関連していることが報告されてきている。インスリン抵抗性により最終的には卵巣内のアンドロゲン（男性ホルモン）産生が亢進した状態となることが知られている。

ＰＣＯＳの治療法としては、妊娠希望の場合は、排卵誘発剤の服用やhMG-hCG療法などの注射療法が挙げられる。また、酢酸クロルマジノンなどのプロゲストーゲン製剤が、無月経、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異常（過少月経、過多月経）、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症の治療剤として市販されている（非特許文献１）。さらに、インスリン抵抗性と関連していると考えられる場合には、インスリン抵抗性（感受性）改善薬を投与する場合もある。

上記ＰＣＯＳは月経不順の一つの原因ではあるが、このような症候群と診断されない場合でも、月経不順は日常的な症状でもあり、上記治療剤の使用の他、日常生活において食する成分の摂取などにより上記症状が改善されれば、月経不順による苦痛を改善することができ、さらには医療費の軽減化にもつながる。
ルトラール(R)錠（塩野義製薬株式会社）添付文書（2005年4月改定）

本発明は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）等に伴う月経不順を改善しうる組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、各種健康機能を有する食酢及び食酢の主要成分である酢酸に着目し、酢酸を主成分とする組成物を摂取することで、月経不順を改善しうることを確認し、本発明を完成した。

すなわち本発明は以下よりなる。
１．酢酸を有効成分として含有し、有効成分としての酢酸を７５０ｍｇ／回投与されるように用いられることを特徴とする月経不順改善用医薬組成物。
２．有効成分としての酢酸を７５０ｍｇ／回で９０〜１２０日間投与されるように用いられることを特徴とする、前項１に記載の月経不順改善用医薬組成物。
３．有効成分としての酢酸がリンゴ酢である、前項１又は２に記載の月経不順改善用医薬組成物。
４．月経不順が、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する月経不順である前項１〜３のいずれか１に記載の月経不順改善用医薬組成物。

本発明の月経不順改善用組成物によれば、日本産科婦人科学会及び／又はEuropean Society of Human Reproduction and Embryology：ESHREとAmerican Society for Reproductive Medicine：ASRMの共同の定義（2003 ESHRE/ASRM）の診断基準を満たすＰＣＯＳに起因する月経不順がともに改善した。例えば９０日以上月経を認めない無月経や、４０日以上月経を認めない稀発月経において、改善効果が認められた。さらに、排卵についても改善効果が認められた。

本発明の月経不順改善用組成物に含有される有効成分としての酢酸は、特に限定されるものではなく、例えば食酢由来の酢酸が挙げられる。食酢としては、例えば、市販されている一般的な穀物酢や、米を原料とする米酢や黒酢、ブドウ酢やリンゴ酢などの果実酢などが挙げられる。本発明の月経不順改善用組成物には、特に好適には、リンゴ酢を有効成分とすることができる。酢酸の使用割合については、最終製品の特性や他成分とのバランスなどを勘案して適宜設定することができるが、例えば、飲用とする場合には、飲用時の製品中の酢酸濃度として０．１〜０．９重量／容量％程度とするのが望ましい。

本発明の月経不順改善用組成物は、医薬品として用いることができる。月経不順改善用組成物の形態としては、酢酸を有効成分として含有するのであれば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、散剤などの経口摂取用剤形に製剤化したものであっても良い。

また、本発明の月経不順改善用組成物には、所望により副原料として各種の糖類や果汁、酸味料、甘味料、香料、ビタミン類、ミネラル類を含んでも良いことはいうまでもない。具体的には、ショ糖、果糖ぶどう糖液糖、果糖、異性化糖等の糖類；リンゴ果汁、梅果汁、みかん果汁、ぶどう果汁等の果汁；クエン酸及びその塩類、リンゴ酸及びその塩類、グルコン酸及びその塩類、乳酸及びその塩類、コハク酸及びその塩類等の酸味料；スクラロース、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウム等の甘味料；ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＡ等のビタミン類；カルシウム、鉄、亜鉛、マンガン等のミネラル類を添加することが可能である。

本発明の月経不順改善用組成物の製造方法は、特に制限されるものではなく通常の医薬品等の製法に準じて製造すればよい。

本発明の月経不順改善用組成物の摂取の頻度及び量は特に限定されず、他の食品等との摂取バランスにより考慮される。本発明の月経不順改善用組成物は、有効成分として酢酸を含み、好適には食酢を主成分とする組成物として提供されるので、毎日摂取しても差し支えない。摂取量は、健康を害さない程度に摂取することができ、特に限定されないが、具体的には１日当たり７５０〜１５００ｍｇの酢酸成分を摂取することができる。例えば、酢酸成分を７５０ｍｇ含有する医薬品の場合は、１日１回から複数回摂取することができる。

本発明において、月経不順とは、周期が２４日以内のものや３５日以上のものなど短かったり長かったりする場合のものをいい、特に周期が４０日以上のものを稀発月経といい、９０日以上のものを無月経という。さらに、月経周期が３４日未満であっても、無排卵の場合を無月経という。

本発明の月経不順改善用組成物を摂取したときに効果を示す月経不順の原因は特に限定されるものではないが、特にＰＣＯＳに起因するものが好適である。本発明においてＰＣＯＳとは、以下の３項目のうち２項目以上該当するものをいう。但し、下記の項目において、他の原因（先天性副腎過形成、アンドロゲン分泌腫瘍、グッシング症候群）は除外される。
１）稀発排卵及び／又は無排卵
２）高アンドロゲン（男性ホルモン）症及び／又は生化学的兆候
３）多嚢胞卵巣（ＰＣＯ）
なお、ＰＣＯとは、超音波検査など画像診断において少なくとも一方の卵巣に８ｍｍ以下の細胞が１２個以上存在する、又は少なくとも一方の卵巣実質の体積が１０ｍｌ以上である卵巣の状態をいう。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。各実施例では、卵巣内に多嚢胞(polycystic ovary)が存在する所見を認めた患者（ＰＣＯＳ患者）７名（無月経２名、無排卵周期症１名、稀発月経４名）を対象とし、本発明の月経不順改善用組成物として、マインズ^(R)（(株)ミツカン製：リンゴ酢含有、酢酸７５０ｍｇ含有）を９０〜１２０日連日内服投与した。なお、摂取期間は１２０日に限定されるものではなく、日常的に摂取することができる。

月経不順の改善効果及びＰＣＯ患者の症状改善効果は、月経の状況、排卵、インスリン抵抗性、黄体形成ホルモン（ＬＨ）／卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、テストステロン（Testosterone）を指標とした。

（実施例１）２６歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：月経が４５日以上周期である（稀発月経）。
ＭＲＩでＰＣＯを確認した。排卵は基礎体温で確認した。
リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物を内服投与することで、月経周期の改善が認められたが、数ヶ月間内服投与を中止すると、稀発月経に戻った。内服投与を再開すると、月経周期の改善が認められた。インスリン抵抗性、ＬＨ／ＦＳＨ比は、内服投与後に改善効果が認められた（図１参照）。

（実施例２）２３歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：９０日以上月経を認めない（無月経）。酢酸クロルマジノンを４ｍｇ／日内服しても消退出血を認めなかった。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、黄体形成等を超音波検査により確認した。
リンゴ酢飲料を内服投与することで、月経周期の改善が認められたが、数ヶ月間内服投与を中止すると無月経に戻り、さらに酢酸クロルマジノンを４ｍｇ／日内服しても改善効果は認められなかった。リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物の内服投与を再開すると、月経周期の改善が認められた。インスリン抵抗性、ＬＨ／ＦＳＨ比及びテストステロン値については、内服投与後に改善効果が認められた（図２参照）。

（実施例３）３２歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：月経が４５日以上周期である（稀発月経）。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、基礎体温と黄体形成等を超音波検査により確認した。
リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物を内服投与することで、月経周期の改善が認められた。インスリン抵抗性、ＬＨ／ＦＳＨ比についても、内服投与後に改善効果が認められた。さらに、投与終了後に妊娠が認められた（図３参照）。

（実施例４）３０歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：月経周期は、１２０から３５日周期、ここ１年は５０日以上あいて排卵した（稀発月経）。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、基礎体温と黄体形成等を超音波検査により確認した。
リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物を内服投与することで、月経周期の改善が認められた。また、最初の２ヶ月は無排卵であったが、３ヵ月経過後には排卵が認められた。ＬＨ／ＦＳＨについては、内服投与後に改善効果が認められた（図４参照）。

（実施例５）２７歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：月経周期は、１４日か６０日周期である（稀発月経）。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、基礎体温と黄体形成等を超音波検査により確認した。
リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物を内服投与することで、月経周期の改善が認められた。また、インスリン抵抗性については、内服投与後に改善効果が認められた（図５参照）。

（実施例６）４０歳（妊娠、出産経験各０）
１年間の月経の状況：全くなし。酢酸クロルマジノンを４ｍｇ／日内服して消退出血を認めた。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、黄体形成等を超音波検査により確認した。
ＬＨ／ＦＳＨ比については、内服投与後に改善効果が認められた（図６参照）。

（実施例７）３０歳（妊娠、出産経験各１）
１年間の月経の状況：全くなし。酢酸クロルマジノンを４ｍｇ／日内服して消退出血を認めた。
超音波検査でＰＣＯを確認した。排卵は、黄体形成等を超音波検査により確認した。
ＬＨ／ＦＳＨ比については、内服投与後に若干の改善効果が認められた（図７参照）。

（検査例）
各指標の説明及び確認方法は、以下のとおりである。
１）排卵の有無は、基礎体温と黄体形成等を超音波検査により確認した。

２）インスリン抵抗性評価法：ＨＯＭＡ−Ｒ法(homeostasis model assessment)
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時血中インスリン濃度（μＵ／ｍＬ）÷４０５
により算出した。本方法によれば、正常者では空腹時血糖９０ｍｇ／ｄＬ、空腹時血中インスリン４．５μＵ／ｍＬでこの指数は１となる。血糖値やインスリン値の上昇により増大する。

３）黄体形成ホルモン（ＬＨ）／卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）比
ＣＬＩＡ法により測定した。ＰＣＯＳ患者ではＬＨ／ＦＳＨ比は１以上になることが多い。

４）テストステロン（Testosterone）
テストステロンは、男性ホルモン（アンドロゲン）の一種である。テストステロンはＲＩＡ（硫安塩析）法 によリ測定した。女性では、０．２４〜０．４７ｎｇ／μｌが正常といわれており、ＰＣＯＳ患者では高値を示す場合がある。

５）卵巣の大きさ（Ovary size）
体積で測定した。

以上説明したように、本発明の月経不順改善用組成物は、多嚢胞性卵巣症候群に起因する月経不順、例えば９０日以上月経を認めない無月経や４０日以上月経を認めない稀発月経において、改善の効果が認められた。さらに、排卵についても改善効果が認められた。ＰＣＯＳと診断された患者が、日常生活において食する成分である食酢を主成分とする健康食品を摂取することで、医療機関での治療、薬剤投与を軽減化させることができ、患者の負担や医療費の軽減化を図ることができる。

実施例１（症例１）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例２（症例２）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例３（症例３）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例４（症例４）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例５（症例５）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例６（症例６）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。 実施例７（症例７）での内服投与スケジュールとその結果を示す図である。

符号の説明

両矢印 リンゴ酢を含む本発明の月経不順改善用組成物の内服期間
●−● 酢酸クロルマジノン製剤投与
｜ 月経開始日

Claims (4)

1. 酢酸を有効成分として含有し、有効成分としての酢酸を７５０ｍｇ／回投与されるように用いられることを特徴とする月経不順改善用医薬組成物。
2. 有効成分としての酢酸を７５０ｍｇ／回で９０〜１２０日間投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の月経不順改善用医薬組成物。
3. 有効成分としての酢酸がリンゴ酢である、請求項１又は２に記載の月経不順改善用医薬組成物。
4. 月経不順が、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する月経不順である請求項１〜３のいずれか１に記載の月経不順改善用医薬組成物。

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