JP5232788B2

JP5232788B2 - 生分解性ポリマー領域および生分解性ポリマー領域を覆う硬質の薄層を有する医療デバイス

Info

Publication number: JP5232788B2
Application number: JP2009529237A
Authority: JP
Inventors: ジャンウェーバー，
Original assignee: Boston Scientific Limited
Current assignee: Boston Scientific Limited
Priority date: 2006-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2027-09-20
Also published as: EP2089077B1; WO2008036357A3; JP2010504152A; EP2089077A2; CA2666502A1; WO2008036357A2; CA2666502C; US20080069858A1; EP2221073A1

Description

関連出願の記載
この出願は、２００６年９月２０日に出願された、表題「ＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓＨａｖｉｎｇＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｉｃＲｅｇｉｏｎｓＷｉｔｈＯｖｅｒｌａｙｉｎｇＨａｒｄ，ＴｈｉｎＬａｙｅｒｓ」の米国仮特許出願第６０／８４５，９５４号（これは、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。

発明の分野
本書は、概して、医療デバイスに関し、より具体的には、生分解性領域を含む、埋め込み型または挿入型医療デバイスに関する。

発明の背景
多数のポリマー基板の医療デバイスは、体内に埋め込む、または挿入するために開発が行われている。例えば、近年において、ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ＴＡＸＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（ＣＹＰＨＥＲ）、および他社から市販されている薬剤溶出冠状動脈ステントは、血管開通を維持するための標準治療になっている。これらの既存製品は、制御した速度および総量において、抗増殖剤を放出する、生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）ポリマーコーティングが施された金属性のバルーン拡張ステントに基づいている。

生分解性ポリマーは、一方で、時間と共に分解するため、生体安定性医療デバイスに関連する恐れがある長期効果を、減少または排除する可能性を提供する。

本発明の側面に従い、生分解性ポリマー領域および生分解性ポリマー領域上に配置する硬質の薄層を含む、医療デバイスを提供する。

本発明の利点とは、硬質の薄層が、該物質（例えば、細胞／組織増殖の促進等）に伴う利点を提供する一方、生分解性ポリマー領域は、時間と共に分解する物質（例えば、柔軟性の増加等）に伴う利点を提供することである。

本発明のこれらの側面および多くの他の側面、実施形態および利点は、以下に記載の図面の簡単な説明および請求項をみれば、当業者には明らかであろう。
例えば、本願発明は以下を提供する。
（項目１）
生分解性ポリマー領域と、上記生分解性ポリマー領域上に配置された硬質で薄い生体安定性層と、を含む、埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２）
上記医療デバイスは、血管医療デバイスである、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目３）
上記医療デバイスは、ステントおよび封止デバイスから選択される、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目４）
上記医療デバイスは管状部を含む、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目５）
上記生分解性ポリマー領域は、管状本体を備え、上記硬質で薄い生体安定性層は、上記管状本体の内面または外面のいずれかを覆う、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目６）
上記生分解性ポリマー領域は、管状本体を備え、上記硬質で薄い生体安定性層は、上記管状本体の内面および外面の両面を覆う、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目７）
上記デバイスは、基板をさらに備え、上記生分解性ポリマー領域は、上記基板上に配置される、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目８）
上記基板は、金属基板である、項目７に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目９）
複数の上記生分解ポリマー領域は、上記基板上に配置される、項目７に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１０）
上記硬質で薄い生体安定性層は、１μｍ未満の厚さである、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１１）
上記硬質で薄い生体安定性層は、２５０ｎｍ未満の厚さである、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１２）
上記硬質で薄い生体安定性層は、５０ＭＰａから１Ｇｐａに及ぶ表面ヤング率を有する、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１３）
上記硬質で薄い生体安定性層は、１０ＧＰａから約９０ＧＰａに及ぶ表面ヤング率を有する、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１４）
上記硬質で薄い生体安定性層は、複数の開口部が備えられる、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１５）
上記開口部は、面積が１μｍ ^２以下である、項目１４に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１６）
上記硬質で薄い生体安定性層は、金属、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属炭窒化物、およびそれらの組み合わせから選択される物質を含む、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１７）
上記硬質で薄い生体安定性層は、ダイアモンド状炭素層である、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１８）
上記ダイアモンド状炭素層は、５０％以上のｓｐ ^３割合を含む、項目１７に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目１９）
上記ダイアモンド状炭素層は、蒸着炭素を含む、項目１７に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２０）
上記ダイアモンド状炭素層は、上記生分解性ポリマー領域内の炭素原子から形成される、項目１７に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２１）
上記硬質で薄い生体安定性層は、蒸着層である、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２２）
上記生分解生ポリマーの少なくとも９０％は、上記デバイスが生体内に１２週間埋め込まれた、または挿入された後に分解される、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２３）
上記生分解性ポリマー領域は、ポリエステルホモポリマーおよび共重合体、ポリ無水物ホモポリマーおよび共重合体、アミノ酸ベースのホモポリマーおよび共重合体、ならびにそれらの組み合わせから選択されるポリマーを含む、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２４）
治療剤をさらに含む、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２５）
上記治療剤は、上記生分解性ポリマー領域内に配置される、項目２４に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２６）
上記治療剤は、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤（ａｎｔｉ−ｍｉｇｒａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）、細胞外マトリクス産生および組織化に影響を与える因子、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長抑制剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、ＴＧＦ−β上昇剤、および内因性血管作用機構を妨害する因子から成る群のうちの１つ以上から選択される、項目２４に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２７）
複数の治療剤をさらに含む、項目１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
（項目２８）
生分解生ポリマー領域と、１００ＭＰａから３００ＭＰａに及ぶ表面ヤング率を有する硬質の薄層と、を含む、ステント。

本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。図８Ａは、本発明の実施形態に従う、ステントの概略斜視図である。図８Ｂは、ａ−ａの線に沿った、図８Ａのステントの概略断面図である。図８Ｃは、図８Ａの点線で示された長方形の領域の概略拡大上面図である。図９Ａは、本発明の実施形態に従う、管状医療デバイス（つまり、ステント）内に筒状に丸めて挿入することができる、平面シートの概略上面図である。図９Ｂは、ａ−ａの線に沿った、図９Ａのシートの概略断面図である。本発明の実施形態に従う、管状医療デバイスの概略断面図である。

本発明の一側面に従う、生分解性ポリマー領域、および生分解性ポリマー領域上に配置される硬質の薄層を含む、医療デバイスを提供する。硬質の薄層は、生体安定性または生分解性であってもよい。以下に詳細に記載するように、硬質の薄層は、例えば、生分解性ポリマー領域内に生成される、または、該層は生分解性ポリマー領域の上に形成されてもよい。

本発明が適用される医療デバイスの実施例には、種々の埋め込み型または挿入型医療デバイス、例えば、とりわけ、ステント（冠血管ステント、末梢血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸および食道ステントを含む）、ステント移植片、血管移植片、血管アクセスポート、カテーテル（例えば、バルーンカテーテルおよび種々の中心静脈カテーテル等の、腎臓または血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、脳動脈瘤充てんコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ取り外し可能コイルおよび金属コイルを含む）を含む塞栓デバイス、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカーおよびペースメーカーリード、左室補助人工心臓およびポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、吻合クリップおよびリング、組織のバルキングデバイス、カテーテル処理用の封止デバイス、および体内組織再生における、軟骨、骨、皮膚等用の組織工学的足場が含まれる。封止デバイスの具体的な実施例には、動脈切開を、生物学的吸収アンカーとコラーゲンスポンジとの間に挟みこむことにより、機械的な閉鎖を生じる、米国Ｓｔ．ＪｕｄｅＭｅｄｉｃａｌ社のＡｎｇｉｏ−Ｓｅａｌ^ＴＭおよび米国ＡｂｂｏｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（ＣｌｏｓｅｒＳ^ＴＭ、Ｐｒｏｓｔａｒ^{（登録商標）}、Ｐｅｒｃｌｏｓｅ^{（登録商標）}）の縫合媒介閉鎖デバイスが含まれ、それにより、１−２鎖状非吸収性ポリエステル製縫合糸は、動脈壁へ伝達される。

本明細書において、「薄い」層は、特定の医療デバイスにより最適な厚さを有する、厚さ５μｍ未満、望ましくは１μｍから５００ｎｍ、２５０ｎｍ、１００ｎｍ、２５ｎｍ、１０ｎｍ以下に及ぶものである。厚さは、例えば、硬質の薄層が、デバイスの初めのバルクの機械的性質に有意な影響を及ぼさないことが望ましい場合、医療デバイスが、生分解性ポリマー領域（例えば、硬質の薄層が生物的安定性である、または生分解性ポリマー領域よりゆっくり分解する場合）の分解後に、隣接組織に最小限の影響を及ぼす場合等に有利である。しかしながら、層は、デバイス埋め込み／挿入の硬直、またはポリマーの膨張および／または分解に伴う応力等の生体内応力に抵抗することが出来ないため、薄すぎてはならない。

「硬質の」層とは、少なくとも５０ＭＰａ、望ましくは、５０ＭＰａから１００ＭＰａ、３００ＭＰａ、１ＧＰａ、３ＧＰａ、１０ＧＰａ、３０ＧＰａ、１００ＧＰａ以上に及ぶ、表面ヤング率を有するものである。

本明細書に記載するように、「生体安定」領域は、医療デバイスが、概して、少なくとも１年にわたり、体内に埋め込まれた状態を対象とする期間にわたり残存するものである。同様に、本明細書に記載するように、「生分解性」領域は、医療デバイスが体内に留まることを対象とした期間にわたり、例えば、化学分解、溶解等を含む、いかなる種々の機構により、残存しないものである。生分解性領域が配置されるデバイスおよび生分解性領域の分解機構に応じて、デバイス内の生分解性ポリマーの少なくとも５０重量％の分解に必要とされる期間は、例えば、１日以下から、２日、４日、１週間、２週間、５週間、１０週間、２５週間、１年以上におよび異なってもよい。

本発明に従う生分解性ポリマー領域は（付随する硬質の薄層とともに）、例えば、全デバイス（例えば、ステント、組織工学的足場、尿道バルキングビーズ等）に対応することができる。一方、それらは、例えば、医療デバイスの一部にのみ対応することもできる。例えば、生分解性ポリマー領域は、医療デバイスに組み込まれる、１つ以上の繊維の形状であってよい。別の例として、生分解性ポリマー領域は、基礎となる医療デバイス基板の全体、または一部のみに形成される、１つ以上の生分解性ポリマー層状であってよい。それらは、基礎となる医療デバイス基板に事前に形成され、取り付けられている、１つ以上の生分解性ポリマー層状であってもよい。本明細書において、所定の物質の「層」は、厚さが、長さおよび幅の両方と比較して小さい物質の領域である。本明細書において、層は、例えば、基礎となる基板の外形を呈する、平面である必要はない。層は、不連続（例えば、パターン）であってよい。従って、本発明に従う生分解性ポリマー層は、種々の場所、且つ、種々の形状で、基礎となる基板上に提供することができる。基礎となる医療デバイス基板として使用する物質には、セラミック、金属およびポリマー基板が含まれる。

一部の典型的な構造を、本発明の種々の代替的実施形態に従う、管状医療デバイス（または、その管状部）の断面図を図式的に示す、図１−７を参照に記載する。図１は、硬質の薄い外表面層１２０ｏを有する、生分解性ポリマー領域１１０を含む、医療デバイス１００を示す。図３は、硬質の薄い内表面層１２０ｉを有する、生分解性ポリマー領域１１０を含む、医療デバイス１００を示す。図４は、硬質の薄い内表面層１２０ｉおよび硬質で薄い外表面層１２０ｏを有する、生分解性ポリマー領域１１０を含む、医療デバイス１００を示す。

図５は、基板１３０、基板１３０の外表面の生分解性ポリマー領域１１０ｏ、および生分解性ポリマー領域１１０ｏの外表面の硬質で薄い表面層１２０ｏを含む、医療デバイス１００を示す。この点において、医療デバイスコーティングは、概して、厚さ約数ミクロンであり、本発明に従う硬質の薄層は、概して、厚さ１ミクロン未満である。図６は、基板１３０、基板１３０の内表面の生分解性ポリマー領域１１０ｉ、および生分解性ポリマー領域１１０ｉの内表面の硬質の薄い表面層１２０ｉを含む、医療デバイス１００を示す。図７は、基板１３０、基板１３０の外表面の生分解性ポリマー領域１１０ｏ、生分解性ポリマー領域１１０ｏの外表面の硬質の薄い表面層１２０ｏ、基板１３０の内表面の生分解性ポリマー領域１１０ｉ、および生分解性ポリマー領域１１０ｉの内表面の硬質の薄い表面層１２０ｉを含む、医療デバイス１００を示す。

本発明の一部の実施形態において、例えば、生体安定性の硬質の薄い表面層が、生分解性ポリマー領域の表面全体を覆い、生分解は防御される、あるいは極度に延期される実施形態において、開口部が硬質の薄い表面層に存在することを確実にするためのステップが取られる。例えば、図４と同様に、図２は、硬質の薄い内表面層１２０ｉおよび硬質の薄い外表面層１２０ｏを有する、生分解性ポリマー領域１１０を含む、管状医療デバイス１００の断面図を示す。しかしながら、図４と異なり、複数の開口部１２０ａは、ポリマー領域１１０の生分解を促進するために、硬質の薄い内表面層１２０ｉに形成される。

開口部の形状および大きさは、大幅に異なり、可能性の中でもとりわけ、長さおよび幅が、ほぼ同じ規模であり、周囲が、不規則または規則的な形状（例えば、円形、長円形、三角形、四角形、長方形、五角形等の開口部）である開口部、および、長さが幅を有意に上回る（例えば、ストライプ等の形状）開口部を含んでよく、それは、例えば、一定または可変幅であり、直線的または非直線的（例えば、蛇行、ジグザグ等）に、表面に沿って伸びてもよい。

特定の実施形態において、本発明の医療デバイスは、複数の生分解性ポリマー領域と共に提供される。例えば、図１０に示すデバイス１００は、基板１３０、基板１３０の外表面の第１の生分解性ポリマー領域１１０ｏ１、第１の生分解性ポリマー領域１１０ｏ１の外表面の第２の生分解性ポリマー領域１１０ｏ２、および第２の生分解性ポリマー領域１１０ｏ２の外表面の硬質の薄い表面層１２０ｏを含む。該実施形態は、例えば、薬物伝送用途に有利である場合がある。例えば、第１および第２生分解性ポリマー領域１１０ｏ１、１１０ｏ２は、２つの薬物が段階的に伝送されるように、異なる薬物を含むことがあり、領域１１０ｏ１、１１０ｏ２は、異なる生分解性物質の形状を成す間、同じ薬物を含む場合があり、その結果、複合剤放出特性等を達成する。

本発明に従う硬質で薄い表面層を有する生分解性ポリマー領域を提供する利点の１つとして、該表面は、細胞成長を促進する可能性があることが挙げられる。デバイスの特質および場所により、該細胞は、例えば、内皮細胞、筋細胞、結合組織細胞、および／または神経細胞であってよく、その実施例には、とりわけ以下含まれる：（ａ）非角化内皮細胞等の扁平上皮細胞、例えば、上部消化管（例えば、頬および食道）および肺胞の内側を覆う細胞、ならびに種々の主要体腔（例えば、腹膜、胸膜、心膜）の内側を覆う中皮、および心臓、血管、類洞およびリンパ管の内側を覆う内皮、（ｂ）しばしば、腺管の内側を覆う立方上皮細胞、（ｃ）消化管（例えば、胃および小腸）の一部、女性生殖器官（例えば、子宮および卵管）ならびに多くの他の対表面の内側を覆う細胞等の円柱状上皮細胞、（ｄ）呼吸器（例えば、器官）の一部および男性生殖器系の管の内側を覆う細胞等の多列円柱状上皮細胞、（ｅ）膨張性尿路壁（例えば、腎盂、尿管、膀胱および尿道）の内側を覆う細胞等の移行上皮細胞、（ｆ）腺上皮、（ｇ）血管系、泌尿生殖器系、呼吸器、および消化管に見られる多くの細胞等、多くの体内腔の上皮細胞の下に位置する平滑筋細胞、（ｈ）心筋細胞、および、（ｉ）線維芽細胞等の結合組織細胞。

一方、少なくとも部分的に生分解性であるデバイスもまた、多くの例において有利である。例えば、デバイスの生分解性部分は、対象に投与する際、望ましい特性（例えば、機械的、または化学的特性）を有するデバイスを、さらに提供することがあり、その特性は、やがて不必要となり（例えば、その目的が果たされるため）、実際、対象に有害となることさえある。

例えば、デバイスの生分解性部分は、初めに、機械的強度および剛性を有するデバイスを提供してもよく、その特性は、後にある時点で不必要となり（例えば、体内の治癒過程の結果として）、さらには、対象に有害となる（例えば、柔軟性を阻害するため）。

別の実施例として、デバイスの生分解性部分は、最初に、ある時点で後に不必要となる治療剤の少なくとも１つの放出を提供してもよい。例えば、投与の第１日目、２日目、４日目、１週間、２週間、５週間、１０週間、２５週間、１年以上にわたり、原則的にデバイス内の治療剤の１００％（例えば、治療剤の５０％から、７５％、９０％、９５％、９７％、９９％以上）まで、デバイスから治療剤の少なくとも１つを放出することが望ましい場合がある。放出を促進する方法の１つとして、医療デバイスの生分解性部分内または下に位置する治療薬を、分解、分散またはその反対で配置することが挙げられる。

具体的な実施例として、血管ステントを埋め込む際、該デバイスが内皮細胞で覆われていることが望ましい。概して、細胞は、硬表面に付着することが好ましい。この特性により、ステントが埋め込まれた血管が、その本来の柔軟性に最終的に戻る（または、少なくとも近づく）ことが可能になる、および／または、再介入が、あらかじめ埋め込まれたステント構造を有することでかかる負担なく、同じ方法で行われることができるため、生分解性であるステントの一部の実施例において、さらに望ましい。生分解性のこれらの利点は、完全な生分解性ステントにより最大限発揮される。

表面内皮化は、完全な生分解性構造により低下することがあるという点で、生体安定性で硬質の薄層は、ステントの表面に提供されてもよい。ステントの構造の大半が生分解した後、非常に薄い残留した硬質の薄層のみが、該実施形態において残存し、したがって、血管の柔軟性に与えるステントの影響を減少し、再介入の機会を高める。

別の具体的な実施例として、外表面ではなく（または、少なくとも外表面の全体を覆っていない、例えば、開口部の存在による）、内表面に硬質の薄層を有する生分解性血管ステントを提供することが望ましいことがある。その外表面（または、少なくとも外表面の全体を覆っていない）に、硬質の薄層を提供しないことにより、生分解は促進され、治療剤（例えば、再狭窄を引き起こす望ましくない細胞成長を予防するための抗増殖剤）は、一時の間、放出されることがある。一方で、硬質の薄層をステントの内表面に形成することにより、内表面の内皮細胞が促進される。また、硬質の薄層は、治療剤のバリアの役割を果たすことがあり、バリアの特性は、一部の実施例（例えば、抗増殖剤が外表面から放出され、さもなければ、薬剤は、内皮細胞成長を抑制する場合）において望ましいことがある。勿論、内皮細胞への治療剤の放出が望ましい場合、放出を促進するために、例えば、硬質の薄層内の適切な開口部を提供することができる。

利点は、生体安定性の基板を有する医療デバイスにおいても、実現することがある。例えば、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎに付与された米国特許公報第２００３／０１５３９７１号は、金属製強化部品、および金属製強化部品の少なくとも一部を覆い、さらなる機械的強化を提供する生分解性ポリマー物質を含むステントの構造を記載する。該構造の利点には、以下が挙げられる：（ａ）金属製部品の存在により、該ステントは、概して、すべて生分解性ポリマーから成るステントと比較して、断面積が減少し、埋め込みの簡便性を向上する。（ｂ）治療剤の放出は、該当する場合、促進される、および（ｃ）金属製部品の還元量は、覆っている生分解性ポリマー物質の分解後に残存し、それにより、ステント構造の柔軟性を時間とともに増加し、任意の金属関連の有害な特性を軽減する。本発明の実施形態に従い、該ステントの構造は、ステントの内表面、外表面、または両表面上の硬質の薄層と共に提供されてもよい。

本明細書において、「ポリマー領域」とは、１つ以上のポリマー、例えば、５０重量％以上、７５重量％以上、９０重量％以上、または、さらに９５重量％以上のポリマーを含む領域である。

周知のとおり、「ポリマー」は、一般的にモノマーといわれる、１つ以上の構成単位の複数のコピー（例えば、５から１０、１００、１０００、１０，０００以上のコピー）を含む分子である。ポリマーは、多くの構造を呈することがあり、例えば、直鎖、環状、分岐、およびネットワーク（例えば、架橋）構造から選択されてもよい。分岐構造には、星型構造（例えば、３つ以上の鎖がシード分子等の単一枝部分から広がる構造）、くし型構造（例えば、主鎖および複数の側鎖を有する構造）、樹枝状構造（例えば、樹木状および高分岐ポリマー）等が含まれる。本明細書において、「ホモポリマー」は、単一構造単位の複数のコピーを含むポリマーである。「重合体」は、少なくとも２つの異なる構造単位の複数のコピーを含むポリマーであり、その実施例には、ランダム、統計、勾配、周期的（例えば、交互）、およびブロック重合体が含まれる。

本発明に使用される生分解性ポリマーの例は、とりわけ、以下の適切な材料から選択されてもよい：（ａ）ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ−Ｄ−グルコン酸、ポリ−Ｌ−グルコン酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−グルコン酸、ポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレン炭酸塩）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−デルタ−バレロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ベータ−リンゴ酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレン炭酸塩）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレン炭酸塩）、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸塩−ｃｏ−ベータ−ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ［１，３−ｂｉｓ（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸］、ポリ（セバシン酸−ｃｏ−フマル酸）、およびポリ（オルトエステル）、とりわけ、種々のジケテンアセタールおよびジオールの共重合により、合成されたもの等、ポリエステルホモポリマーおよび重合体、（ｂ）ポリ（アジピン無水物）、ポリ（スベリン無水物）、ポリ（セバシン無水物）、ポリ（ドデカン酸無水物）、ポリ（マレイン無水物）、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン無水物］、および、とりわけ、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］およびポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］等のポリ［アルファ，オメガ−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン無水物］等の、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）ホモポリマーおよび重合体、および、（ｃ）チロシン−ベースのポリアリール（例えば、デスアミノチロシル−チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベジルエステルから選択されるジフェノールと、例えば、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、およびセバシン酸から選択される二塩基酸とのエステル結合により結合したジフェノールおよび二塩基酸の重合体）、チロシンベースのポリカーボネート（例えば、デスアミノチロシル−チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベジルエステルから選択されるホスゲンおよびジフェノールの縮合重合により形成される重合体）、およびロイシンならびにリジンベースのポリエステル−アミドを含む、アミノ−酸ベースのホモポリマーおよび重合体；チロシンベースのポリマーの具体的な実施例には、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンエチルエステルアジピン酸塩）またはポリ（ＤＴＥアジピン酸塩）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステルコハク酸）またはポリ（ＤＴＨコハク酸）、ポリ（デエアミノチロシル−チロシンエチルエステル炭酸塩）またはポリ（ＤＴＥ炭酸塩）、ポリ（デエアミノチロシル−チロシンブチルエステル炭酸塩）またはポリ（ＤＴＢ炭酸塩）、ポリ（デエアミノチロシル−チロシンヘキシルエステル炭酸塩）またはポリ（ＤＴＨ炭酸塩）、およびポリ（デエアミノチロシル−チロシンオクチルエステル炭酸塩）またはポリ（ＤＴＯ炭酸塩）が含まれる。

硬質の薄い物質の実施例には、種々の金属、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属炭窒化物（ｍｅｔａｌｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｄｅ）、炭素およびそれらの組み合わせが含まれる。例えば、硬質の薄い物質は、５以下から１０、２５、５０、７５、９０、９５、９７．５、９９重量％に及ぶ、これらの物質の１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上を含む。

硬質の薄い物質の具体的な実施例には、（ａ）マグネシウム、亜鉛および鉄等の単一金属、および、とりわけ、コバルト−クロム−アルミニウム−イットリウム（ＣｏＣｒＡｌＹ）等の混合金属（例えば、金属合金）、ニッケル−アルミニウム（ＮｉＡｌ）およびニッケル−クロム−ボロン−シリコン（ＮｉＣｒＢＳｉ）を含む、生体安定性および生分解性金属、（ｂ）とりわけ、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、および酸化チタンを含む、単一および混合金属酸化物を含む、生体安定性および生分解性金属酸化物、（ｃ）とりわけ、窒化チタン、窒化クロム、窒化ジルコニウム、窒化ホウ素、窒化タンタル、窒化ニオブ、窒化シリコン、窒化バナジウム、窒化チタンアルミニウム、窒化チタンジルコニウム、および窒化シリコンチタン等の単一および混合窒化物を含む、金属窒化物、（ｄ）とりわけ、炭化ホウ素、炭化チタン、炭化クロム、炭化モリブデン、炭化ニオブ、炭化シリコン、炭化タンタル、炭化タングステン、炭化バナジウム、および炭化ジルコニウム等の単一および混合金属炭化物を含む、金属炭化物、および、（ｅ）とりわけ、炭窒化物およびジルコニウム炭窒化物等の単一および複合金属窒化物を含む、金属炭窒化物が含まれる。これらおよび他の物質の多くは、米国ニューヨーク州のＷｉｌｌｉａｍｓＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ社により入手可能である。これらの物質の多くは、例えば、以下に記載する方法等の方法を用いて沈着することができ、過程の中でもとりわけ、物理的気相成長法およびイオン沈着が含まれる。硬質の薄いポリマー物質の実施例には、ポリ（エチレン−ビニル−アルコール）またはポリ（乳酸）との澱粉の混合物を含み、それらは、２００−８００ＭＰａの範囲の分子を有し、現在使用されている。Ｎ．Ｍ．Ｎｅｖｅｓ、ＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣ、２５（２００５）１９５−２００を参照する。

効果的な炭素物質には、ダイアモンド状炭素が含まれる。本明細書において、「ダイアモンド状炭素」物質とは、ｓｐ^２（黒鉛の場合）およびｓｐ^３（ダイアモンドの場合）結合炭素の混合物を含むものである。ダイアモンド状炭素は、概して、硬質、非晶質であり化学的に不活性である。ダイアモンド状炭素は、生物適合性で、比較的非伝導性であることは周知である。ダイアモンド状炭素は、例えば、５０ｍｏｌ％から、７５ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、９５ｍｏｌ％、９７．５ｍｏｌ％、９９ｍｏｌ％以上の炭素原子を含んでよい。したがって、これらの層は、炭素以外に、とりわけ、Ｈ、Ｏ、Ｎを含む、他の要素（例えば、ドーパント、不純物等）を含んでもよい。

ダイアモンド状炭素の特性は、概して、ｓｐ^３とｓｐ^２結合の比率により異なる。例えば、１０％から８０％に及ぶｓｐ^３割合の変動（例えば、ｓｐ３炭素数÷（ｓｐ３炭素数＋ｓｐ^２炭素数）は、約１０ＧＰａから約９０ＧＰａの硬さの変化に対応することが報告されている。本発明に使用するダイアモンド状炭素は、１０％以下から、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のｓｐ^３割合を含むことがある。この点において、用語「四面体無結晶炭素」（ｔａ−Ｃ）は、高いｓｐ^３結合（例えば、８０％以上）を有するダイアモンド状炭素を指すために、しばしば使用される。

ダイアモンド状の層は、かなり薄く、例えば、厚さ５ｎｍから数μｍ、さらに、概して、１０ｎｍから２５ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２５０ｎｍ、５００ｎｍに及ぶ。

上記に記載のとおり、一部の実施形態において、１つ以上の治療剤は、例えば、本発明の医療デバイスの生分解性ポリマー領域内または下に提供してもよい。「治療剤」、「調合薬」、「薬学的活性薬剤」、「医薬品」および他の関連用語は、本明細書において同じ意味で使用され、遺伝的治療剤、非遺伝的治療剤および細胞が含まれることがある。治療剤は、単独または組み合わせて使用してもよい。

本発明に関連して使用される典型的な非遺伝的治療剤には、以下が含まれる：（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓剤；（ｂ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン等の抗炎症剤；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害できるモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤等の抗新生物剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤；（ｄ）リドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン等の麻酔剤；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびマダニ抗血小板ペプチド等の抗凝固剤；（ｆ）成長因子、転写活性化因子、および翻訳促進剤等の血管細胞成長促進剤；（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素を含む二官能性分子、抗体および細胞毒素を含む二官能性分子等の血管細胞成長阻害剤；（ｈ）タンパク質キナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロフォスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下剤；（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン等の抗微生物剤；（ｍ）細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖影響剤；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性血管作用機構を妨害する因子；（ｐ）モノクローナル抗体等の白血球動員の阻害剤；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含む、ＨＳＰ９０タンパク質（例えば、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長および生存に関与する、他のクライアントタンパク質／シグナル変換タンパク質の安定および機能に必要とされる熱ショックタンパク質）の阻害剤、（ｔ）アルファ受容体拮抗剤（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシンおよびアルフゾシン）、カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピンおよびベプリジル）、ベータ受容体作動剤（例えば、ドブタミンおよびサルメテロール）、ベータ受容体拮抗剤（例えば、アテノロール、メタプロロールおよびブトキサミン）、アンジオテンシン−ＩＩ拮抗剤（例えば、ロサルタン，バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタン）、および抗痙攣／抗コリン剤（例えば、オキシブチニン塩化物、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジクロミン）等の平滑筋弛緩薬、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、（ｘ）アミノキノリン、例えば、レジキモドおよびイミキモド等のイミダゾキノリンを含む、免疫反応重合調整剤、（ｙ）ヒトアポリオタンパク質（例えば、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶ等）。
望ましい非遺伝的治療剤には、とりわけ、パクリタキセル（その微粒子型、例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルナノ粒子、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ、等のタンパク質に結合したパクリタキセル粒子を含む）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、ＥｐｏＤ、デキサメサゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、ベータ阻害剤、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、イミキモド、ヒトアポリオタンパク質（例えば、ＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ−２）、ならびに前述の誘導体が含まれる。

本発明に関連して使用する典型的な遺伝的治療剤には、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびに種々のタンパク質（ならびにタンパク質自体）をコードするＤＮＡが含まれる：（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損または不完全な内因性分子を置換するｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮マイトジェン成長因子、上皮細胞成長因子、成長因子αおよびβの変換、血小板由来の内皮成長因子、血小板由来の成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインスリン様成長因子等の成長因子を含む、血管新生および他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤、および（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖を阻害するのに有用な他の薬剤。興味深いものは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６を含む、骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ」）群をＤＮＡコードすることである。現在、望ましいとされるＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、またはそれらの組み合わせで、単独または他の分子と共に提供することができる。また、あるいは、ＢＭＰの上流または下流効果を引き起こすことができる分子を提供することができる。該分子には、いずれかの「ヘッジホッグ」タンパク質、またはそれらをコードするＤＮＡが含まれる。

遺伝的治療剤を伝達するベクターには、タンパク透過ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列に関わらず、アデノウイルス、第３世代アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキ森林熱、シンドビス等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製可能ウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）および混成ベクター等のウイルスベクター、および人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、陽イオンポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、移植片重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）等の非ウイルスベクター、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の中性ポリマー、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、陽イオン性脂質等の脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、または微小粒子が含まれる。

本発明に関連して使用される細胞には、ヒト由来の細胞（自己または同種異系）、骨髄全体、骨髄誘導単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉性、造血、ニューロン）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、またはマクロファージ、または、動物、細菌、または菌源（異種）からの細胞が含まれ、それらは、必要に応じて、関心タンパク質を伝達するために、遺伝的に処理することができる。

多数の治療剤は、必ずしも上記の治療剤を除くものではないが、血管治療計画の候補、例えば、再狭窄を対象とする薬剤として特定されている。該薬剤は、本発明の実施に有用であり、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）ジルチアゼムおよびクレンチアゼム等のベンゾチアサピン、ニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン等のジヒドロピリジン、およびベラパミル等のフェニルアルキリアミンを含む、Ｃａチャンネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリンおよびナフチドロフリル等の５−ＨＴ拮抗剤ならびにフルオキセチン等の５−ＨＴ吸収阻害剤を含む、セロトニン経路モジュレータ、（ｃ）シロスタゾールおよびジピリダモール等のホスホジエラテラーゼ阻害剤、ホルスコリン等のアデニル／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ならびにアデノシン類似体を含む、環状ヌクレオチド経路薬剤、（ｄ）プラゾシンおよびブナゾシン等のα−拮抗剤、プロプラノロール等のβ−拮抗剤、およびラベタロールおよびカルベジロール等のα／β拮抗剤を含む、カテコールアミンモジュレータ、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビドおよび亜硝酸アミル等の有機硝酸塩／亜硝酸、ニトロプルシドナトリウム等の無機ニトロソ化合物、モルシドミンおよびリンシドミン等のシドミン、ジアゼニウムジオラート、およびアルカンジアミンの付加物ではないノノエート、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）および高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー／オリゴマー、および天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、ならびにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物およびＬ−アルギニンを含む、酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、ホシノプリル、およびエナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシンおよびロサルチン等のＡＴＩＩ−受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミンおよびポリエチレンオキシド等の血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン、および、チエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む、血小板凝集阻害剤、およびアブシキマブ、エピチフィバチドおよびチロフィバン等のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸塩およびβ−シクロデキストリンデトラデカ硫酸塩等のヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）およびアルガトロバン等のトロンビン阻害剤、アンチスタチンおよびＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド）等のＦＸａ阻害剤、ワルファリン等のビタミンＫ阻害剤、ならびに活性タンパク質Ｃを含む、凝固経路モジュレータ、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、およびスルフィンピラゾン等のシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、メタプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾン等の自然および合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤレチック酸およびコーヒー酸等のリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−およびＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１およびＰＧＩ２等のプロスタグランジンを含む、プロスタグランジンおよびその類似体、およびシプロステン、エポプロステノール、カルバシサイクリン、イロプロストおよびベラプロスト等のプロスタサイクリン類似体、（ｓ）ビスフォスフォネートを含む、マクロファージ活性化予防剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油およびオメガ−３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ、およびＥエブセレン、トランス−レチノイン酸、およびＳＯＤ擬態等のフリーラジカルスカベンジャー／抗酸化物質、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体およびキメラ融合タンパク質等のＦＧＦ経路薬剤、トラピジル等のＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンジオペプチンおよびオクレオチド等のソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路薬剤、ポリアニトン系薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、およびＴＧＦ−β抗体等のＴＧＦ−β経路薬剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤およびキメラ融合タンパク質等のＥＧＦ経路薬剤、サリドマイドおよびその類似体等のＴＮＦ−α経路薬剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレル等のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、ならびに、チロフォスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体等のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む、種々の成長因子に影響を及ぼす薬剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタットおよびメタスタット等のＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢ等の細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル）およびメトトレキサート等の代謝拮抗物質、窒素マスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす薬剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、ＥｐｏＤ、パクリタキセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンジオスタチン、およびスクアラミン）、ラパマイシン（シロリムス）およびその類似体（例えば、エベロリムス、タクロリムス，ゾタロリムス等）、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミン、（ａａ）ハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体、およびトラニラスト等のマトリクス沈積／組織経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチド等の内皮化促進剤、および（ｃｃ）ペントキシフィリン等の血液流動モジュレータを含む、抗増殖／抗新生物剤。

本発明の実施に有用な多数のさらなる治療剤は、ＮｅｏＲｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに付与された米国特許第５，７３３，９２５号においても開示され、その全体の開示は、参照することにより、本明細書に組み込まれる。

本発明に従う生分解性ポリマー領域を形成するために、多くの技術が可能である。

例えば、ポリマー領域が、熱可塑性特性を有するポリマーの１つ以上から形成される場合、ポリマー領域を形成するために、種々の基本的熱可塑処理技術を使用してもよい。これらの技術を用いて、ポリマー領域は、例えば、（ａ）初めに、ポリマーを含む溶解物、および治療剤等の任意の補助的薬剤を提供し、（ｂ）続いて、溶解物を冷却することにより、形成することができる。熱可塑処理技術の実施例には、圧縮成形、射出成形、ブロー成形、溶射、真空成形およびカレンダー、シート、繊維、ロッド、チューブおよび他の種々の長さの外形への押し出し、およびこれらの処理の組み合わせが含まれる。これらおよび他の熱可塑処理技術を用いて、完全なデバイスまたはその一部を製造することができる。

溶媒がベースの技術を含む熱可塑処理技術以外の他の処理技術は、本発明のポリマー領域を形成するために、用いてもよい。これらの技術を用いて、ポリマー領域は、例えば、（ａ）初めにポリマーおよび治療剤等の任意の補助的薬剤を含む、溶液または分散を提供し、（ｂ）続いて、溶液を除去することにより、形成することができる。最終的に選択された溶液は、１つ以上の溶媒種を含み、それらは、概して、乾燥速度、表面張力等を含む、他の要素に加え、ポリマー領域を形成するポリマーの少なくとも１つを分解する能力により選択される。特定の実施形態において、溶液もまた、補助的薬剤がある場合は、それらを分解する能力により選択される。溶媒がベースの技術には、溶媒鋳造技術、スピン塗布技術、ウェブ塗布技術、散布技術、浸漬技術、空気サスペンションを含む、機械的サスペンションを介する塗布を伴う技術、インクジェット技術、静電気技術、およびそれらの処理の組み合わせを含むが、それらに限定されない。

本発明の一部の実施形態において、溶液（溶媒がベースの処理が用いられる場合）を含むポリマー、またはポリマー溶解物（熱可塑処理が用いられる場合）は、生分解ポリマー領域を形成するために、基板に塗布される。例えば、基板は、例えば、散布、押し出し等により、ポリマー塗膜が施される、埋め込み型または挿入型医療デバイスの全て、または一部に対応することができる。基板は、例えば、凝固後に、そこからポリマー領域が除去される、モールド等の鋳型になることもできる。別の実施形態、例えば、押し出し、および共押し出し技術において、１つ以上のポリマー領域は、基板の補助なく形成される。具体的な実施例では、医療デバイスの全体は、押し出される。別の実施例では、ポリマー塗膜は、医療デバイス本体に沿って、その下に共押し出しされる。

本発明に従い、本発明に使用される硬質の薄層は、熱可塑および溶媒処理技術（例えば、硬質の薄層が、ポリマー層である場合）、物理気相蒸着技術、イオン蒸着、イオン注入、化学気相蒸着、およびそれらの組み合わせを含む、種々の蒸着および／または埋め込み技術を用いて、生分解性ポリマー領域の表面に形成されてもよい。これらの過程は、概して、基板の存在下で実施され、今回の場合は、生分解性ポリマー領域を含む基板で、実施される。

物理気相蒸着、イオン蒸着、およびイオン注入は、概して、真空下（つまり、環境大気圧以下である気圧において）で実施される。真空環境を提供することにより、他の影響の中でも、蒸気粒子（原子、分子、イオン等を含む）の衝突との間の平均自由行程は、増加し、ガス状汚染物の濃度は減少する。

物理気相蒸着（ＰＶＤ）過程とは、物質源、概して、固形物質が蒸発し、物質のフィルム（つまり、層）が形成される基板に伝送される、過程である。ＰＶＤは、広い範囲のガス圧力、例えば、他の圧力範囲の中でも、一般的に１０^−５から１０^−９Ｔｏｒｒの範囲内で行われる。多くの実施例では、ＰＶＤ技術に関連する圧力は、十分低く、基板に伝達される間の蒸発した物質源と雰囲気ガス分子との間の衝突は少ない、または全くおきない。したがって、蒸気の軌道は、実質的に直線（視線）軌道である。多くのＰＶＤ過程は、種々の生分解性ポリマー等の熱に敏感な物質、および、一部の実施形態において、種々の治療剤を扱う際に、望ましい低温（室温を含む）過程である。

本発明に従う硬質の薄層を形成するために使用することができる、一部の具体的なＰＶＤ方法には、蒸発、昇華、スパッタ蒸着、およびレーザアブレーション蒸着が含まれる。例えば、一部の実施形態では、少なくとも１つの物質源が蒸発、または昇華し、得られた蒸気は、源から基板に移動し、それにより、基板上に蒸着層が生じる。これらの過程の源の実施例には、とりわけ、抵抗加熱した源、加熱した皿および加熱したるつぼ等が含まれる。スパッタ蒸着は、高エネルギーイオンで表面に衝撃を与えることにより、表面原子または分子が、表面（一般的にスパッタターゲットとして知られる）から物理的に押し出される、別のＰＶＤ過程である。上記記載のとおり、得られた蒸気は、源から、それが蒸着する基板へと移動する。スパッタリングのイオンは、とりわけ、弧形成（例えば、ダイオードスパッタリング）、直行磁界（例えば、マグネトロンスパッタリング）、およびグロー放電からの抽出（例えば、イオンビームスパッタリング）を含む、種々の技術を用いて形成される。スパッタ源を使用する一般的なものは、プラズマが標的表面に磁気的に閉じ込められ、イオンがプラズマから標的表面に加速する、平板マグネトロンである。レーザアブレーション蒸着は、さらに別のＰＶＤ過程である。それは、蒸発した物質が、高エネルギーイオンではなく、レーザ光（例えば、パルスレーザ光）を移動させて、物質源（概して、ターゲットと言われる）上に製造される点を除き、スパッタ蒸着に類似する。その後、蒸発した物質源は、基板に蒸着する。

本発明の一部の実施形態に従い、二つ以上の物質は、蒸発、昇華、レーザアブレーションおよびスパッタリングを含む、いくつかのＰＶＤ過程のいずれかを用いて共析出される。例えば、二つ以上の物質は、可能性の中でもとりわけ、同時スパッタリング（例えば、それぞれの物質の個々の標的をスパッタリングする、または、複数の物質、例えば、金属の合金標的を含む、単一の標的をスパッタリングすることによって）することができる。

物理的気相蒸着に使用可能な物質には、とりわけ、単一金属および混合金属物質（つまり、金属合金）、単一および混合金属酸化物、単一および混合金属窒化物、単一および混合金属炭化物、単一および混合金属炭窒化物、および、例えば上記記載の物質から選択されたポリマー（例えば、パルス状レーザ蒸着を用いて）が含まれる。

硬質の薄層は、イオン蒸着過程により形成されてもよい。「イオン蒸着過程」は、電場により、イオンが加速し、蒸着過程中に、基板がイオンにより衝撃が与えられる、蒸着過程である。

一部の実施例では、基板は、ＰＶＤ蒸着過程中に、イオンにより衝撃が与えられ、その場合、技術は、イオンビーム支持蒸着と呼ばれることもある。例えば、上記に記載の過程のようなＰＶＤ過程中に、酸素または窒素等の反応ガス、またはアルゴン等の不活性ガスのイオンにより、基板に衝撃を与えることができる。これらのイオンは、例えば、イオン銃、または別のイオンビーム源を用いて提供することができる。

一部の実施例では、蒸着自体の少なくとも一部はイオン化され、基板に加速される。例えば、蒸着は、蒸着される物質（例えば、蒸発、昇華、スパッタリング、またはレーザアブレーション等のＰＶＤ過程により生じた蒸気が、イオン化され、基板に加速された場合）に反応することができる。蒸着は、多くの技術を用いてイオン化することができる。例えば、蒸着は、同時にプラズマ通過することにより、少なくとも部分的にイオン化することができる。プラズマは、例えば、過程のなかでもとりわけ、ＤＣ熱陰極（フィラメント）またはマグネトロン放電により、ＲＦ放電（例えば、１３．５６ＭＨｚで持続）により、またはＥＣＲ（電子サイクロトロン共鳴）放電（例えば、２．４５ＧＨｚで持続）により、生成されてもよい。別の実施例として、部分的にイオン化された蒸気は、例えば、物質源を、陰極または陽極アーク侵食過程等の侵食過程にかけることにより、物質源で直接発生することができる。

本発明の別の側面は、ＣＶＤを含む方法を用いて、生分解性ポリマーの表面に、硬質の薄層を形成することを対象とする。ＣＶＤは、原子または分子が、気相前駆種の化学反応（例えば、還元反応、酸化反応、分解反応等）に関連して沈着する過程である。圧力が大気圧以下の場合、ＣＶＤ過程は、低圧ＣＶＤまたはＬＰＣＶＤとして呼ばれることもある。プラズマ化学気相堆積（ＰＥＣＶＤ）技術は、プラズマが使用され、前駆ガスが、少なくとも部分的にイオン化され、それにより化学反応に必要とされる温度を下げる、化学気相堆積技術である。一部の実施形態において、イオン化された気相前駆種は、基板に加速される。

本発明の特定の実施形態において、イオン種は、十分に大きい電場にさらされ、生分解性ポリマーに影響を及ぼすイオンは、生分解性ポリマーの表面領域を、硬質の薄層に変換する。該過程は、一般的に「イオン注入」過程と呼ばれる。イオン注入に適切な種には、例えば、反応および非反応種（例えば、酸素等の反応ガス、またはアラゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス）が含まれる。

上記に記載のとおり、本発明の特定の実施形態において、硬質の薄層は、ダイアモンド状炭素層等の炭素質層である。炭素質層を形成する技術には、堆積技術、埋め込み技術、またはその両方の組み合わせが含まれる。これらの過程は、例えば、励起されたイオン（例えば、１０−５００ｅＶ）の堆積および／または注入を伴うことがある。形成された層が、生分解性ポリマー領域との調和（段階的または突然の変化を伴うことがある）を共有するため、望ましい技術とは、ポリマー領域の大半を、過剰な高温にさらさない技術である。

ダイアモンド状炭素（ＤＬＣ）フィルムを含む、炭素質フィルムを形成するために使用されている技術のいくつかの報告済み実施例は、以下に続く。これらには、とりわけ、スパッタ蒸着、ガスクラスターイオンビーム支持蒸着、ろ過された陰極アーク堆積、およびプラズマ化学気相堆積等の堆積がベースの技術が含まれる。

例えば、Ｄ．Ｗ．Ｈａｎらは、Ｃｓ^＋イオン銃スパッタ蒸着システムを用いて、ポリ（２−メトキシ−５−（２’−エチルヘクソオキシ）−１，４−フェニレンビニレン）（ＭＥＨ−ＰＰＶ）上のＤＬＣフィルムの形成を報告する。負炭素イオンエネルギーは、５０から２００ｅＶに及び異なり、ｓｐ^２／ｓｐ^３比率は、炭素イオンエネルギーを変化することで制御された。Ｄ．Ｗ．Ｈａｎら著、“Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｂｙｄｉａｍｏｎｄ−ｌｉｋｅｃａｒｂｏｎｆｉｌｍｉｎｏｒｇａｎｉｃｅｌｅｃｔｒｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｄｅｖｉｃｅｓ” ＴｈｉｎＳｏｌｉｄＦｉｌｍｓ、４２０−４２１（２００２）１９０−１９４を参照し、参照文献は本明細書に記載される。

Ｙａｍａｄａらに付与された米国特許第６，４１６，８２０号は、炭素質の硬質フィルムを形成する方法を記載し、それには、フィルムを形成するために、イオン化ガスクラスターにより生じる、ガスクラスターイオンで炭素質物質を照射しながら、イオン化または非イオン化であってもよい気化された水素を含まない炭素質物質の真空蒸着により、炭素質物質の硬質フィルムを基板上、および基板表面上に堆積する方法が含まれる。Ｙａｍａｄａらは、基板を加熱する必要性はないと報告する。

Ｔ．Ｋｉｔａｇａｗａら著、“ＳｔｕｄｙｏｆＡｒＣｌｕｓｔｅｒＩｏｎＩｎｃｉｄｅｎｔＡｎｇｌｅｆｏｒＳｕｐｅｒＨａｒｄＤｉａｍｏｎｄＬｉｋｅＣａｒｂｏｎＦｉｌｍＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ、”ＵＶＳＯＲＡｃｔｉｖｉｔｙｒｅｐｏｒｔ２００３、Ｂ１ＢＬ８は、平滑面を有する、超硬質（＞５０ＧＰａ）ＤＬＣ薄フィルムの堆積および、炭素源としてのフラーレンを用いたＡｒガスクラスターイオンビーム（ＧＣＩＢ）支持蒸着による、室温における低ｓｐ^２軌道内容を記載する。また、ＫＫａｎｄａら著、“ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＨａｒｄＤｉａｍｏｎｄ−ＬｉｋｅＣａｒｂｏｎＦｉｌｍｓＦｏｒｍｅｄｂｙＡｒＧａｓＣｌｕｓｔｅｒＩｏｎＢｅａｍ−ＡｓｓｉｓｔｅｄＦｕｌｌｅｒｅｎｅＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ”、Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．４１（２００２）４２９５−４２９８、ＴＫｉｔａｇａｗａら著、“ＯｐｔｉｍｕｍＩｎｃｉｄｅｎｔＡｎｇｌｅｏｆＡｒＣｌｕｓｔｅｒＩｏｎＢｅａｍｆｏｒＳｕｐｅｒｈａｒｄＣａｒｂｏｎＦｉｌｍＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ、”Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．４３、Ｎｏ．６Ｂ、２００４、ｐｐ３９５５−３９５８、およびＴＫｉｔｉｇａｗａら著、“ＮｅａｒＥｄｇｅＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＦｉｎｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅＳｔｕｄｙｆｏｒＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆＨａｒｄＤｉａｍｏｎｄ−ＬｉｋｅＣａｒｂｏｎＦｉｌｍＦｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈＡｒＣｌｕｓｔｅｒＩｏｎＢｅａｍ、” Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．４２（２００３）３９７１−３９７５Ｐａｒｔ１、Ｎｏ．６Ｂ、３０Ｊｕｎｅ２００３も参照する。

Ｅ．Ａｍａｎａｔｉｄｅｓら著、“ＥｌｅｃｔｒｉｃａｌａｎｄｏｐｔｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＣＨ_４／Ｈ_２ＲＦｐｌａｓｍａｓｆｏｒｄｉａｍｏｎｄ−ｌｉｋｅｔｈｉｎｆｉｌｍｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ、”Ｄｉａｍｏｎｄ＆ＲｅｌａｔｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ１４（２００５）２９２−２９５は、プラズマ化学気相堆積法（ＰＥ−ＣＶＤ）を用いて、ＣＨ_４／Ｈ_２からのＰＶＣフォイル上のＤＬＣの堆積を記載する。著者らは、ＰＥ−ＣＶＤが、室温においても、ポリマー基板上に堆積を可能にするため、それが有利であると言及する。また、ＤＬＣフィルムはＰＥ−ＣＶＤにより室温で堆積されたという、Ｗ．Ｓ．Ｃｈｏｉら著、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｉａｍｏｎｄ−ｌｉｋｅｃａｒｂｏｎｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＡＲｃｏａｔｉｎｇ、” ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＫｏｒｅａｎＰｈｙｓｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ｖｏｌ４５、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００４、ｐｐＳ８６４−Ｓ８６７も参照する。

Ｍ．Ｔａｎｏｓａｋｉら著、“Ｎａｎｏ−ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｐｌａｓｍａ−ｂａｓｅｄｉｏｎ−ｉｍｐｌａｎｔｅｄｓｕｒｆａｃｅｏｆｐｌａｓｔｉｃｓ、”Ｓｕｒｆ．Ｃｏａｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｖｏｌ．１３６、ｐｐ．２４９−２５１、２００１において、非晶質ポリオレフィンの硬度を向上するために、炭素イオン源としてろ過した陰極アーク、および供給された両極性パルスを使用した。２５ＧＰａの表面ヤング率が報告された。ろ過された陰極アーク堆積、固体標的、は、アーク放電により蒸発する。磁場は、ベント周辺のイオン化された粒子を運ぶために適用され、基板のイオンエネルギーは、バイアス電圧を適用することにより、制御することができる。イオン衝撃は、ろ過された陰極アーク堆積により形成されたフィルムの品質を向上することが証明されている。Ｍ．Ｌ．Ｆｕｌｔｏｎ著、“Ｉｏｎ−ＡｓｓｉｓｔｅｄＦｉｌｔｅｒｅｄＣａｔｈｏｄｉｃＡｒｃＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ（ＩＦＣＡＤ）ＳｙｓｔｅｍｆｏｒＶｏｌｕｍｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＴｈｉｎ−ＦｉｌｍＣｏａｔｉｎｇｓ、” ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＶａｃｕｕｍＣｏａｔｅｒｓ、４２ｎｄＡｎｎｕａｌＴｅｃｈｎｉｃａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ（１９９９）を参照する。

堆積注入技術の別の実施例は、プラズマ源イオン表面改質技術（ＰＩＩＩ−Ｄ）である。例えば、Ｊ．Ｙ．Ｃｈｅｎら著、“Ｂｌｏｏｄｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｐ^３／ｓｐ^２ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｄｉａｍｏｎｄ−ｌｉｋｅｃａｒｂｏｎ（ＤＬＣ）ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｐｌａｓｍａｉｍｍｅｒｓｉｏｎｉｏｎｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ、” ＳｕｒｆａｃｅａｎｄＣｏａｔｉｎｇｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１５６（２００２）２８９-２９４は、室温でのシリコン基板上のＤＬＣフィルムの製造におけるプラズマ源イオン表面改質技術（ＰＩＩＩ−Ｄ）の使用を記載する。フィルムのｓｐ^３／ｓｐ^２比率（および血小板粘着）は、堆積中に、Ｃ_２Ｈ_２をＡｒ流量比に変化することにより異なった。ＤＬＣフィルムは、Ｃ_２Ｈ_２−Ａｒプラズマイオン注入過程を用いて、ポリ（メチルメタクリル樹脂）（ＰＭＭＡ）等の低温の基板で調整された、Ｘ−ＭＨｅら著、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＶａｃｕｕｍＳｃｉｅｎｃｅ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＢ：ＭｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓａｎｄＮａｎｏｍｅｔｅｒＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ１７、Ｉｓｓｕｅ２（Ｍａｒｃｈ１９９９）ｐｐ．８２２−８２７も参照する。

別の技術は、生分解性ポリマーの表面領域を、硬質の薄層に変換するために、単にイオン注入のみに頼る。該技術の実施例には、プラズマプラズマ含浸イオン注入（ＰＩＩＩ）が挙げられる。該技術において、プラズマに生じたイオンは、基板に衝突させられる。

絶縁体が処理されている場合、サンプル全域の電位降下の結果として、問題が引き起こされることがあり、あまりにも深刻なため、注入が生じない。この問題は、例えば、電気的アーク放電および減退したイオンエネルギーにつながる、静電容量、および表面の帯電効果について説明がなされている。この問題を提起するために、伝導グリッドが、サンプル上、および基本的伝導基板ホルダーとの電気接点内に設置されている、「メッシュ支持」技術と呼ばれる技術が使用されている。したがって、イオンは、グリッドへと加速され、それらが絶縁体表面に注入される穴を通過する。グリッドの穴の大きさは、イオンエネルギー、および線量均一性を最大限に高めるために調節される。例えば、Ｐ．Ｋ．Ｃｈｕ著、“Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｌａｓｍａｉｍｍｅｒｓｉｏｎｉｏｎｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、” Ｊ．Ｖａｃ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂ２２（１）、Ｊａｎ／Ｆｅｂ２００４、２８９−２９６を参照する。該グリッドは、グリッドに対して、サンプルを移動することで（例えば、注入中、または注入ステップ間）、対処することができる、シャドー効果を出すことで知られている。一部の実施形態において、しかしながら、グリッド効果は、上記記載の基本的生分解性領域の分解を促進することができる、炭素質層内の開口部を形成するという点で望ましい。

メッシュ支持ＰＩＩについての更なる情報は、例えば、Ｐ．Ｋ．Ｃｈｕ著、“Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｌａｓｍａｉｍｍｅｒｓｉｏｎｉｏｎｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、” Ｊ．Ｖａｃ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂ２２（１）、Ｊａｎ／Ｆｅｂ２００４、２８９−２９６、Ｒ．Ｋ．Ｙ．Ｆｕら著、“Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｅｓｈ−ａｓｓｉｓｔｅｄｃａｒｂｏｎｐｌａｓｍａｉｍｍｅｒｓｉｏｎｉｏｎｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｉｎｓｕｌａｔｉｎｇｓｉｌｉｃｏｎｃａｒｂｉｄｅｃｅｒａｍｉｃｓ、” Ｊ．Ｖａｃ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａ２２（２）、Ｍａｒ／Ａｐｒ２００４、３５６−３６０、Ｒ．Ｋ．ＹＦｕら著、“ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｉｃｋｎｅｅｓｓａｎｄｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｎｉｎｐｌａｎｔａｔｉｏｎｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｐｌａｓｍａｉｍｍｅｒｓｉｏｎｉｏｎｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌａｔｏｒｓ、”Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．９５、Ｎｏ．Ｎｏ．７、１Ａｐｒｉｌ２００４、３３１９−３３２３に記載されている。

生分解性ポリマー領域のＰＩＩＩ中の印加電圧は、例えば、１０から１０００Ｈｚの範囲に及ぶ周波数で、１−１００μｓに及ぶ範囲のパルス持続時間を有する、１０ｋＶから１００ｋＶの範囲に及ぶことがある。衝撃種には、例えば、とりわけ、アルゴン、ヘリウムおよび窒素イオン、等の不活性種が含まれる。一般的に、ｓｐ^３混成炭素とｓｐ^２混成炭素の比率は、漸増用量に伴い増加する。標準的用量は、例えば、可能性の中でもとりわけ、ｃｍ^２につき１０^１５から１０^１７イオンにおよぶ範囲である。エネルギーの増加は、概して、形成される炭素層の厚さの増大につながる。標準的エネルギーは、例えば、可能性の中でもとりわけ、１０ｋｅＶから５０ｋｅＶの範囲に及ぶことがある。

図８Ａは、米国特許公報第２００４／０１８１２７６号に記載の本体に構造が類似し、種々の支柱１００を含む、ステント本体１００を示す。米国特許公報第２００４／０１８１２７６号のステントとは異なり、しかしながら、ステント本体１００は、本発明にしたがって構成される。例えば、ステント本体１１０は、本発明に従い、その表面に硬質の薄層を備えてもよい。

例えば、図８Ｂは、図８ＢＡのａ−ａに沿った、ステントの支柱１００ｓの概略断面図である。図８Ｂから分かるとおり、ステント支柱１００ｓは、内部の生分解性領域１１０、および外部の硬質の薄い領域１２０を含む。図８Ｃは、図８Ａにおいて点線で定義された長方形の領域の拡張上面図である。図８Ｃから分かるとおり、ステント支柱１１０ｓの外部の硬質の薄い領域１２０は、開口部とともに提供され、そこから、内部の生分解性領域１１０は、ステント周辺の環境（例えば、体液）にさらされる。

硬質の薄層１２０を形成するために、視線堆積および／または注入技術が使用される場合、ステントの内部および外部の両表面は、例えば、過程中に、連続的または段階的方法で、ステント１００を移動する（例えば、回転する、傾ける）ことにより、硬質の薄層１２０で覆うことができる。堆積／注入用の種は、支柱１００ｓ間に存在する空間１００ｗを介し、デバイスの外部から内部へ通過するように上方にあるため、硬質の薄層１２０は、ステント１００の内表面に形成される。開口部は、例えば、以下に記載の方法を使用して、硬質の薄層１２０内に形成されてもよい。

ステントの外表面のみに、硬質の薄層を形成することが望ましい事象において、ステントは、種が空間１００ｗを通過し、デバイスの内表面に衝突することを防止する役割を担う、マンドレルまたは別の支持材上に取り付けてもよい。硬質の薄層は、デバイス全体に硬質の薄層を堆積した後に、ステントの内表面をマスキングし、続いて、外部の層とマスク除去をエッチングすることにより、ステントの内表面のみに形成することができる。別の実施例として、内部のプラズマ蒸着と呼ばれる過程において、ＰＶＤ源は、同ステントの内表面のみを覆うように、円筒状ステントの中心に位置することができる。当然ながら、該過程を成功させるためには、源は、ステントの大きさに対して、十分に小さくなければならない。

内表面、外表面、および両表面に硬質の薄層を有するステントは、初めに、硬質の薄層を、生分解性ポリマー（金属性基板等の基本的基板を含む、または備えない）の平面シートの一面または両表面に形成することにより、作製することもできる。この平面シートは、それから、続いて、ステントまたはその一部に対応するチューブ部材を形成するために丸められる。この性質のステントは、例えば、Ｓｔｅｉｎｋｅらに付与された、米国特許公報第２００１／００４４６５１号、およびＣａｍｐｂｅｌｌらに付与された、米国特許第５，６４９，９７７号に記載されている。図９Ａは、Ｃａｍｐｂｅｌｌに付与された、米国特許第５，６４９，９７７号に記載される平面シートと同様の平面シート１００を示す。Ｃａｍｐｂｅｌｌに付与された、米国特許第５，６４９，９７７号の平面シートと異なり、しかしながら、図示されるシート１００は、本発明に従って構成される。例えば、平面シート１１０は、その上部表面、下部表面、または両表面に硬質の薄層を備えてもよい。実施例として、図９Ａの点線ａ−ａに沿った、図９Ｂの概略断面図において、平面シート１００は、生分解性バルク領域１１０、およびその上部表面上の硬質の薄い領域１２０を含むことを示す。硬質の薄い領域１２０は、平面シートがどの方向で巻かれているかにより、平面シート１００から形成されるステントの内表面または外表面上であってもよい。

上記に記載する通り、一部の実施形態において、開口部は、硬質の薄層内に提供される。例えば、開口部は、基本的生分解性ポリマー領域の特定の部分のみを覆う硬質の薄い物質層を形成する、または一度形成された硬質の薄い物質の特定の部分を除去することにより、作製されてもよい。

例えば、硬質の薄い物質は、物質の集束ビーム（例えば、イオンの集束ビーム）を生分解性物質に誘導することにより（例えば、堆積および／または注入のために）、特定の領域内に選択的に形成することができる。開口部は、硬質の薄層を特定の場所に形成しないために、生分解性物質の一部をマスキングすることにより、形成することもできる。マスクがベースの技術には、マスキング物質が、生分解性物質、例えば、光、紫外線、遠紫外線、電子ビーム、Ｘ線リソグラフィーを含む、周知のリソグラフィー技術を用いて形成されたマスクに接触する技術、および、マスキング物質が、生分解性物質に接触しない代わりに、層で生成された物質（例えば、堆積および／または注入の種）の源と生分解性物質との間に提供される、技術が含まれる。

硬質の薄い物質が、選択的に除去される技術の実施例には、直接描画技術、ならびに、掘削されていない機械加工の層の一部を保護するために、マスキングを使用する、マスクがベースの技術が含まれる。

直接描画技術には、掘削された領域が、完成バイト（例えば、高精度フライス盤および旋盤等の高精度装置を使用するマイクロドリル、マイクロマシーニング等）に接触して形成される技術、および完成バイトを必要とせずに、掘削された領域を形成する技術（例えば、誘導エネルギービーム、例えば、レーザアブレーションをベースにした技術）が含まれる。後述の場合、他のビーム操作方法の中でもとりわけ、回折光学素子（ＤＯＥｓ）、ホログラフィック回折、および／または両極トレパニングをベースとした技術は、必要に応じて、直接描画パターンを生じるために用いることができる。これらの技術および他の技術を用いて、多くの開口部は、一度に物質層に除去することができる。レーザアブレーションにおけるさらなる情報は、ＬｉｐｐｅｒｔＴ．とＤｉｃｋｉｎｓｏｎＪＴ著、“Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃａｓｐｅｃｔｓｏｆｐｏｌｙｍｅｒａｂｌａｔｉｏｎ：Ｓｐｅｃｉａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｎｏｖｅｌｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、” Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１０３（２）：４５３−４８５Ｆｅｂ．２００３、ＭｅｉｊｅｒＪら著、“ＬａｓｅｒＭａｃｈｉｎｉｎｇｂｙｓｈｏｒｔａｎｄｕｌｔｒａｓｈｏｒｔｐｕｌｓｅｓ、ｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔａｎｄｎｅｗｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｉｎｔｈｅａｇｅｏｆｐｈｏｔｏｎｓ、”ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＣＩＲＰ、５１（２）、５３１−５５０、２００２、およびＷｅｂｅｒに付与された米国特許第６，５１７，８８８号に記載されており、それぞれ、参照することにより、本明細書に組み込まれる。

硬質の薄層内に開口部を形成するために、レーザ照射が使用される場合、製作交差は、概して、およそレーザの波長である。しかしながら、Ｋ．Ｋｏｎｉｇら著、ＭｅｄｉｃａｌＬａｓｅｒＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ２０（２００５）１６９−１８４において、近年示されるように、物質は、可視光のおよそ１／１５より小さくなることがあり（８００ｎｍ超短パルスレーザで証明されるとおり）、ナノメートル領域の穴および溝の形成を可能にする。その結果、レーザ照射は、非常に小さい部分へと誘導することができ、例えば、小さなデバイス部品、例えば、可能性の中でもとりわけ、ステント支柱内に開口部を形成することを可能にする。例えば、面積が１μｍ^２以下の開口部が形成されることがあり、それらの開口部は、多くの細胞よりもずっと小さい。

硬質の薄い領域を選択的に形成するのに使用される、上記記載の技術のような、マスクがベースの技術には、マスキング物質が、機械加工される層、例えば、周知のリソグラフィー技術を使用して形成されたマスクに接触する技術、および、マスキング物質が、機械加工される層に接触しないが、それは、掘削されたエネルギーの誘導源と、機械加工される物質（例えば、その中に形成された開口部を有する、不透明マスク、ならびに、可変ビーム強度を提供することで、可変機械加工率を提供する、グレースケールマスク等の半透明マスク）との間に提供される技術が含まれる。物質は、物理過程（例えば、除去される物質の感熱昇華、および／または蒸発）、化学過程（例えば、除去される物質の化学分解、および／または化学反応）、またはそれらの組み合わせを含む、任意の過程のいずれかを用いて、該マスクにより保護されていない領域で除去される。除去過程の具体的な実施例には、ウェットおよびドライ（プラズマ）エッチング技術、および誘導エネルギービームをベースにしたアブレーション技術が含まれる。

本明細書において、種々の実施形態が、具体的に図示され、記述されるが、本発明の修正および変化は、本発明の精神および意図する範囲から逸脱することなく、上記記載の技術によって網羅され、従属請求項の範囲内であると理解される。

Claims

管状本体を備える生分解性ポリマー領域と、該管状本体の内面を覆うことにより該生分解性ポリマー領域上に配置された内側の硬質で薄い生体安定性層であって、複数の開口部を備える内側の硬質で薄い生体安定性層と、該管状本体の外面を覆う外側の硬質で薄い生体安定性層とを含む、血管医療デバイスである埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記医療デバイスは、ステントおよび封止デバイスから選択される、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記医療デバイスは管状部を含む、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記デバイスは、基板をさらに備え、前記生分解性ポリマー領域は、該基板上に配置される、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記基板は、金属基板である、請求項４に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
複数の前記生分解ポリマー領域は、前記基板上に配置される、請求項４に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、１μｍ未満の厚さである、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、２５０ｎｍ未満の厚さである、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、５０ＭＰａから１Ｇｐａに及ぶ表面ヤング率を有する、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、１０ＧＰａから約９０ＧＰａに及ぶ表面ヤング率を有する、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記開口部は、面積が１μｍ^２以下である、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、金属、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属炭窒化物、およびそれらの組み合わせから選択される物質を含む、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、ダイアモンド状炭素層である、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記ダイアモンド状炭素層は、５０％以上のｓｐ^３割合を含む、請求項１３に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記ダイアモンド状炭素層は、蒸着炭素を含む、請求項１３に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記ダイアモンド状炭素層は、前記生分解性ポリマー領域内の炭素原子から形成される、請求項１３に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記硬質で薄い生体安定性層は、蒸着層である、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記生分解性ポリマーの少なくとも９０％は、前記デバイスが生体内に１２週間埋め込まれた、または挿入された後に分解される、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記生分解性ポリマー領域は、ポリエステルホモポリマーおよび共重合体、ポリ無水物ホモポリマーおよび共重合体、アミノ酸ベースのホモポリマーおよび共重合体、ならびにそれらの組み合わせから選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
治療剤をさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記治療剤は、前記生分解性ポリマー領域内に配置される、請求項２０に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記治療剤は、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤（ａｎｔｉ−ｍｉｇｒａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）、細胞外マトリクス産生および組織化に影響を与える因子、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長抑制剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、ＴＧＦ−β上昇剤、および内因性血管作用機構を妨害する因子から成る群のうちの１つ以上から選択される、請求項２０に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
複数の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。
前記デバイスがステントであり、そして前記硬質で薄い安定化層が、１００ＭＰａから３００ＭＰａに及ぶ表面ヤング率を有する、請求項１に記載の埋め込み型または挿入型医療デバイス。