JP5231807B2 - ピペリジンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造、それらの使用及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
Aは、CH2、CH2−CH2又はCH2−CH2−CH2であり;
Xは、酸素又は硫黄であり;
R(1)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は−(C1−C3)−アルキル(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルによって1回又はそれ以上置換されていてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよく;
R(2)及びR(3)は、互いに独立しており、同一又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシであり、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシ基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよいが、
ここで同時に、AがCH2又はCH2−CH2であり、Xが酸素であり、そして基R(2)及びR(3)を担持しているフェニル基が5−クロロ−2−メトキシフェニルである場合、R(1)は、n−プロピル、n−ヘキシル又はシクロヘキシルであることはできない)の化合物、及び全ての比率におけるそれらの混合物、及びその生理学上許容しうる塩に関する。
R(1)−N=C=S IV
[式中、R(1)は、水素を除く上記の意味を有する]のR(1)置換されたイソチオシアネートと反応させることによって製造することができる。式IVの化合物は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法によって若しくは同様にして式R(1) NH2のアミン(式中、R(1)は、水素を除く上記の意味を有する)から製造することができる。適切な塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、炭酸塩、アミド及びアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、第三級アミン及び第四級アンモニウムヒドロキシドである。式IIIの化合物と塩基との反応は、別々の工程で最初に実施することができ、そして式V、
R(1)−N=C=O VI
[式中、R(1)は、水素を除く上記の意味を有する]のR(1)置換されたイソシアネート、及び必要に応じて塩基と反応させることによって製造することができる。イソチオシアネートとの反応に関する上記の説明は、イソシアネートとの反応に同様に適用される。
Cl3C−CO−NHR(1) VII
[式中、R(1)は、水素を除く上記の意味を有する]のN−R(1)−置換された2,2,2−トリクロロアセトアミド[これは商業的に入手可能であるか、又は文献の方法によって若しくは同様にして式R(1)−NH2(式中、R(1)は、水素を除く上記の意味を有する)のアミンから製造することができる]及び必要に応じて不活性溶媒中の塩基と反応させることによって製造することができる。イソチオシアネートとの反応に関する上記の説明は、2,2,2−トリクロロアセトアミドとの反応にも同様に適用され、後者の反応は、一般に高められた温度、例えば約60℃〜約120℃の温度で実施され、好ましくは沸点が反応温度又はそれより上にあるより高沸点の溶媒、例えばN−メチル−2−ピロリドンを用いる。
Aは、CH2、CH2−CH2又はCH2−CH2−CH2であり;
Xは、酸素又は硫黄であり;
R(1)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は−(C1−C3)−アルキル(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルによって1回又はそれ以上置換されていてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよく;
R(2)及びR(3)は、互いに独立しており、同一又は異なることができ、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシであり、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシ基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよい)の化合物、及び全ての比率におけるそれらの混合物、及びその生理学上許容しうる塩の使用に関する。また、本発明は、前に定義された少なくとも1つの化合物の有効量をその必要のあるヒト又は動物に投与することからなる、上記の及び下記の疾患の治療方法に関する。例えば式Iの化合物、生理学上許容しうる塩、好ましい意味又は化合物の製造の基におけるような本発明に関する上記定義された化合物の全ての説明は、本発明に従って用いることができる前に定義された化合物に対して同様に適用される。
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−メチルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p. (融点):151−153℃(分解)
MS(ES+):449.25((MS=質量スペクトル; ES=電子スプレーイオン化)
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=11.10 (s, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (d, 3H), 2.80 (dt, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−エチルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:138−140℃
MS(ES+):463.23
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=11.00 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (dt, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−プロピルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.: 119−121℃
MS(ES+):477.15
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=11.00 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−イソプロピルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:145−147℃
MS(ES+):477.25
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=11.00 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.95 (d, 6H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−シクロプロピルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:144−145℃
MS(ES+):475.41
1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz):δ=11.00 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−シクロヘキシルチオウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:146−148℃
MS(ES+):517.18
1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz):δ=11.00 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.95−1.10 (m, 17H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−メチルウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:134−136℃(分解)
MS(ES+):433.24
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=10.00 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6,20 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.78 (dt, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−エチルウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:121−130℃(分解)
MS(ES+):447.32
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−プロピルウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:140−142℃
MS(ES+):461.2
1H−NMR(DMSO−d6, 300MHz):δ=9.80 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−イソプロピルウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:152−154℃
MS(ES+):447.32
5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−(1−(3−シクロプロピルウレイドスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
M.p.:138−139℃
MS(ES+):459.44
1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz):δ=9.70 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
1) モルモット乳頭筋の活動電位持続における効果
虚血中に心筋細胞で観察されるようなATP欠乏状態は、活動電位持続の短縮に至る。それは、いわゆる再入不整脈の原因の1つとしてみなされ、突然心臓死を生じることがある。ATPレベルを低下させることによるATP感受性カリウムチャネルの開放は、その原因とみなされる(ATP=アデノシン三リン酸)。モルモット乳頭筋で活動電位を測定するには、標準マイクロ電極技術を使用した。
両性別のモルモットを、頭部殴打によって殺し、心臓を除去し、乳頭筋を切開し、そして器官槽中に懸垂した。器官槽をリンゲル液(136mmol/l NaCl、3.3mmol/l KCl、2.5mmol/l CaCl2、1.2mmol/l KH2PO4、1.1mmol/l MgSO4、5.0mmol/l グルコース、10.0mmol/l 1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−4−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、NaOHでpHを7.4に調整)ですすぎ、37℃の温度で、100%酸素で通気した。1V及び1msの持続期間及び1Hzの頻度の矩形波パルスを用いて電極から筋肉を刺激した。活動電位は、3mol/l KCl溶液を充填され、細胞内に挿入されたガラス微小電極を通して誘導して記録した。活動電位はHugo Sachs (March−Hugstetten, Germany)からの増幅器を使用して増幅して保存し、コンピュータによって評価した。活動電位の持続期間は、90%程度の再分極で測定した(APD90)。活動電位の短縮は、乳頭筋を低酸素性の溶液ですすぐことによって30分の平衡時間後に誘発させた。このために、グルコースを除去し、HEPES緩衝液をPIPES緩衝液(ピペラジン−1,4−ビス(2−エタンスルホン酸))で置き換え、pHを6.5に調整し、100%窒素で通気を実施した。これにより、60分後、APD90が著しく短縮された。この後、浴溶液中の物質濃度が2μmol/lとなるように、試験物質をプロパンジオール中の保存溶液の形態で加えた。さらに60分後、活動電位の再延長を再び記録した。下記の表は、低酸素及び試験物質の添加後に起こるパーセントにおけるAPD90値の全体の短縮、すなわち、低酸素下で試験物質を添加した後、まだ残存するAPD90の短縮パーセンテージを表し、ここで100%は、試験物質の添加前の低酸素状態下でのAPD90値に対応し、そして0%は実験の最初の通常の酸素条件下でのAPD90値に対応する。
物質 パーセントでの低酸素下のAPD 90 の残存する短縮
実施例1 80%
実施例2 82%
実施例3 67%
実施例4 54%
実施例7 68%
実施例8 54%
得られた値は、低酸素的に短縮された活動電位持続における本発明の化合物の正常化効果を示している。
例えばグリベンクラミドのようなスルホニル尿素の血糖低下作用機構は、概略的に解明されている。これらの化合物の標的器官は、膵臓のβ細胞であり、ここでそれはATP感受性のカリウムチャネルを遮断し、細胞膜の電位に影響を与えることにより、血糖低下ホルモンのインスリンを放出する。
分子生物学用語では、膵臓のATP感受性カリウムチャネルは、スルホニル尿素受容体SUR1及び内向きに調整するカリウムチャネルKir6.2から構成される(Inagaki et al., Science 270, 1166-1170 (1995); Inagaki et al., Neuron 16, 1011-1017 (1996))。例えばグリベンクラミドのような血糖低下化合物は、スルホニル尿素受容体への結合を通して細胞膜の脱分極をもたらし、カルシウムイオンの高められた流入に至り、その結果インスリンが放出される。本発明の化合物によって生じる細胞膜のこの脱分極の程度は、CHO細胞で研究し、これはヒト膵臓ATP感受性のカリウムチャネルのクローニングされた成分(hSUR1及びhKir6.2)でトランスフェクションされ、そしてATP感受性のカリウムチャネルの開放剤、ジアキソジドによる前処理によって活性化された。これらのトランスフェクション及び活性化されたCHO細胞の膜電位における化合物の作用濃度は、この化合物の潜在的な血糖を低下させる尺度である。
冠血管における酸素欠乏は、酸素欠乏を補うために血管が反射的に拡張することが知られている。血管性のKATPチャネル(SUR2B/Kir6.2)は、これに重要な役割を果たす。その開放は平滑筋細胞の細胞膜の過分極に至り、従ってカルシウム流入が減少し、血管拡張に帰着する。血管性のKATPチャネルの遮断は、血管の拡張を阻害し、従って低酸素状態下で冠血流量を調整する。冠血流量の測定に使用される試験モデルは、モルモットから単離され、灌流されたランゲンドルフ心臓であった。
Claims (12)
- 全てのその立体異性体の形態における、式I
Aは、CH2、CH2−CH2又はCH2−CH2−CH2であり;
Xは、酸素又は硫黄であり;
R(1)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は−(C1−C3)−アルキル(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルによって1回又はそれ以上置換されていてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよく;
R(2)及びR(3)は、互いに独立しており、そして同一又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシであり、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシ基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよいが、
ここで同時に、AがCH2又はCH2−CH2であり、Xが酸素であり、そして基R(2)及びR(3)を担持しているフェニル基が5−クロロ−2−メトキシフェニルである場合、R(1)は、n−プロピル、n−ヘキシル又はシクロヘキシルであることはできない]
の化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - Xが硫黄である、全てのその立体異性体の形態における請求項1に記載の式Iの化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- Xが酸素である、全てのその立体異性体の形態における請求項1に記載の式Iの化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- AがCH2−CH2である、全てのその立体異性体の形態における、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iの化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- R(1)が(C1−C4)−アルキル又は(C3−C6)−シクロアルキルである、全てのその立体異性体の形態における請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- 基R(2)及びR(3)を担持しているフェニル基が2−(C1−C4)−アルコキシ−5−ハロフェニル基である、全てのその立体異性体の形態における請求項1〜5のいずれか1項記載の式Iの化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- Xが硫黄である式Iの対応する化合物を脱硫することからなる、Xが酸素である請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物の製造方法。
- 医薬として使用するための請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物及び/又はその生理学上許容しうる塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物及び/又はその生理学上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 不整脈、心室細動又は突然心臓死を治療する薬剤を製造するための、全てのその立体異性体の形態における、式I
Aは、CH2、CH2−CH2又はCH2−CH2−CH2であり;
Xは、酸素又は硫黄であり;
R(1)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルによって1回又はそれ以上置換されていてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよく;
R(2)及びR(3)は、互いに独立しており、そして同一又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシであり、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシ基はフッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよい]
の化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、及び/又はその生理学上許容しうる塩の使用。 - 心臓でのATP感受性カリウムチャネルを阻害する薬剤を製造するための、全てのその立体異性体の形態における、式I
Aは、CH2、CH2−CH2又はCH2−CH2−CH2であり;
Xは、酸素又は硫黄であり;
R(1)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルによって1回又はそれ以上置換されていてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C3)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル基は、フッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよく;
R(2)及びR(3)は、互いに独立しており、そして同一又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシであり、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシ基はフッ素によって1回又はそれ以上置換されていてもよい]
の化合物、全ての比率における式Iの化合物の立体異性体の混合物、及び/又はその生理学上許容しうる塩の使用。
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