ES2306252T3

ES2306252T3 - Piperidinasulfonilureas y tioureas, su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Info

Publication number: ES2306252T3
Application number: ES05811326T
Authority: ES
Inventors: Stephanie Hachtel; Heinrich Christian Englert; Uwe Gerlach; Heinz Goegelein; Holger Heitsch; Karl-Heinz Lehr; Stefania Pfeiffer-Marek
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-12-18
Filing date: 2005-12-07
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2025-12-07
Also published as: US8586612B2; JP5231807B2; PT1828131E; CN101080388B; IL183807A; CA2590405A1; KR20070086366A; EP1828131A1; CA2590405C; AU2005315927A1; IL183807A0; KR101261251B1; DK1828131T3; ATE397588T1; DE102004061017A1; WO2006063722A1; AU2005315927B2; EP1828131B1; US20080033016A1; MX2007006679A

Abstract

Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) en la cual A es CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2; X es oxígeno o azufre; R(1) es hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o -alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C7), en el que los grupos cicloalquilo (C3-C7) pueden estar sustituidos una o más veces con alquilo (C1-C4), y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y -alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C7) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor; R(2) y R(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en los que los grupos alquilo (C1-C4) y alcoxi(C1-C4) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables, en la que R(1) no puede ser n-propilo, n-hexilo o ciclohexilo si al mismo tiempo A es CH2 ó CH2-CH2, X es oxígeno y el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es 5-cloro-2-metoxifenilo.

Description

Piperidinasulfonilureas y tioureas, su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La presente invención se refiere a piperidinasulfonilureas y piperidinasulfoniltioureas de la fórmula I,

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en la que A, X, R(1), R(2) y R(3) tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la fórmula I son principios activos farmacéuticos valiosos que muestran en particular un efecto inhibidor en los canales de potasio sensibles al ATP del músculo cardiaco, y son adecuados, por ejemplo, para tratar trastornos del sistema cardiovascular tales como enfermedad cardiaca coronaria, arritmias, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías o contractilidad reducida del corazón, o para prevenir la muerte cardiaca repentina. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Para algunas bencenosulfonilureas se ha descrito un efecto de disminución de azúcar en la sangre o efecto hipoglucémico. La glibenclamida se considera el prototipo de dichas sulfonilureas que disminuyen el azúcar en la sangre y se usa terapéuticamente como agente para el tratamiento de la diabetes mellitus. La glibenclamida bloque los canales de potasio sensibles al ATP (canales KATP) y se usa en investigación como una herramienta para estudiar dichos canales de potasio. Aparte de su efecto de disminución del azúcar en la sangre, la glibenclamida también tiene otros efectos, que, sin embargo, hasta la fecha no se han usado terapéuticamente, incluido un efecto antifibrilador en el corazón. Sin embargo, en el tratamiento de las arritmias o de la fibrilación ventricular o sus etapas previas con glibenclamida, la pronunciada disminución de azúcar en la sangre, que es producida simultáneamente por esta sustancia, en muchos casos podría no ser deseada o incluso ser peligrosa porque puede empeorar más el estado del paciente, de modo que la glibenclamida en general no es adecuada como agente antiarrítmico en clínica.

Diferentes publicaciones, por ejemplo US-A-5574069, US-A-5698596, US-A-5476850, US-A-5652268, US-B-6410573 o Gögelein et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 1453-1464 (1998), describen bencenosulfonilureas y -tioureas antifibriladoras que bloquean selectivamente los canales de KATP miocárdicos (isoforma SUR2A/Kir6.2) y solo tienen un ligero efecto hipoglucémico. El documento US-B-6414030 describe el efecto de algunos de estos compuestos en el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, todavía se necesitan compuestos que tengan un mejor perfil de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas y que sean adecuados en particular para el tratamiento de un ritmo cardiaco alterado y sus secuelas tales como la muerte cardiaca repentina o una fuerza contractil miocárdica debilitada, en especial en los estados isquémicos.

Se han descrito algunos compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno, y estructuralmente relacionados. Por ejemplo, en los documentos US-A-3829434, US-A-3887561, US-A-3914426, US-A-3936455 o US-A-4315940 se han descrito 4-acilaminoetilpiperidina-1-sulfonilureas que en el grupo acilo comprenden, en lugar del anillo de benceno representado en la fórmula I, un anillo heterocíclico tal como, por ejemplo, piridina, quinolina, tetrahidrodioxopirimidina u oxoisoindol, y que tienen un efecto hipoglucémico y que son adecuados para el tratamiento de la diabetes mellitus. Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695-709 (1976), describen otras piperidinasulfonilureas que están estructuralmente relacionadas con los compuestos de fórmula I y tienen efectos hipoglucémicos, y los compuestos de la fórmula I en la que A es CH_{2} ó CH_{2}-CH_{2}, X es oxígeno, R(1) es n-propilo, n-hexilo o ciclohexilo, y el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es 5-cloro-2-metoxifenilo. No se indica en el mismo que los compuestos descritos tengan ningún efecto farmacológico más. Sorprendentemente ahora se ha encontrado que las piperidinasulfonilureas y -tioureas de la fórmula I muestran un efecto inhibidor en los canales de potasio sensibles al ATP en el corazón y tienen un perfil favorable de propiedades, por ejemplo, en relación con su selectividad, y son adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como, por ejemplo, arritmias, y para la prevención de la muerte cardiaca repentina.

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Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I,

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en la cual

A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};

X es oxígeno o azufre;

R(1) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), en el que los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) pueden estar sustituidos una o más veces con alquilo (C_{1}-C_{4}), y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor;

R(2) y R(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}), en los que los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables,

en la que R(1) no puede ser n-propilo, n-hexilo o ciclohexilo si al mismo tiempo A es CH_{2} ó CH_{2}-CH_{2}, X es oxígeno y el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es 5-cloro-2-metoxifenilo.

Cuando los grupos o sustituyentes pueden encontrarse más de una vez en los compuestos de fórmula I, todos independientemente entre sí pueden tener los significados indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.

Alquilo indica restos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica cuando el grupo alquilo está sustituido o está presente en otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi. Los ejemplos de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Los ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Si un grupo alquilo o grupo alcoxi está sustituido una o más veces con flúor, puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de flúor. Los átomos de flúor pueden estar presentes en cualesquiera posiciones en el grupo alquilo o el grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos con flúor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoroisopropilo. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con flúor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Si un grupo cicloalquilo está sustituido una o más veces con grupos alquilo, puede estar sustituido, por ejemplo, con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes alquilo en un grupo cicloalquilo son metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo, en particular metilo. Los sustituyentes alquilo pueden estar presentes en cualesquiera posiciones en el grupo cicloalquilo, por ejemplo, en la posición 1, es decir, en el átomo de carbono por el que está unido el grupo cicloalquilo, la posición 2, la posición 3 o la posición 4. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. Si un grupo cicloalquilo está sustituido una o más veces con flúor, puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de flúor, por ejemplo. Un grupo cicloalquilo también puede estar sustituido simultáneamente con flúor y alquilo. Los átomos de flúor pueden estar presentes en cualesquiera posiciones en el grupo cicloalquilo y también pueden estar presentes en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con flúor son 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo.

Por consiguiente, las explicaciones anteriores se aplican al subgrupo alquilo y al subgrupo cicloalquilo en el grupo -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) que está unido por el grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) al resto de la molécula. Un grupo -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) puede estar sustituido con flúor en el subgrupo alquilo y/o en el subgrupo cicloalquilo, y/o puede estar sustituido con alquilo en el subgrupo cicloalquilo. Los ejemplos de -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) son ciclopropilmetilo-, ciclobutilmetilo-, ciclopentilmetilo-, ciclohexilmetilo-, cicloheptilme-
tilo-, 1-ciclopropiletilo-, 2-ciclopropiletilo-, 2-ciclobutiletilo-, 1-ciclopentiletilo-, 2-ciclopentiletilo-, 1-ciclohexile-
tilo-, 2-ciclohexiletilo-, 1-cicloheptiletilo-, 2-cicloheptiletilo-, 2-ciclopropil-1-metiletilo-, 2-ciclobutil-1-metiletilo-, 2-ciclopentil-1-metiletilo-, 2-ciclohexil-1-metiletilo-, 2-cicloheptil-1-metiletilo-, 3-ciclopropilpropilo-, 3-ciclopentil-
propilo-, 3-ciclohexilpropilo- y 3-cicloheptilpropilo-.

Halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o flúor.

Los grupos R(2) y R(3) pueden estar presentes en cualesquiera posiciones en el grupo fenilo que los lleva. Los átomos de carbono que no llevan los grupos R(2) y R(3) y el grupo CO en el grupo fenilo representado en la fórmula I, llevan átomos de hidrógeno. Así pues, los sustituyentes en los grupos de fenilo sustituidos pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar presente en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En los grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar presentes en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5, posiciones 2,6, posiciones 3,4 o posiciones 3,5. Los ejemplos del grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) son fenilo no sustituido, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-isobutilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-isobutoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 2-terc-butoxifenilo, 3-terc-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-yodofenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, etc., y en el caso de grupos fenilo sustituidos que llevan dos sustituyentes diferentes de los sustituyentes abarcados por la definición de R(2) y R(3), todas las posibles combinaciones con respecto al tipo de sustituyentes y con respecto a sus posiciones en el anillo de fenilo, incluyendo, por ejemplo, en el caso de un grupo fenilo sustituido con flúor y metilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, en el caso de un grupo fenilo sustituido con flúor y metoxi, 3-fluoro-2-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, en el caso de un grupo fenilo sustituido con cloro y metoxi, 3-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, en el caso de un grupo fenilo sustituido con cloro y trifluorometoxi, 3-cloro-2-trifluorometoxifenilo, 4-cloro-2-trifluorometoxifenilo, 5-cloro-2-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-6-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-3-trifluorometoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-5-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-5-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxifenilo, en el caso de un grupo fenilo sustituido con terc-butilo y metoxi, 3-terc-butil-2-metoxifenilo, 4-terc-butil-2-metoxifenilo, 5-terc-butil-2-metoxifenilo, 2-terc-butil-6-metoxifenilo, 2-terc-butil-3-metoxifenilo, 4-terc-butil-3-metoxifenilo, 3-terc-butil-5-metoxifenilo, 2-terc-butil-5-metoxifenilo, 2-terc-butil-4-metoxifenilo, 3-terc-butil-4-metoxifenilo, etc.

La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros. Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de fórmula I, por ejemplo en los grupos R(1), R(2), R(3), todos independientemente entre sí pueden tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye igualmente mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las proporciones. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros en forma enantioméricamente pura o sustancialmente enantioméricamente pura, tanto como antípodas levorrotatorios como dextrorrotatorios, en forma de racematos, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. La invención incluye diastereoisómeros en forma de diastereoisómeros puros y sustancialmente puros, incluyendo los compuestos meso, por ejemplo, y en forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las proporciones. Si hay isomería cis/trans (o isomería E/Z), la invención incluye la forma cis, la forma trans y mezclas de estas formas en todas las proporciones. Si se desea, los estereoisómeros individuales se pueden preparar separando una mezcla por métodos convencionales por ejemplo, por cromatografía o cristalización, o usando sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Una separación de estereoisómeros, cuando sea adecuado, puede ir precedida por una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede tener lugar durante la síntesis en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de un producto intermedio. La invención también incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son en particular sales con un componente de sal no tóxico y preferiblemente sales que se pueden usar en farmacia. Pueden contener componentes inorgánicos u orgánicos o salinos. Dichas sales se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Los ejemplos de bases adecuadas son compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o amoniaco o compuestos amino orgánicos o hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de fórmula I con bases para preparar las sales, en general se llevan a cabo por procedimientos convencionales en un disolvente o diluyente. Si hay grupos ácidos presentes, en muchos casos las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio, que también pueden llevar uno o más restos orgánicos en el átomo de nitrógeno, son sales ventajosas debido a la estabilidad fisiológica y química. La formación de sal en el átomo de nitrógeno sustituido con carbamoilo del grupo sulfonamida conduce a los compuestos de fórmula II,

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en la que A, X, R(1), R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes, y el catión M es, por ejemplo, un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo el ion sodio, potasio, magnesio o calcio, o el ion amonio sin sustituir o un ion amonio que tiene uno o más restos orgánicos. Un ion amonio que representa M también puede ser, por ejemplo, el catión obtenido de un aminoácido, en particular un aminoácido básico, tal como, por ejemplo, lisina o arginina, por protonación.

La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de fórmula I, que debido a la baja tolerabilidad fisiológica no son adecuadas directamente para usar en medicamentos, pero son adecuadas, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención incluye además todos los solvatos de compuestos de fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y derivados de los compuestos de fórmula I y profármacos y metabolitos activos de los compuestos de fórmula I.

El grupo A preferiblemente es CH_{2}-CH_{2}.

Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que X es azufre, es decir compuestos de fórmula Ia,

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en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables. Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que X es oxígeno, es decir compuestos de fórmula Ib,

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en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables. Los restos A, R(1), R(2) y R(3) en las fórmulas Ia y Ib tienen los significados indicados antes.

R(1) preferiblemente es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), en el que los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) pueden estar sustituidos una o más veces con alquilo (C_{1}-C_{4}), y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -alquil-(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. R(1) preferiblemente en particular es alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -CH_{2}-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), en el que los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) pueden estar sustituidos una o dos veces con alquilo (C_{1}-C_{4}), y los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) y -CH_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. R(1) preferiblemente muy en particular es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), en el que el grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) puede estar sustituido una o dos veces con alquilo (C_{1}-C_{4}), y los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. R(1) es preferiblemente en especial alquilo (C_{1}-C_{3}) o ciclopropilo, preferiblemente muy en especial alquilo (C_{1}-C_{3}), en particular alquilo (C_{1}-C_{2}), todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. El número de átomos de carbono en el grupo R(1) preferiblemente es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, preferiblemente en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, preferiblemente muy en particular 1, 2, 3 ó 4. El número de átomos de carbono en el grupo R(1) preferiblemente en especial es 1, 2 ó 3, es decir, en esta realización de la invención R(1) es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo, todos los cuales también pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. En el caso particular de los compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno, el número de átomos de carbono en el grupo R(1) es más preferiblemente 1 ó 2, es decir, en esta realización R(1) es metilo o etilo, y ambos también pueden estar sustituidos una o más veces con flúor. En una realización de la presente invención, el grupo R(1) no está sustituido con flúor.

El grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) preferiblemente es un grupo fenilo sustituido, es decir, al menos uno de los grupos R(2) y R(3) preferiblemente es distinto de hidrógeno. Una realización se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que los dos grupos R(2) y R(3), que pueden estar presentes en cualesquiera posiciones, son diferentes de hidrógeno. En esta realización, uno de los grupos R(2) y R(3) está preferiblemente en la posición 2 y el otro está en la posición 5. En esta realización se prefiere en particular que un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}), preferiblemente muy en particular un sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{4}), todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más átomos de flúor, esté en la posición 2, y un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}), que también puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, o un sustituyente halógeno, preferiblemente muy en particular un sustituyente halógeno, esté en la posición 5 del grupo fenilo. Los ejemplos de esta realización son compuestos de fórmula I, en la que el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{4})-5-alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo o un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{4})-5-halógenofenilo, en particular un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{4})-5-halógenofenilo, por ejemplo un grupo 5-cloro-2-metoxifenilo, un grupo 5-fluoro-2-metoxifenilo o un grupo 5-terc-butil-2-metoxifenilo, en los que los grupos alquilo y grupos alcoxi en todos estos grupos también pueden estar sustituidos con uno o más átomos de flúor. En una realización de la presente invención, los grupos alquilo y alcoxi que representan los dos grupos R(2) y R(3) no están sustituidos con átomos de flúor. En otra realización de la invención, en uno de los grupos R(2) y R(3) un grupo alquilo o alcoxi que representa este grupo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor. Un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) que representa R(2) y/o R(3) preferiblemente es un grupo alcoxi (C_{1}-C_{3}).

Los compuestos de fórmula I preferidos son los compuestos en los que en la definición general de los compuestos de la invención, o en una realización particular uno o más grupos presentes en los mismos tienen los significados preferidos, donde todas las combinaciones de dos o más significados y/o elementos preferidos de realizaciones particulares, son un objeto de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de fórmula I, así como con respecto a todos los compuestos de fórmula I específicos descritos, tales como por ejemplo los compuestos de los ejemplos, la presente invención incluye todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y todas sus sales fisiológicamente aceptables.

Así, por ejemplo, un grupo preferido de compuestos de fórmula I, está formado por los compuestos en los que X es azufre, y al mismo tiempo, R(1) es alquilo (C_{1}-C_{3}) o ciclopropilo, preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{3}), o X es oxígeno, y al mismo tiempo, R(1) es alquilo (C_{1}-C_{2}), donde el grupo A en estos compuestos preferiblemente es CH_{2}-CH_{2} y/o el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) preferiblemente es un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{4})-5-halógenofenilo, preferiblemente en particular un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{3})-5-halógenofenilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables. Un grupo preferido en particular de los compuestos de fórmula I está formado por los compuestos en los X es azufre, y al mismo tiempo, R(1) es alquilo (C_{1}-C_{3}), o X es oxígeno, y al mismo tiempo, R(1) es alquilo (C_{1}-C_{2}), y el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es 5-cloro-2-metoxifenilo, donde el grupo A en estos compuestos preferiblemente es CH_{2}-CH_{2}, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I que se explican con detalle a continuación, y mediante los cuales se pueden obtener de acuerdo con la invención.

Los compuestos de fórmula I en la que X es azufre y R(1) es diferente de hidrógeno, es decir piperidinasulfonilureas de la fórmula Ia,

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en la que A, R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes, y R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar piridinasulfonamidas de formula III,

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en la que A, R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes, en un disolvente o diluyente inerte con una base y con un isotiocianato sustituido con R(1) de fórmula IV,

IVR(1)-N=C=S

en la que R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno. Los compuestos de la fórmula IV están disponibles en el comercio o se pueden preparar por o de forma análoga a los métodos descritos en la bibliografía para las aminas de fórmula R(1)-NH_{2}, en la que R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno. Los ejemplos de bases adecuadas son hidróxidos, hidruros, carbonatos, amiduros y alcóxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, aminas terciarias e hidróxidos de amonio cuaternario. La reacción del compuesto de fórmula (III) con la base se puede llevar a cabo inicialmente en una etapa separada, y la sal resultante de fórmula V,

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en la que A, R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes, y el catión M^{1} es un ion de metal alcalino, por ejemplo un ion de sodio, ion de potasio o ion de cesio, o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo, un ion de magnesio o ion de calcio o es un ion de amonio, que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo, un ion de amonio cuaternario, también se puede aislar como producto intermedio, si se desea. Sin embargo, de forma particularmente ventajosa, la sal de fórmula V también se puede generar in situ a partir del compuesto de fórmula III y hacer reaccionar directamente con el isotiocianato de fórmula IV. Los ejemplos de disolventes o diluyentes inertes adecuados son éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter de dimetilo del etilenglicol (DME) o diglima, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, nitrocompuestos tales como nitrometano, ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-2-pirrolidona (NMP), triamida hexametilfosfórica (HMPT), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) o hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilanos, o mezclas de estos disolventes. La reacción del compuesto de fórmula III o V con el compuesto de fórmula IV en general se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, en particular de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 120ºC.

Los compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno y R(1) es diferente de hidrógeno, es decir piperidinasulfonilureas de fórmula Ib,

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en la que A, R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes y R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno, se pueden preparar, por ejemplo, de forma análoga a la síntesis de los derivados de tiourea de fórmula Ia que se ha descrito antes, haciendo reaccionar piperidinasulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V, en un disolvente o diluyente inerte, con un isocianato sustituido con R(1) de fórmula VI,

VIR(1)-N=C=O

en la que R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno, y cuando sea adecuado, una base. Las explicaciones anteriores con respecto a la reacción con isotiocianatos se aplican de forma correspondiente a la reacción con isocianatos.

Los compuestos de fórmula I en la que R(1) es hidrógeno se pueden obtener de acuerdo con la síntesis descrita antes, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula III o sus sales de fórmula V, en lugar de con un isotiocianato de fórmula IV o un isocianato de fórmula VI, con un silil-isotiocianato o un silil-isocianato, por ejemplo un isotiocianato de tri(alquil(C_{1}-C_{4}))sililo o un isocianato de tri(alquil(C_{1}-C_{4}))sililo, tal como isotiocianato de trimetilsililo o isocianato de trimetilsililo, que están disponibles en el comercio, y convirtiendo las (tio)ureas obtenidas inicialmente que están sustituidas con sililo, en el átomo de nitrógeno terminal del grupo (tio)urea), por hidrólisis o tratamiento con un fluoruro, en los compuestos de fórmula I, en la que R(1) es hidrógeno.

Las piperidinasulfonilureas de fórmula Ib en la que R(1) es distinto de hidrógeno también se pueden preparar a partir de piperidinasulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V por reacción con 2,2,2-tricloroacetamidas N-sustituidas con R(1) de fórmula VII,

VIICl_{3}C-CO-NH-R(1)

en la que R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno, y que están disponibles en el comercio o se puede preparar por o de forma análoga a métodos de la bibliografía a partir de aminas de fórmula R(1)-NH_{2}, en la que R(1) tiene los significados indicados antes excepto hidrógeno, y cuando sea adecuado, una base en un disolvente inerte. Las explicaciones anteriores respecto a la reacción con isotiocianatos se aplican de forma correspondiente también a la reacción con 2,2,2-tricloroacetamidas, llevándose a cabo esta última reacción en general a temperatura elevada, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 120ºC, y preferiblemente usando un disolvente de mayor punto de ebullición cuyo punto de ebullición es o está por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo N-metil-2-pirrolidona.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar haciendo reaccionar isotiocianatos e isocianatos de piperidinasulfonilo de fórmula VIII,

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en la que A, X, R(2) y R(3) tienen los significados indicados antes, con aminas de fórmula R(1)-NH_{2} en la que R(1) tiene los significados indicados antes. Los isocianatos de sulfonilo de fórmula VIII, en la que X es oxígeno, se pueden preparar a partir de piperidinasulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V, por métodos convencionales, por ejemplo, por reacción en un disolvente inerte con fosgeno, N,N'-carbonildiimidazol o un éster clorofórmico, por ejemplo un cloroformiato de alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como cloroformiato de etilo. Dependiendo de como se lleva a cabo la reacción, pueden encontrarse otros productos intermedios en lugar del isocianato o además del isocianato de fórmula VIII, por ejemplo sulfoniluretanos. Para preparar los isotiocianatos de sulfonilo de fórmula VII, en la que X es azufre, las piperidinasulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V, se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, con hidróxidos de metales alcalinos y disulfuro de carbono en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO o NMP. La sal de metal dialcalino del ácido sulfonilditiocarbámico obtenida se puede hacer reaccionar en un disolvente inerte con fosgeno o un fosgeno sustituido tal como trifosgeno o con un éster clorofórmico o con cloruro de tionilo. El isocianato o isotiocianato de sulfonilo de fórmula VIII u otros productos intermedios, que en general se obtienen en forma de una solución, después se pueden hacer reaccionar in situ con una amina de fórmula R(1)-NH_{2} en la que R(1) tiene los significados indicados antes incluido amoniaco específicamente para la preparación de compuestos de fórmula I en la que R(1) es hidrógeno.

Las piperidinasulfonilureas de fórmula Ib también se pueden preparar a partir de las correspondientes piperidinasulfoniltioureas de fórmula Ia por desulfuración, es decir, conversión del grupo C=S en el grupo C=O. La sustitución del átomo de azufre en el grupo C=S de los compuestos de fórmula Ia por un átomo de oxígeno se puede lograr, por ejemplo, por tratamiento del compuesto de fórmula Ia con un óxido o sal de un metal pesado o con un agente oxidante en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico. Los ejemplos de agentes oxidantes adecuados para la desulfuración son peróxidos tales como peróxido de hidrógeno o peróxido de sodio, o ácido nitroso.

Los productos intermedios de fórmula III, es decir las correspondientes 4-(benzamidometil)piperidina-1-sulfonamidas, 4-(2-benzamidoetil)piperidina-1-sulfonamidas y 4-(3-benzamidopropil)piperidina-1-sulfonamidas, se pueden preparar por o de forma análoga a los métodos de la bibliografía como describen, por ejemplo, Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695-709 (1976). Para este propósito la 4-aminometilpiperidina-1-sulfonamida o la 4-(2-aminoetil)piperidina-1-sulfonamida o la 4-(3-aminopropil)piperidina-1-sulfonamida o una sal de las mismas, por ejemplo el hidrocloruro, se puede acilar en condiciones estándar con los ácidos benzoicos adecuados o derivados reactivos de los mismos, por ejemplo cloruros de benzoilo, anhídridos benzoicos o ésteres reactivos. Si la acilación se va a llevar a cabo con un ácido benzoico, en general el ácido se activa inicialmente con un reactivo de acoplamiento convencional, por ejemplo el anhídrido propanosulfónico (PPA), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida tal como N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o 1,2-dihidro-2-etoxi-1-quinolinacarboxilato de etilo (EEDQ), o por ejemplo, se convierte en un anhídrido mixto con un éster clorofórmico tal como cloroformiato de etilo o isobutilo. La acilación normalmente se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina o etildiisopropilamina o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico.

La 4-aminometilpiperidina-1-sulfonamida, 4-(2-aminoetil)piperidina-1-sulfonamida y 4-(3-aminopropil)piperidina-1-sulfonamida o una de sus sales tal como, por ejemplo, el hidrocloruro, se pueden preparar, por ejemplo, por el método para preparar la 4-(2-aminoetil)piperidina-1-sulfonamida descrita por Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695-709 (1976), convirtiendo la 4-ftalimidometilpiperidina o 4-(2-ftalimidoetil)piperidina o 4-(3-ftalimidopropil)piperidina o una de sus sales, tal como por ejemplo el hidrocloruro, por reacción con sulfamida SO_{2}(NH_{2})_{2} en piridina a temperatura de reflujo, en la 4-ftalimidoalquilpiperidina-1-sulfonamida, y eliminando el grupo ftaloilo de la misma por tratamiento con hidrazina en metanol a temperatura de reflujo y posteriormente con ácido clorhídrico. La 4-(2-ftalimidoetil)piperidina se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con la síntesis descrita por Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695-709 (1976), haciendo reaccionar la 4-(2-aminoetil)piridina, que describen Brady et al., J. Org. Chem. 26, 4757-4758 (1961), en xileno en presencia de trietilamina con anhídrido ftálico, y convirtiendo el anillo de piridina en la 4-(2-ftalimidoetil)piridina resultante por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como dióxido de platino, en el anillo de piperidina. La 4-(ftalimidometil)piperidina, que describen Yoneda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1261-1246 (2001), se puede obtener, por ejemplo, a partir de 4-aminometilpiperidina disponible en el comercio, por reacción con anhídrido ftálico, y la 4-(3-ftalimidopropil)piperidina se puede obtener de forma análoga a la 4-(2-ftalimidoetil)piperidina a partir de 4-(3-ftalimidopropil)piridina cuya síntesis describen Mayer et al., Helv. Chim Acta 65, 1868-1884 (1982).

Los compuestos de fórmula III también se pueden sintetizar por otras secuencias de reacciones. Por ejemplo, para preparar los compuestos de la fórmula III en la que A es CH_{2}-CH_{2}, se puede acilar inicialmente la 4-(2-aminoetil)piridina en el grupo amino primario con el ácido benzoico adecuado o uno de sus derivados reactivos, por ejemplo, con cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo en el caso de preparación de compuestos en los que el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) sea un grupo 5-cloro-2-metoxifenilo. Las explicaciones anteriores se aplican de forma correspondiente a esta acilación. El anillo de piridina en el producto de acilación después se puede convertir por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición tal como dióxido de platino, en el anillo de pirperidina, eligiéndose las condiciones de reacción cuando convenga, de modo que los sustituyentes presentes en el grupo benzoilo no se afecten de forma adversa, como explican Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695-709 (1976), y conocen los expertos en la técnica. La 4-(2-benzamidoetil)piperidina resultante después se puede convertir con sulfonamida, por ejemplo en DME a temperatura de reflujo, en el compuesto de fórmula III. Los compuestos de la fórmula III en la que A es CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} se pueden preparar de una forma análoga partiendo de la 4-aminometilpiridina o 4-(3-aminopropil)piridina.

Los compuestos de fórmula I inhiben los canales de potasio sensibles al ATP e influyen en el potencial de acción de las células, en especial de las células miocárdicas o células del músculo cardiaco. Tienen en particular, un efecto normalizante en un potencial de acción alterado que se presenta, por ejemplo, en casos de isquemia, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular o de enfermedades cardiacas. Los compuestos de fórmula I son particularmente adecuados para el tratamiento de arritmias y sus secuelas, por ejemplo, la fibrilación ventricular o la muerte cardiaca repentina, y para el tratamiento de una contractilidad reducida del corazón, como puede ocurrir como una consecuencia de la enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca o cardiomiopatía. El tratamiento de enfermedades incluye aquí la terapia de cambios o disfunciones patológicas existentes en el cuerpo o de síntomas existentes con el objetivo de alivio, disminución o cura, así como la profilaxis o prevención de cambios o disfunciones patológicas del cuerpo o de síntomas en seres humanos o animales, que son susceptibles a los mismos, y requieren dicha profilaxis o prevención, con el objetivo de prevenir o reducir su aparición o atenuarlos en el caso de que aparezcan. Como ejemplo, se puede mencionar una medicación preventiva con el objetivo de prevenir la muerte cardiaca repentina o la aparición de un infarto de miocardio en pacientes que son susceptibles a los reinfartos de miocardios o muerte cardiaca repentina causada por arritmias. El tratamiento de enfermedades se aplica tanto a casos agudos como crónicos.

La actividad de los compuestos de fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo farmacológico que se describe a continuación y en el que el potencial de acción se determina en el músculo papilar del cobayo. La selectividad de los compuestos se puede demostrar en modelos farmacológicos que se describen a continuación y en los que se determina el efecto hipoglucémico y el efecto en el flujo coronario. Los compuestos de fórmula I preferidos actúan como inhibidores selectivos del canal de potasio sensible al ATP cardiaco (isoforma SUR2A/Kir6.2). Debido solo a un pequeño efecto en el canal de potasio sensible al ATP pancreático y vascular (isoformas SUR1/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2), dichas sustancias no conducen a una disminución sustancial del nivel de azúcar en la sangre, o nivel de glucosa en la sangre, lo cual en general no se desea en pacientes no diabéticos, ni a una constricción de los vasos sanguíneos, en especial vasos coronarios, que conduciría a una reducción en el flujo sanguíneo que en general no se desea. Por otra parte, en pacientes diabéticos puede ser ventajoso un efecto en el canal de potasio sensible a ATP pancreático y la reducción del nivel de azúcar en la sangre que se asocia con este, para el tratamiento, por ejemplo, de arritmias cardiacas o una contractilidad menor del corazón asociado con la enfermedad cardiaca coronaria o para prevenir la muerte cardiaca repentina, y pueden ser el objetivo de un perfil de propiedades correspondiente en un compuesto de fórmula I. Además, los compuestos de fórmula I también pueden tener un efecto en el sistema nervioso autónomo periférico y/o central, y en particular, pueden influir en los canales de potasio sensibles al ATP del sistema nervioso vagal o parasimpático. Por lo tanto, tienen un efecto estimulante en el sistema nervioso vagal, en particular un efecto estimulante en el sistema nervioso vagal del corazón por la inhibición de los canales de potasio sensibles al ATP en el nervio cardiaco, y son adecuados para el tratamiento de una disfunción vagal o de un desequilibrio simpatovagal, en especial una disfunción vagal del corazón. Una disfunción del sistema nervioso vagal del corazón se puede producir, por ejemplo, temporalmente, en el caso de una deficiencia de oxígeno cardiaco que puede conducir a una mejor secreción de neutrotransmisores vagales, por ejemplo acetilcolina.

Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden usar en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos, como fármaco o medicamento por si mismo, en mezclas entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas o productos farmacéuticos. Los ejemplos de mamíferos en los que los compuestos de fórmula I se pueden usar o ensayar son monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayos, gatos y animales de producción mayores, tales como por ejemplo, ganado y cerdos. La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula I definidos como se ha indicado antes, y a sus sales fisiológicamente aceptables para usar como fármacos y composiciones farmacéuticas, o preparaciones farmacéuticas y productos farmacéuticos y medicamentos, que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I como se ha definido antes, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptable como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables y/o sustancias auxiliares.

La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I,

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en la cual

A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};

X es oxígeno o azufre;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes y en lo sucesivo, en especial trastornos del sistema cardiovascular, enfermedades cardiacas, arritmias, fibrilación ventricular, muerte cardiaca repentina, contractilidad del corazón reducida, isquemias del corazón, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, hipertrofia cardiaca o disfunción vagal del corazón, en la que el tratamiento de la enfermedades abarca, como se ha explicado, su terapia y profilaxis, así como el uso de compuestos definidos antes para fabricar un medicamento para inhibir los canales de potasio sensibles al ATP en el corazón, en especial el músculo cardiaco o miocardio. La invención también se refiere a métodos para tratar las enfermedades mencionadas antes y en lo sucesivo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos definidos antes a un ser humano o un animal que lo necesite. Así pues, todas las explicaciones de los compuestos definidos antes, a los que se refiere la presente invención, por ejemplo en los grupos en los compuestos de fórmula I, las sales fisiológicamente aceptables, los significados preferidos o la preparación de los compuestos, se aplica de forma correspondiente a los compuestos definidos antes que se pueden usar de acuerdo con la invención.

Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de acuerdo con la invención se pueden destinar para uso entérico o parenteral y normalmente comprenden aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables. La cantidad de sustancia activa de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en los productos farmacéuticos y medicamentos, en general es aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 500 mg, en particular preferiblemente 1 a aproximadamente 300 mg, por unidad de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos se pueden producir de una forma conocida. Para este propósito, los compuestos de fórmula I y/o su sales farmacéuticamente aceptables se mezclan junto con una o más sustancias vehículo sólidas o líquidas y/o sustancias auxiliares, si se desea también combinados con otros principios activos farmacéuticos, por ejemplo principios activos farmacéuticos que tienen actividad cardiovascular, tales como, por ejemplo, antagonistas de calcio, inhibidores de ACE, \beta bloqueantes, y se llevan a una forma farmacéutica adecuada para dosificación y administración, que después se puede usar como fármaco en medicina humana o medicina veterinaria.

Las sustancias vehículo y sustancias auxiliares adecuadas son sustancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas, por ejemplo, para la administración entérica, tal como la administración oral o rectal, o para la administración parenteral, tal como inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para las administraciones tópicas, percutáneas o transcutáneas, y con los cuales los compuestos de fórmula I o sus sales fisiológicamente aceptables no reaccionan de una forma no deseada. Los ejemplos que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes de bencilo o glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Las formas farmacéuticas para uso oral y rectal son en particular comprimidos, comprimidos revestidos de película, comprimidos revestidos de azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones, soluciones preferiblemente en aceite, alcohol y acuosas, jarabes, elixires y gotas, y también suspensiones o emulsiones. Las formas farmacéuticas para uso tópico son en particular, pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizadores, espumas, aerosoles, soluciones y polvos. Otros ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas también son implantes y parches. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir preparaciones farmacéuticas para inyección. En particular para uso tópico, también son adecuadas las preparaciones liposomiales. Como ejemplos de los tipos de sustancias auxiliares o aditivos, que pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, medios para alcanzar un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y sustancias aromáticas. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos, si se desea, también pueden comprender una o más sustancias farmacéuticas activas y/o una o más vitamina, por ejemplo.

Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y las composiciones farmacéuticas y medicamentos que los comprenden, se usan en particular como antiarrítmicos para el tratamiento de las arritmias cardiacas o disritmias, de una amplia variedad de orígenes y específicamente para prevenir la muerte cardiaca repentina o muerte súbita, causadas por arritmias. Los ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son las arritmias supraventriculares tales como, por ejemplo, taquicardias atriales, flúter atrial o arritmias supraventriculares paroxísticas o arritmias ventriculares tales como extrasístoles ventriculares, y en particular taquicardias ventriculares potencialmente mortales o la fibrilación ventricular mortal particularmente peligrosa. Son particularmente adecuados para casos en los que las arritmias son el resultado de una constricción de un vaso coronario, como ocurre, por ejemplo, en la angina de pecho o durante el infarto agudo de miocardio o como secuelas crónicas de un infarto de miocardio. Por lo tanto, son particularmente adecuados para prevenir la muerte cardiaca repentina en los pacientes después de infarto. Otros estados patológicos en los que están implicadas dichas arritmias y/o la muerte cardiaca repentina causada por arritmias son, por ejemplo, la insuficiencia cardiaca y la hipertrofia cardiaca como resultado de una presión sanguínea elevada crónica.

Además, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y las composiciones farmacéuticas y medicamentos que los comprenden, pueden tener una influencia positiva en una contractilidad reducida del corazón y una fuerza debilitada de la contracción miocárdica. Esto puede ser un deterioro, producido por enfermedades crónicas, de la contractilidad del corazón asociado, por ejemplo, con insuficiencia cardiaca, pero también puede ser un caso agudo tal como insuficiencia cardiaca asociada con choque, por ejemplo, choque séptico, choque hemorrágico o choque cardiaco. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuados para el tratamiento de cambios patológicos en la presión sanguínea que se producen asociados con el choque séptico. En general, los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para mejorar la función cardiaca. Además, en el caso específico de un transplante de corazón, después de llevarse a cabo la operación, pueden recuperar su capacidad funcional de forma más rápida y fiable con la influencia de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables. Se aplica lo mismo a las operaciones de corazón que requieren la parada temporal de la actividad cardiaca mediante soluciones cardiopléjicas.

Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y las composiciones farmacéuticas y medicamentos que lo comprenden se pueden usar además en general en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipofunción o disfunción del sistema nervioso vagal, en especial en el corazón, o que son producidas por dicha disfunción o hipofunción, o cuyo tratamiento se dirige al aumento o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal, por ejemplo una disfunción vagal del corazón que se produce como resultado de un trastorno metabólico tal como, por ejemplo, la diabetes mellitus. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y las composiciones farmacéuticas y medicamentos que los comprenden en general también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por estados deficientes en oxígeno y de trastornos cerebrovasculares.

La dosificación de los compuestos de fórmula I o de sus sales fisiológicamente aceptables depende, como es habitual, de la circunstancias del caso individual particular y el experto en la técnica las adaptará según las normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de fórmula I administrado, su potencia y duración de la acción, la naturaleza y gravedad del estado patológico individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo o crónico o profiláctico, o de si se administran otras sustancias activas además del compuesto de fórmula I. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, es suficiente una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y día, preferiblemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede administrar, por ejemplo, en forma de una sola dosis oral o parenteral o dividida en una pluralidad, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración también se puede hacer de forma continua. La administración parenteral, por ejemplo por inyección o por infusión intravenosa continua, puede ser ventajosa en particular cuando se tratan casos agudos de arritmias cardiacas, por ejemplo, en una unidad de cuidados intensivos. Un intervalo de dosis preferido en situaciones críticas es entonces de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y día. Cuando sea adecuado, dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.

Además de como sustancia farmacéutica activa en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden usar, por ejemplo, como ayuda o herramienta científica en investigaciones bioquímicas en las que se pretende influir en los canales de iones, o para aislar o caracterizar los canales de potasio. Se pueden usar además con propósitos de diagnóstico, por ejemplo, en diagnósticos in vitro de muestras celulares o muestras tisulares. Los compuestos de fórmula I y sus sales también se pueden usar como productos intermedios químicos, por ejemplo, para preparar otras sustancias farmacéuticas activas.

La invención se explica por los siguientes ejemplos sin que se restrinja a estos.

Ejemplo 1 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-metiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

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12

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Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 652 mg (2 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 73 mg (1 mmol) de isotiocianato de metilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua hasta neutralidad. La purificación por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1) dio como resultado 90 mg (20%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f. (punto de fusión): 151-153ºC (descomposición)

EM (ES+): 449,25 ((EM= espectro de masas; ES = ionización por electropulverización)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 11,10 (s, 1H), 8,40 (q, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (d, 3H), 2,80 (dt, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 1,15 (m, 2H)

Ejemplo 2 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-etiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

13

Se calentaron 188 mg (0,5 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 326 mg (1 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 0,1 ml (1,1 mmol) de isotiocianato de etilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M y se extrajo 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua hasta neutralidad, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron después de adición de carbón activo. El producto bruto obtenido después de separar el disolvente se recristalizó en metanol/agua. Se obtuvieron 80 mg (35%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 138-140ºC.

EM (ES+): 463,23

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 11,00 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80 (dt, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,10 (t, 3H)

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Ejemplo 3 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-propiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

14

Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 652 mg (2 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 0,2 ml (1,8 mmol) de isotiocianato de n-propilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua hasta neutralidad. El producto bruto obtenido después de purificación por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1) se cristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron 155 mg (33%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 119-121ºC.

EM (ES+): 477,15

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 11,00 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)

Ejemplo 4 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-isopropiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

15

Se calentaron 188 mg (0,5 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 326 mg (1 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 0,1 ml (0,9 mmol) de isotiocianato de isopropilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M y se extrajo 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron después de añadir carbón activo. El producto bruto obtenido después de separar el disolvente se recristalizó en metanol. Se obtuvieron 142 mg (60%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 145-147ºC.

EM (ES+): 477,25

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 11,00 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,95 (d, 6H)

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Ejemplo 5 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-ciclopropiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

16

Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 652 mg (2 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 0,2 ml (1,8 mmol) de isotiocianato de ciclopropilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua hasta neutralidad. El producto bruto obtenido después de purificación por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1) se cristalizó en metanol/éter dietílico. Se obtuvieron 195 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 144-145ºC.

EM (ES+): 475,41

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 11,00 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 0,60 (m, 2H)

Ejemplo 6 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-ciclohexiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

17

Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 652 mg (2.0 mmol) de carbonato de cesio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 0,3 ml (2 mmol) de isotiocianato de ciclohexilo a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión, se lavó con agua hasta neutralidad, se disolvió en metanol, se filtró después de añadir carbón activo y se cristalizó usando éter dietílico. Se obtuvieron 230 mg (45%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 146-148ºC.

EM (ES+): 517,18

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 11,00 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,95-1,10 (m, 17H)

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Ejemplo 7 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-metilureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

18

Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 80 mg (2 mmol) de hidróxido de sodio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 180 mg (1 mmol) de N-metiltricloroacetamida a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua hasta neutralidad. La purificación por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1) dio como resultado 25 mg (6%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 134-136ºC (descomposición)

EM (ES+): 433,24

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 10,00 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,20 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,78 (dt, 2H), 2,60 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,15 (m, 2H)

Ejemplo 8 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-etilureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

19

Se añadió 0,1 ml (1,16 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno al 30% de fuerza a una solución de 46 mg (0,1 mmol) de 5-cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-etiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida en 2 ml de solución de hidróxido sódico 0,5 M a 0ºC. Después de mantener la mezcla de reacción a 0ºC durante 1,5 horas, se añadieron 100 mg de sulfito sódico, y la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua hasta neutralidad y se volvió a precipitar en éter dietílico/metanol. Se obtuvieron 19 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 121-130ºC (descomposición)

EM (ES+): 447,32

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Ejemplo 9 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-propilureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

20

Se calentaron 376 mg (1 mmol) de 4-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil)piperidina-1-sulfonamida y 160 mg (4 mmol) de hidróxido de sodio en 5 ml de N-metil-2-pirrolidona con 410 mg (2 mmol) de N-(n-propil)tricloroacetamida a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 M, y el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con agua hasta neutralidad. La purificación por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1) dio como resultado 65 mg (14%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 140-142ºC.

EM (ES+): 461,2

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 9,80 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,35 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1,08 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)

Ejemplo 10 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-isopropilureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

21

Se añadió 0,1 ml (1,16 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno al 30% de fuerza a una solución de 48 mg (0,1 mmol) de 5-cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-isopropiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida en 2 ml de solución de hidróxido sódico 0,5 M a 0ºC. Después de mantener la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas, se añadieron 100 mg de sulfito sódico, y la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua hasta neutralidad y se recristalizó en éter dietílico. Se obtuvieron 21 mg (45%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 152-154ºC.

EM (ES+): 447,32

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Ejemplo 11 5-Cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-ciclopropilureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida

22

Se añadieron 0,2 ml (2,32 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno al 30% de fuerza a una solución de 96 mg (0,2 mmol) de 5-cloro-2-metoxi-N-(2-(1-(3-ciclopropiltioureidosulfonil)piperidin-4-il)etil)benzamida en 2 ml de solución de hidróxido sódico 0,5 M a 0ºC. Después de mantener la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se añadieron 200 mg de sulfito sódico, y la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua hasta neutralidad y se purificó por cromatografía (gel de sílice; tolueno/etanol/acetato de etilo 8/1/1). El producto bruto se cristalizó en metanol. Se obtuvieron 30 mg (32%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

P.f.: 138-139ºC.

EM (ES+): 459,44

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 9,70 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,35 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 0,40 (m, 2H)

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Investigaciones farmacológicas 1) Efecto en la duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobayo

Los estados deficientes en ATP como los observados en los cardiomiocitos durante una isquemia conducen al acortamiento de la duración del potencial de acción. Se consideran como una de las causas de las llamadas arritmias de reentrada, que pueden producir la muerte cardiaca repentina. La apertura de los canales de potasio sensibles al ATP por la disminución del nivel de ATP se considera que es su causa (ATP = trifosfato de adenosina). Para medir el potencial de acción en el músculo papilar del coabayo, se usó una técnica habitual de microeletrodos.

Se sacrificaron cobayos de ambos sexos mediante un golpe repentino en la cabeza, se sacó el corazón y los músculos papilares se diseccionaron y se suspendieron en un baño para órganos. El baño para órganos se aclaró con solución de Ringer (NaCl 136 mmol/l, KCl 3,3 mmol/l, CaCl_{2} 2,5 mmol/l, KH_{2}PO_{4} 1,2 mmol/l, MgSO_{4} 1,1 mmol/l, glucosa 5,0 mmol/l, ácido 1-(2-hidroxietil)piperazina-4-(2-etanosulfónico 10,0 mmol/l) (HEPES), pH ajustado a 7,4 con NaOH) y se gaseó con oxígeno al 100% a una temperatura de 37ºC. El músculo se estimuló con un electrodo con pulsos de ondas cuadradas de 1 V y 1 ms de duración y una frecuencia de 1 Hz. El potencial de acción se obtuvo por un microelectrodo de vidrio que se insertó por vía intracelular y se cargó con solución de KCl 3 mol/l, y se registró. El potencial de acción se amplificó usando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y evaluó por ordenador. La duración del potencial de acción se determinó en un grado de repolarización de 90% (DPA_{90}). El acortamiento del potencial de acción era inducido después de un tiempo de equilibrio de 30 minutos aclarando el músculo papilar con una solución hipóxica. Para esto, se separó la glucosa, el tampón de HEPES se sustituyó por tampón de PIPES (piperazina-1,4-bis(ácido 2-etanosulfónico)), el pH se ajustó a 6,5 y se llevó a cabo el gaseamiento con nitrógeno al 100%. Después de un periodo de 60 minutos esto condujo a un acortamiento notable de la DPA_{90}. Después de este tiempo, se añadió la sustancia de ensayo en forma de una solución madre en propanodiol, de modo que la concentración de la sustancia en la solución del baño fuera 2 \mumol/l. Después de otros 60 minutos, se volvió a registrar la reprolongación del potencial de acción. La siguiente tabla indica el acortamiento total resultante después de hipoxia y adición de la sustancia de ensayo, del valor de la DPA_{90} en porcentaje, es decir, el porcentaje de acortamiento de la DPA_{90} permanente después de la adición de la sustancia de ensayo en hipoxia, donde el 100% corresponde al valor de DPA_{90} en condiciones de hipoxia antes de la adición de la sustancia de ensayo y el 0% corresponde al valor de la DPA_{90} en condiciones normotóxicas al inicio del experimento.

100

Los valores obtenidos demuestran el efecto de normalización de los compuestos de acuerdo con la invención en una duración del potencial de acción acortado por hipoxia.

2) Efecto en las células CHO transfectadas con hSUR1/hKir6.2 (efecto hipoglucémico)

Se ha elucidado en líneas generales el mecanismo de acción de las sulfonilureas que disminuyen el azúcar en la sangre tales como, por ejemplo, la glibenclamida. El órgano objetivo de estos compuestos son las células \beta del páncreas, donde bloquean los canales de potasio sensibles al ATP, e influyendo en el potencial eléctrico de la membrana celular, producen una liberación de la hormona insulina que reduce el azúcar en la sangre.

En términos de biología molecular, los canales de potasio sensibles al ATP pancreáticos están compuestos del receptor de sulfonilurea SUR1 y del canal de potasio rectificador de entrada Kir6,2 (Inagaki et al., Science 270, 1166-1170 (1995); Inagaki et al., Neuron 16, 1011-1017 (1996)). Un compuesto hipoglucémico tal como, por ejemplo la glibenclamida, por unión al receptor de sulfonilurea produce una despolarización de la membrana celular que conduce a un mayor influjo de iones calcio, y como consecuencia de ello, a una liberación de insulina. La extensión de esta despolarización de la membrana celular producida por los compuestos de acuerdo con la invención, se investigó en células CHO que se habían transfectado con los componentes clonados de los canales de potasio sensibles a ATP pancreáticos humanos, hSUR1 y hKir6,2, y se activaron por pretratamiento con diaxozida, un agente de apertura de los canales de potasio sensibles al ATP. La fuerza de la acción de un compuesto en el potencial de membrana de estas células CHO transfectadas y activadas es una medida del potencial de reducción del azúcar en la sangre de este compuesto.

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Las células CHO que muestran expresión estable de SUR1 y Kir6.2 humanos, se sembraron en placas de microvaloración de 96 pocillos el día antes de la medición. El día de la medición, las placas de microvaloración se lavaron 3 veces con PBS (solución tampón fisiológica). Quedaban 90 \mul en cada pocillo en la última etapa de lavado. Después las células se cargaron con el colorante fluorescente DiBAC_{4} (Molecular Probes, Portland, OR, EE.UU.) por adición de 90 \mul de una solución de DIBAC_{4} 10 micromolar en PBS y 90 \mul de una solución de dioxazida 400 micromolar en PBS a cada pocillo. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos s 37ºC, las placas de microvaloración se transfirieron entonces a un lector de placa de microvaloración fluorescente (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Las células se excitaron usando un láser de argón (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, EE.UU.) a una longitud de onda de 488 nm, y la emisión de fluorescencia se midió usando una cámara de CCD. La medición del potencial de membrana empezó después de 4 minutos por adición de 20 \mul de una solución de la sustancia de ensayo o de la solución control a cada pocillo, midiendo la emisión de fluorescencia resultante cada 20 segundos en un periodo de 20 minutos. Los datos listados a continuación son medias de al menos 4 experimentos.

Se obtuvieron los siguientes resultados.

101

Los valores obtenidos demuestran que los compuestos de la invención no tienen o tienen solo un ligero efecto de reducción del azúcar en la sangre.

3) Efecto en el flujo coronario en condiciones hipóxicas en el corazón del cobayo

Se sabe que una deficiencia de oxígeno en los vasos coronarios conduce a una dilatación reflectora de los vasos con el fin de compensar la deficiencia de oxígeno. El canal de KATP vascular (SUR2B/Kir6.2) tiene una función importante en esto. Su apertura conduce a la hiperpolarización de la membrana celular de la célula muscular lisa y por consiguiente a un menor influjo de calcio, dando como resultado una dilatación del vaso. El bloqueo del canal de KATP vascular inhibe el ensanchamiento del vaso y por lo tanto el ajuste del flujo coronario en condiciones hipóxicas. El modelo de ensayo usado para determinar el flujo coronario era el de Langendorff, un corazón aislado y perfundido de un cobayo.

Se sacrificaron cobayos de ambos sexos mediante un golpe repentino en la cabeza. Se sacó rápidamente el corazón y se puso una cánula en la aorta. Después de la canulación, el corazón se suspendió en la solución de perfusión en el aparato de Langendorff, y se insertó un balón de látex en el ventrículo izquierdo. El flujo coronario se registró usando un transductor de flujo, de tipo E, de Hellige (Freiburg, Alemania). El corazón se perfundió con una presión constante de 55 mm de Hg. La hipoxia se indujo cambiando la aireación de oxígeno al 95%/dióxido de carbono al 5% (=normoxia) a oxígeno al 20%/nitrógeno al 75%/dióxido de carbono al 5%. El flujo coronario en el control, es decir, sin adición de una sustancia de ensayo en el perfundido, era 7,9 ml/minuto en condiciones de normoxia y alcanzó 15,0 ml/minute en condiciones de hipoxia. La sustancia de ensayo se añadió al perfundido 10 minutos antes de empezar la hipoxia, y estaba presente en la concentración indicada. A continuación se indica el flujo coronario en condicione de hipoxia en porcentaje de flujo coronario del control en condiciones de hipoxia. Los valores indicados son medias de mediciones de 3 corazones.

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Los valores obtenidos demuestran que los compuestos de acuerdo con la invención sólo tienen un efecto ligero en el canal de KATP vascular.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

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en la cual

A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};

X es oxígeno o azufre;

2. El compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es azufre, en todas sus formas esteroisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

3. El compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es oxígeno, en todas sus formas esteroisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

4. El compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que A es CH_{2}-CH_{2}, en todas sus formas esteroisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

5. El compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R(1) es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), en todas sus formas esteroisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

6. El compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el grupo fenilo que lleva los grupos R(2) y R(3) es un grupo 2-alcoxi(C_{1}-C_{4})-5-halógenofenilo, en todas las formas esteroisómeras y mezclas de las mismas en todas sus proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar una piperidinasulfonamida de fórmula III,

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en la que A, R(2) y R(3) tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, con una base y con un isotiocianato sustituido con R(1) o un isocianato sustituido con R(1) o una tricloroacetamida N-sustituida con R(1) o, para preparar un compuesto de fórmula I en la que X es oxígeno, desulfurar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que X es azufre.

8. El compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para usar como fármaco.

9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de fórmula I,

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en la cual

A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};

X es oxígeno o azufre;

R(2) y R(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}), en el que los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4}) pueden estar sustituidos una o más veces con flúor;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para tratar trastornos del sistema cardiovascular, enfermedades cardiacas, arritmias, fibrilación ventricular, muerte cardiaca repentina, una menor contractilidad del corazón, isquemias del corazón, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, hipertrofia cardiaca o una disfunción vagal del corazón, o para inhibir los canales de potasio sensibles al ATP en el corazón.

11. El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 10, y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento de arritmias o fibrilación ventricular o de una muerte cardiaca repentina.