JP5204097B2

JP5204097B2 - 眼の治療

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Publication number: JP5204097B2
Application number: JP2009508048A
Authority: JP
Inventors: ホー，アーサー; アンソニーホールデン，ブライエン; マン，ファブリス; アーサーパレル，ジーン−マリー
Original assignee: ビジョンシーアールシーリミティド
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-03
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2027-05-03
Also published as: US20090076602A1; US8439974B2; CN101541271A; US20130297016A1; CA2651715C; SG174010A1; JP2009535131A; CN101541271B; AU2007247850A1; AU2007247850B2; EP2020970A1; WO2007128055A1; HK1137641A1; EP2020970A4; CA2651715A1

Description

本発明は、調節可能な人工眼内レンズによる眼の水晶体の置換を含む新しい眼の治療に関する。これを使用し、例えば、老眼を治療可能である。

人間の眼は、複雑な検知器官である。これは、角膜、即ち、瞳孔に向かう途中において光線を屈折させる透明な外部組織と、瞳孔のサイズを制御することによって眼に進入する光量を調節する虹彩と、到来する光を硝子体を通じて網膜に合焦する水晶体と、を含む。水晶体は、しばしば、３つの部分、即ち、核、核の周りの皮質、並びに、外部嚢領域を具備するものと考えられる。成人の水晶体の場合には、核は、硬くなる傾向を有すると共に、相対的に一定の部分屈折率を具備するのに対して、皮質の屈折率は、傾きを有することが知られている。これらの構造内におけるなんらかの障害物又は透明度の損失は、光線の散乱又は吸収を生成し、この結果、視力の低下をもたらす。

加齢に伴って、水晶体の柔軟性及び／又は水晶体の透明度の損失が発生する。水晶体の天然の柔軟性は、調節（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）と呼ばれるプロセスによって光を網膜上に合焦するために不可欠である。調節とは、眼が、その焦点を視覚的物体について異なる距離において調節するプロセスである。老眼と呼ばれる一般的な状態は、水晶体の柔軟性が低下した結果生じ、これにより、近見視力の明瞭度が低下する。老眼は、通常、成人の場合には、４０代半ばにおいて生じ始めるが、従来は、これらの近見視力問題は、眼鏡やコンタクトレンズによって軽減されてきた。

視力低下の別の原因は、老化した眼内の水晶体の透明度の損失と関連した白内障である。いくつかの治療法は、手術による天然の水晶体の除去を伴っている。この後に、視力を回復するべく、人工的なレンズが必要とされる。白内障眼鏡（ｃａｔａｒａｃｔｇｌａｓｓ）、外部コンタクトレンズ、及びＩＯＬという３つのタイプの人工レンズを利用可能である。白内障眼鏡は、厚いレンズを具備し、不快なほどに重く、且つ、中央部の画像の拡大と周辺部における視力の歪みなどの視力ａｒｔｉｆａｃｔ（アーチファクト）の原因となる。コンタクトレンズは、眼鏡と関連した問題点の多くを解決するが、洗浄を必要とし、（特に、関節炎の徴候を有する老人患者の場合には）取り扱いが困難であり、且つ、涙の生成量が制限された人物には適していない。更に詳しくは、水晶体の除去（「無水晶体」と呼ばれる）の後に視力を回復するためのコンタクトレンズは、必要とされる大きな度数に起因し、必然的に非常に厚い。このような厚いコンタクトレンズは、不快であり、且つ、長期間の眼の健康を支援するべく十分な酸素を供給することができない。白内障眼鏡及びコンタクトレンズと関連した前述の問題点を克服するべく、大部分のケースにおいては、ＩＯＬが使用されている。

既知のＩＯＬは、変形不能であって、折り畳み可能あり、且つ、伸張可能なレンズであり、これらは、アクリル、ヒドロゲル、又はポリシロキサンなどの材料から形成可能である。これらのＩＯＬは、角膜に切り込みを生成し、予め形成されたＩＯＬを挿入することによって埋植される。白内障を治療するには、ＩＯＬを埋植する前に天然の水晶体を除去する。いくつかの手順においては、水晶体の抽出の後に、嚢を定位置に残している。次いで、嚢切開、即ち、前嚢の表面に生成された一般に直径が数ｍｍの孔を介して、ＩＯＬを嚢内に埋植する。嚢切開は、手順において、水晶体の内容物（皮質及び核）を除去可能である開口部を提供するべく生成される。埋植の際の傷を極小化するべく、折り畳み可能且つ伸張可能なＩＯＬが開発されている。これらのレンズは、丸めた後に、小さなチューブを通じて挿入可能であり、これにより、相対的に小さな切り込みを角膜に生成可能であり、且つ、相対的に小さな直径の嚢切開を嚢に生成可能である。相対的に小さな切り込み及び裂け目は、術後の迅速な回復と、角膜の歪みの可能性が小さいことに起因した術後の視力結果の改善を提供する。これらの小さな切り込み法と共に、例えば、水分を除去したヒドロゲルを使用可能である。ヒドロゲルレンズは、挿入の前に水分が除去されるが、一旦、嚢内に配置されると、自然に元に戻る。ＩＯＬとして好適なものになるには、これらの変形可能なレンズは、適当な光学特性のみならず、埋植の際に変形した後に、その形状を生体内において取り戻すことができるようにするべく、構造的な完全性及び弾性などの機械的な特性をも必要としている。しかしながら、現時点において入手可能であるＩＯＬは、依然として、若くて柔軟な天然の水晶体よりも相対的に格段に硬い。従って、このようなＩＯＬは、生体内における調節の能力を有しておらず、従って、これらは、天然の若い眼の近見視力の能力（調節）を回復しないことから、最適な解決策ではない。

ＩＬＯを更に発展させ、且つ、手術による切り込みを１．５ｍｍ未満に低減するべく、注入可能なＩＯＬを利用した技法が提案されている。注入可能なＩＯＬは、Ｐｈａｃｏ−Ｅｒｓａｔｚなどの水晶体充填（又は、再充填）手順によって埋植されることになろう。このような手順においては、水晶体の嚢−毛様小帯−毛様体というフレームワークが維持された状態において、水晶体の天然水晶材料を抽出する。次いで、小さな直径の嚢切開を通じて、空っぽの嚢内に低粘度材料を注入することにより、無傷の水晶体嚢を再充填する。次いで、その本来の場所において材料を硬化可能である。注入可能なＩＯＬは、嚢を使用して水晶体の形状を形成する。再充填材料の弾性が十分に低い場合には、天然の水晶体と同様に、毛様筋及び毛様小帯によって水晶体の形状を操作可能である。この結果、このような注入可能なＩＯＬは、生体内において調節可能である。老眼患者の硬化した水晶体材料を、柔軟なゲルの注入可能なＩＯＬによって置換することにより、焦点を変更する、即ち、調節する患者の能力を回復可能である。

架橋プロセスの制御や臨床的に許容可能な条件を見出すことなどの本来の場所における硬化に伴う問題点とは別に、注入可能なＩＯＬとして使用されるポリオルガノシロキサン組成物を開発するための努力が傾注されている。注入可能なＩＯＬ材料は、注入のための適切な粘度、適切な屈折率、硬化の後の適切な機械的特性、即ち、モジュラス、良好な透明度を具備し、最小限の抽出可能物を具備することを含む生体適合性を有すると共に、消毒可能である必要がある。

粘度、モジュラス、及び抽出可能物などの特性は、変形可能なＩＯＬに必要とされるものとは異なっている。この結果、変形可能なＩＯＬにおいて有用な材料は、決して、注入可能なＩＯＬとして使用するのに好適ではない。例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）は、折り畳み可能な又は変形可能なＩＯＬの材料として利用されてきた。しかしながら、注入可能なＩＯＬの環境においては、ＰＤＭＳは、相対的に低い粘度と、これにより、硬化の前に注入場所（即ち、嚢）から漏れ出す傾向を具備することが判明した。この欠点を解決するべく、高粘度のポリシロキサンがＰＤＭＳ反応混合物に追加された。しかしながら、高粘度シリコーンの欠点は、気泡を取り込む可能性があるという点にあり、これにより、結果的に得られる製品の光学品質が低下可能である。又、非常にデリケートな環境において、外科医がこれらを物理的に注入することは、しばしば、大きな力を必要し、困難である。更には、大きな比率のジメチルシロキサン単位を具備したポリオルガノシロキサンは、許容不能に低い特定の比重を具備可能であり、注入されたレンズ材料が、嚢内に存在する水性レイヤ上に浮かんでしまうという望ましくない結果を有することも判明した。このような場合には、嚢を完全に充填することが困難になり、且つ、充填及び硬化プロセスにおいて正しいレンズ形状を維持するべく、外科医が嚢内の水を手作業で搾り出すことが必要となる。

従って、生体内において最適な結果を提供する調節可能型のＩＯＬによって天然の水晶体を置換するプロセスを考案することが望ましい。更には、天然の水晶体の最適な代替品を構成するべく、適切な屈折率及び望ましい機械的且つ光学的な品質を具備した注入可能なレンズ形成材料をポリシロキサンから考案することが望ましい。

本明細書における従来技術の参照は、その従来技術がオーストラリア又は任意のその他の法域内における共通的な一般知識の一部を形成していること、或いは、その従来技術が、関連するものとして、当業者によって確認される、理解される、及び見なされるものと合理的に予想可能であることの承認又はなんらかの形態の示唆として解釈されるものではなく、且つ、そのように解釈されるべきでもない。

本明細書において使用されている「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」（有する）という用語、並びに、この用語の「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｉｓｅｓ」、及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」などの変形は、その他の付加物、コンポーネント、完全体、又は段階を排除することを意図したものではない。

天然の水晶体をソフトゲルによって再充填する実験を実施した際に、驚いたことに、人間以外の霊長類（アカゲザル）においては、この置換により、すべての動物において屈折異常（遠視）が誘発されることが判明した。生体外において人間の眼について実施した実験において類似の結果を得た。天然水晶体の内容物を同一の屈折率（ＲＩ）のポリマーによって置換した場合には、屈折異常が誘発されないであろうと予想されていた。従来の光学計測及びモデル化は、人間の天然水晶体の平均屈折率の「テキストブック」値を、１．４０〜１．４２であるものとして提供している。

眼の水晶体を排出させ、１．４０７のＲＩを具備したジメチルシロキサンなどの眼の「テキストブック」レンジ内の屈折率を有するポリマーによって嚢を再充填した場合には、結果的に得られる度数−負荷及び度数−ストレッチ曲線は、眼内の誘発された屈折の変化のみならず、天然水晶体の調節応答（毛様筋の作用力に伴う度数の変化及びレンズ直径の変化に伴う度数の変化）からの逸脱をも示すことが発見された。対照的に、更に大きな屈折率（例えば、１．４４５７のＲＩ）の材料を使用して水晶体嚢を再充填した際には、再充填された水晶体は、天然水晶体の静的な屈折状態及び調節応答を非常に密接に模倣する。

従って、水晶体の本来の光学度数からの逸脱を結果的にもたらすことなしに水晶体を再充填する材料のＲＩは、驚いたことに、予想よりも大きく、１．４２１〜１．４５０であることが判明した。アカゲザル霊長目の水晶体を再充填し、且つ、その光学度数を維持する材料のＲＩは、好ましくは、１．４２６〜１．４４４であり、更に好ましくは、１．４３５〜１．４４４であり、最も好ましくは、約１．４４０である。人間の場合には、一般に、度数の変化を導入することなしに水晶体を再充填する材料のＲＩは、通常、１．４２１を上回り、且つ、約１．４４２を下回る。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。４０歳超の人間の場合には、度数の変化を導入することなしに水晶体を再充填する材料のＲＩは、通常、１．４２６を上回り、且つ、約１．４４２を下回る。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。

この結果、一態様においては、本発明は、嚢内の組織を置換する眼置換材料のＩＯＬ屈折率を判定する方法を提供し、この方法は、１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率（「ＮｅｕｔｒａｌＲｅｆｅｒｅｎｃｅＲｅｆｒａｃｔｉｖｅＩｎｄｅｘ：ＮＲＲＩ」）を、患者の屈折異常（即ち、遠視及び近視）を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数（「ＲｅｆｒａｃｔｉｖｅＩｎｄｅｘＣｏｒｒｅｃｔｉｏｎＦａｃｔｏｒ：ＲＩＣＦ」）と組み合わせる段階を有する。驚いたことに、アカゲザルの眼が人間の眼の広く受け入れられたモデルになることをもたらしたその他の大きな類似性にも拘わらず、ＮＲＲＩは、アカゲザル霊長目と人間において異なっていることが判明した。本明細書においては、データの中のいくつかのものは、アカゲザルに基づいており、この場合に、ＮＲＲＩは、１．４２６〜１．４４４であり、更に恐らくは、１．４３５〜１．４４４であり、恐らくは、約１．４４０であるものと評価される。人間のＮＲＲＩは、一般に、１．４２１〜１．４４２であり、更に恐らくは、１．４２６〜１．４３８であり、恐らくは、約１．４２７であるものと評価される。４０歳超の人間のＮＲＲＩは、１．４２６〜１．４４２であり、更に恐らくは、１．４２６〜１．４３８であり、恐らくは、約１．４２７であるものと評価される。

必要とされる屈折度数は、視力計測検査により、既知の方法によって評価可能である。関係するＲＩＣＦは、適切な式を使用し、既知の方法によって算出可能である。

水晶体嚢を再充填するベく使用されるポリマーの屈折率を調節することにより、屈折異常（近視及び遠視など）を補正可能である。これは、患者の屈折状態を計測する段階と、屈折状態を「中立化」させる正しいＩＯＬ屈折率を有する材料を処方する段階を伴っている。

更には、老眼の天然水晶体の硬化した材料を正しいＮＲＲＩを具備したソフトゲルによって置換することにより、老眼を患っている患者に対して調節を回復可能である。

従って、本発明の別の態様は、患者の嚢内の組織を置換することによって患者の老眼を治療する方法であり、この方法は、（ａ）１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率に等しい屈折率を具備した眼置換材料を得る段階と、（ｂ）患者の嚢内の組織を眼置換材料によって置換する段階と、を有する。

段階（ａ）においては、ＮＲＲＩは、好ましくは、アカゲザル霊長目の場合には、１．４２６〜１．４４４であり、更に好ましくは、１．４３５〜１．４４４であり、最も好ましくは、約１．４４０である。人間の場合には、一般に、ＮＲＲＩは、望ましくは、１．４２１〜１．４４２である。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。４０歳超の人間の場合には、ＮＲＲＩは、望ましくは、１．４２６〜１．４４２である。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。

本発明の更なる態様は、患者の嚢内の組織を置換することによって患者の近視、遠視、又は老眼を治療する方法を提供し、この方法は、（ａ）患者の眼の計測及び／又は検査によって導出された必要とされる屈折度数補正の推定値が存在する場合、その推定値に基づいて屈折率補正係数を算出する段階と、（ｂ）段階（ａ）で屈折率補正係数を算出する場合、その段階（ａ）の屈折率補正係数と、１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率と、の合計を判定する段階と、（ｃ）段階（ｂ）において判定された合計の屈折率を具備した眼置換材料を得る段階と、（ｄ）患者の嚢内の組織を眼置換材料によって置換する段階と、を有する。

段階（ｂ）において、アカゲザル霊長目の場合には、ＮＲＲＩは、好ましくは、１．４２６〜１．４４４であり、更に好ましくは、１．４３５〜１．４４４であり、最も好ましくは、約１．４４０である。人間の場合には、一般に、ＮＲＲＩは、望ましくは、１．４２１〜１．４４２である。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。４０歳超の人間の場合には、ＮＲＲＩは、望ましくは、１．４２６〜１．４４２である。更に通常は、これは、１．４２６〜１．４３８である。一実施例においては、これは、約１．４２７である。

好ましくは、段階（ｃ）の眼置換材料は、調節可能型レンズの適切な特性を具備した嚢内の組織を置換する眼置換材料である。一実施例においては、眼置換材料は、架橋可能なシロキサンマクロモノマーから本来の場所において形成されたものなどのシロキサンポリマーである。ポリマーは、望ましくは、嚢内において本来の場所において重合可能である。適切な眼置換材料は、本明細書と、本明細書と同日付で出願され、且つ、米国仮特許出願第６０／７９６，９３６号の優先権を主張するＤｒ．ＴＣＨｕｇｈｅｓ他による「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｏｌｙｓｉｌｏｘａｎｅｓ」という名称の同時係属ＰＣＴ出願に記述されたポリマーを含む。

材料は、(ｉ）前述のように、アカゲザル霊長目、人間一般、又は４０歳超の人間のＮＲＲＩと、（ｉｉ）屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された既定のＲＩＣＦと、の合計となるように算出された既定の屈折率を具備することになる。ＲＩＣＦは、例えば、正視眼（即ち、なんの屈折補正をも必要としていない眼）の場合には、ゼロであってよい。好適な実施例においては、材料の既定の屈折率は、１．４２１〜１．４２２、１．４２２〜１．４２３、１．４２３〜１．４２４、１．４２４〜１．４２５、１．４２５〜１．４２６、１．４２６〜１．４２７、１．４２７〜１．４２８、１．４２８〜１．４２９、１．４２９〜１．４３０、１．４３０〜１．４３１、１．４３１〜１．４３２、１．４３２〜１．４３３、１．４３３〜１．４３４、１．４３４〜１．４３５、１．４３５〜１．４３６、１．４３６〜１．４３７、１．４３７〜１．４３８、１．４３８〜１．４３９、１．４３９〜１．４４０、１．４４０〜１．４４１、１．４４１〜１．４４２、１．４４２〜１．４４３、１．４４３〜１．４４４、１．４４４〜１．４４５、１．４４５〜１．４４６、１．４４６〜１．４４７、１．４４７〜１．４４８、１．４４８〜１．４４９、又は１．４４９〜１．４５０であってよい。

一実施例においては、眼置換材料の屈折率は、ＲＩＣＦが０である際には、アカゲザルの場合には、１．４４０であり（即ち、ＮＲＲＩが１．４４０である）、人間の場合には、１．４２７である。

好ましくは、近視又は遠視を治療する際には、段階（ｅ）において使用された眼置換材料は、結果的に調節可能型のＩＯＬをもたらす。

更なる態様においては、本発明は、（ａ）１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率と、（ｂ）存在する場合に、患者の屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数と、の合計の屈折率を具備した患者の嚢内の組織を置換する眼置換材料を提供する。

更なる態様においては、本発明は、前述の眼置換材料を有する患者の嚢内の組織を置換する調節可能型のＩＯＬを提供する。

更には、本発明は、屈折異常（即ち、近視や遠視などの屈折異常）又は老眼を具備した患者用の眼置換材料を製造する方法を提供し、この方法は、（ａ）患者の眼の計測及び／又は検査によって導出された必要とされる屈折度数補正の推定値が存在する場合に、その推定値に基づいて屈折率補正係数を算出する段階と、（ｂ）段階（ａ）で屈折率補正係数を算出する場合、その段階（ａ）の屈折率補正係数と、１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率と、の合計を判定する段階と、（ｃ）段階（ｂ）において判定された合計の屈折率を具備した眼置換材料を製造する段階と、を有する。

又、本発明は、調節可能型ＩＯＬを埋植する方法をも有し、この方法は、（ａ）１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基本屈折率と、（ｂ）屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数と、の合計の屈折率を具備した眼置換材料を患者の嚢内に導入する段階を有する。

好ましくは、眼置換材料は、硬化可能であり、且つ、方法は、眼置換材料を嚢内に導入した後に眼置換材料を硬化させる段階を更に有する。

本発明の別の態様は、近視、遠視、又は老眼の治療において使用される調節可能型の眼内レンズの製造のための、（ａ）１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率と、（ｂ）屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数と、の合計の屈折率を具備した患者の嚢内の組織を置換する眼置換材料の使用方法である。

本発明の眼置換材料は、好ましくは、１，０００〜１５０，０００ｃＳｔ、好ましくは、１，０００〜８０，０００ｃＳＴ、更に好ましくは、１，０００〜６０，０００ｃＳｔの硬化前の粘度を具備したマクロモノマーである。好ましくは、本発明の眼置換材料は、５０ｋＰａ未満、好ましくは、１０ｋＰａ未満、更に好ましくは、５ｋＰａ未満の３７℃におけるモジュラスを具備した高分子材料に硬化可能である。

好適な実施例においては、眼置換材料は、シロキサンマクロモノマーである。

以下、本発明を更に十分に例示するべく、本発明について特定の実施態様及び例を参照して説明するが、これは、説明対象である本発明の範囲を限定するものではない。

注入可能なＩＯＬとして使用されるソフトゲルの有効性の試験において、本発明者らは、人間ではない霊長目（ＮＨＰ）（アカゲザル）に対する実験を実施した。これらの実験においては、それぞれの被検体の右目の水晶体を排出し、１．４０７のＲＩを具備したＰＤＭＳに基づいた高分子材料から製造されたソフトゲルによって再充填した。次いで、術後に、それぞれの被検体の左の天然水晶体及び右の再充填された実験用の水晶体の強度及び調節の幅を様々なインターバルにおいて比較した。レンズの調節の幅は、薬理的に試験した。要すれば、ピロカルピンの結膜下投与は、眼がその近焦点に調節することによって眼の度数を増大させることを誘発する。ピロカルピン投与の前及び後において、自動屈折計を使用する（眼の屈折状態を計測するための）屈折計測をそれぞれの眼に対して実行した。ピロカルピン投与の前と後における眼の屈折状態における違いは、水晶体によって実現された調節の幅を示している。

図１は、等価球面度数対時間のグラフであり、これは、右の水晶体が排出及び再充填される前の１つのＮＨＰ被検体の左（ｃｏｎｔｒｏｌ：標準）及び右（実験）眼の比較を示している。等価球面度数とは、乱視の存在を平均化した際の眼の平均度数である。標準の眼は、最も早い時点（１０：４０）において、わずかに高い等価球面度数において始まっているプロットであり、わずかに低く始まっているラインは、実験用の眼である。垂直の破線は、ピロカルピンを眼に投与することにより、調節及び度数の増大を誘発した時点を示している。調節に起因した眼の度数の増大は、眼の屈折状態の明らかな近視性シフトに変換される。従って、等価球面度数の値は、調節量の増大に伴って減少する。２つのプロットは、事実上、重なっており、これは、自身の天然水晶体を含む標準及び実験用の眼の両方の屈折状態が、ピロカルピンの投与の前に、同等であったことを示している。更には、略１０：４７及び１１：００における眼に対するピロカルピンの投与は、屈折状態における類似した変化を誘発した。これは、眼のそれぞれのものの調節の幅も、同等であったことを示している。

図２は、調節可能型のＩＯＬを形成するための実験用の眼の水晶体嚢の排出及び１．４０７のＲＩを具備したＰＤＭＳに基づいた高分子材料の注入の７日後の図１の被検体の標準及び実験用の眼のピロカルピン投与に対する応答を示している。上のラインは、ＩＯＬを含む実験用の眼を表しており、下のラインは、天然水晶体を具備した標準の眼を表している。この場合にも、垂直の破線は、ピロカルピンを投与した時点を示している。患者の標準及び実験用の眼の休止状態の（調節されていない）屈折は、極めて異なっていた。実験用の眼は、標準の眼よりも約＋６Ｄだけ大きな屈折を具備する。これは、ＰＤＭＳに基づいた高分子材料によるレンズの再充填が約６Ｄの遠視性シフトを誘発することを示しており、これは、実験用の眼が標準の眼よりも小さな度数を具備することを意味している。

本発明者らは、被検体のそれぞれのものが、再充填された実験用の眼内において遠視性シフトを一貫して経験したことを発見した。これは、ＰＤＭＳに基づいた高分子水晶体が、水晶体をその天然の度数に回復させるのに十分な度数を提供しなかったことを示している。

調節の幅に関しては、図２に示されているように、ピロカルピン投与の後の実験用の眼の屈折度数における全体的な変化は、再充填されたレンズが調節の能力を有することを示している。しかしながら、被検体のそれぞれのものに対する実験の結果は、標準の眼のものの約６０％に過ぎない調節の中央相対幅を示した。従って、ＰＤＭＳに基づいた高分子水晶体によって実現可能である調節の幅は、天然水晶体のものを下回っている。

本発明者らによって発見された度数及び調節における差をＥＶＡＳ（ＥｘＶｉｖｏＡｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎＳｉｍｕｌａｔｏｒ）を使用して確認した。この装置は、生体外の水晶体を使用して調節をシミュレートする。ＥＶＡＳは、生存している眼と同様に調節が実現されるように、死体の眼の無傷の毛様体及び毛様小帯を使用して死体の水晶体の形状を操作する。操作又はストレッチングの際に、（水晶体のストレッチングの量との関係において）水晶体に対する力、水晶体の屈折度数、及び水晶体の直径を同時に計測可能である。死体の眼をＥＶＡＳ内に配置した際に、天然水晶体の度数−ストレッチ又は度数−負荷曲線を計測可能である。次いで、水晶体嚢を排出して適切なマクロモノマーを注入することによって再充填し、再計測可能である。次いで、嚢内のマクロモノマーを光重合によって硬化可能であり、この結果、硬化済みの再充填された水晶体の度数を計測することも可能である。ＥＶＡＳ試験は、人間及びＮＨＰ（アカゲザル）の死体の眼の両方に対して実施された。

ＥＶＡＳを使用し、水晶体に印加された負荷の増大の係数として眼の水晶体から得られた度数の変化を計測することにより、様々なＮＨＰ（アカゲザル）及び人間の眼を試験した。それぞれの眼ごとに、天然水晶体、約１．４１のＲＩを具備した未硬化のＰＤＭＳに基づいた高分子材料によって再充填された水晶体嚢、並びに、ＰＤＭＳに基づいた高分子材料が硬化した後の水晶体について計測値を採取した。これらの試験は、毛様体及び毛様小帯によって印加された筋力値の変化に伴う水晶体の度数（調節又は非調節）の変化のレートを示した。

１．４０５のＲＩを具備した未硬化のＰＤＭＳに基づいた高分子材料によって再充填されたアカゲザルの水晶体の結果が図３に付与されている。グラフは、それぞれのタイプの水晶体の度数を変化させるために眼の毛様体／毛様小帯によって必要とされる作業（負荷）を示している。

又、これは、水晶体嚢の再充填の結果として得られる度数及び調節の差をも示している。結果の（８ｇの負荷に向かう）右端は、水晶体の最大限に非調節された状態に類似している。これは、水晶体の休止状態の（調節されていない）屈折状態を表している。８ｇの負荷におけるプロットの垂直方向の変位は、再充填された水晶体が（硬化済み及び未硬化の際に）遠焦点において約１３Ｄだけ天然水晶体よりも小さい度数を具備することを示しており、これは、再充填によって遠視性シフトが誘発されたことを示している。再充填された水晶体は、すべての負荷において天然水晶体よりも小さな度数を具備する（即ち、相対的に遠視性である）。図３のラインの傾きは、同一の毛様体／毛様小帯の負荷の変化レートにおける水晶体の調節レートを示している。再充填された水晶体の傾き（未硬化及び硬化済みの場合に、それぞれ、−１．５５Ｄ／ｇ及び−１．５３Ｄ／ｇである）は、天然水晶体のもの（−２．０９Ｄ／ｇ）を下回っており、これは、再充填された水晶体の調節の幅が天然水晶体のものを下回っていたことを示している。これらの結果は、ＮＨＰにおける試行と合致する。

更には、ＥＶＡＳ試験は、ＮＨＰ（アカゲザル）における試行及び試験の結果が、人間の水晶体に適用するための妥当な予測変数を提供することを示した。図４のグラフは、実験用の水晶体に起因する遠視性シフトの量と初期の天然水晶体の度数の間の略線形の関係を示している。この天然水晶体の度数と遠視性シフトの間のほとんど直接的な相関関係は、人間に対するこれらの原理の妥当な実験的外挿を許容する。

再充填された水晶体の度数及び調節の幅における誤差に関するこの驚くべき発見は、水晶体の過剰充填又は不足充填の影響を受ける可能性のある水晶体形状、術後の角膜形状、ＰＤＭＳに基づいた高分子材料のモジュラス、ＰＤＭＳに基づいた高分子材料の屈折率、瞳孔サイズ、及び再充填された水晶体にわたる傾斜屈折率の欠如を含む任意の数の要因に帰することができよう。

理論又は動作モードによって拘束されることなしに、霊長類及びＥＶＡＳ実験において観察された屈折誤差の原因は、約１．４１であったＰＤＭＳに基づいた材料の屈折率と、水晶体の光学特性（度数及び調節）をその天然の状態に回復させるのに必要とされる等価な屈折率の間の不整合に起因するものと仮定される。この仮定は、１．４４５７という更に大きな屈折率を具備した高分子材料の使用により、天然水晶体のものに類似した度数及び調節幅を具備した水晶体が製造されたという本発明者らの発見によって支持される。更に大きなＲＩの高分子材料を使用するＥＶＡＳ試行の結果が図５に示されている。この試行においては、ＮＨＰ（アカゲザル）の水晶体を使用し、天然水晶体、１．４４５７のＲＩを具備したシロキサンに基づいた未硬化の高分子材料によって再充填された水晶体嚢、並びに、シロキサンに基づいた高分子材料が硬化した後の水晶体について、計測値を採取した。遠焦点（４ｇ負荷）及び近焦点（０ｇ負荷）の両方における再充填された水晶体の度数は、天然水晶体の度数に略等しく、これは、相対的に大きなＲＩの材料が、相対的に小さなＲＩの材料を使用するＮＨＰ及びＥＶＡＳ研究において以前に観察された遠視性シフトを効果的に除去したことを示している。更には、３つのプロットの類似した傾きは、天然、未硬化、及び硬化済み水晶体のすべてが、類似した調節の幅を具備することを示している。

これらの結果は、水晶体の度数及び調節の幅をその天然の状態に回復させるのに必要とされる屈折率は、従来考えられていた等価な水晶体の屈折率となるであろうというものよりも大きいことを示している。

従って、本発明者らは、驚いたことに、ＮＲＲＩが１．４２１〜１．４５０であることを見出した。アカゲザル霊長目のＮＲＲＩは、１．４２６〜１．４４４であり、更に恐らくは、１．４３５〜１．４４４であり、且つ、恐らくは、約１．４４０であると評価される。人間のＮＲＲＩは、一般に、１．４２１〜１．４４２であり、更に恐らくは、１．４２６〜１．４３８であり、且つ、恐らくは、約１．４２７であると評価される。４０歳超の人間のＮＲＲＩは、１．４２６〜１．４４２であり、更に恐らくは、１．４２６〜１．４３８であり、且つ、恐らくは、約１．４２７であると評価される。これらのＮＲＲＩ値は、人間又はアカゲザル霊長目に使用するのに適した調節可能型ＩＯＬ用の材料を準備するべく、本発明の方法において有利に使用可能である。

例えば、ＮＲＲＩは、水晶体嚢内の組織を置換する眼置換材料のＩＯＬ屈折率を判定する方法において使用可能であり、この方法は、１．４２１〜１．４５０の中立（非補正）基準屈折率を患者の屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数と組み合わせる段階を有する。

必要とされる屈折度数は、視力計測検査により、既知の方法において評価可能である。例えば、患者の遠屈折状態は、（例えば、レターチャート及びトライアルフレーム、並びに、様々な度数のトライアルレンズを利用した）主観的屈折又は検影方法などの客観的屈折、或いは、更に近代的な自動屈折計などの従来の屈折方法を使用して評価可能である。近屈折状態は、ニアポイントチャート又は動的な検影方法を使用して評価可能である。

関係するＲＩＣＦは、適切な式を使用し、既知の方法において算出可能である。例えば、計測された屈折異常からＲＩＣＦを算出するべく、様々なモデルを仮定可能である。１つの可能なモデルが図６に示されている。いくつかの異なる眼のモデルのいずれか１つをＲＩＣＦと屈折異常の間の関係を算出するための基礎として使用可能であることを理解されたい。更には、モデルの変化は、わずかに異なる関係の算出を結果的にもたらすことになることを理解されたい。

図６に示されているものなどのグラフの補間は、面倒であり、且つ、臨床環境においては不正確である可能性があることから、図６に示されている同一のモデルに基づいてＲＩＣＦを算出する近似的な規則を次のように定義可能である。

近視の場合には、ＲＩＣＦ＝ＲＸ×０．００６３２
遠視の場合には、ＲＩＣＦ＝ＲＸ×０．００５７８
ここで、ＲＸは、ジオプトリ（Ｄ）を単位とする補正対象の屈折異常である。

ＲＩＣＦは、屈折異常と線形の関係を具備していないことから、近視及び遠視用の規則は、相対的に高い精度を実現するべく、異なったものになっている。

老眼、近視、又は遠視の治療法において使用される際には、現在の白内障の摘出及びＩＯＬ埋植手順（例えば、嚢外摘出手順）に多くの側面において類似した水晶体再充填手術を使用し、眼置換材料を眼内に導入可能である。材料を眼内に導入する方法については、理解されよう。例えば、小さな角膜の切り込み及び小さな嚢切開を生成し、これらを通じて、（皮質及び核を含む）水晶体のコアを摘出する。微細な規格（例えば、２９−Ｇ又はこれよりも微細なもの）のカニューレ及び注射器を使用して眼置換材料を無傷の水晶体嚢内に注入し、水晶体を再形成する。

次いで、任意選択により、可視又はＵＶ光に対する露出などにより、眼置換材料を硬化可能である。

図５の注入可能なＩＯＬを形成するべく使用された材料は、次の構造式１のマクロモノマーであった。

ここで、ａは、７９．１ｍｏｌ％であり、ｂは、２０．６ｍｏｌ％であり、ｃは、０．２６ｍｏｌ％である。マクロモノマーは、以下の特性を具備していた。

方式１のマクロモノマーは、当技術分野において既知の任意の適切な方法によって合成可能である。

フェニル及びメタクリレート基をシロキサンマクロモノマーに付着させる有利な方法は、ヒドロシリル化反応によるものである。例えば、トリメチル置換末端シリコンを具備したマクロモノマーに対してヒドロシリル化反応を使用することにより、当業者に既知の方法において、アリル−プレカーソル、アリルベンゼン、及びアリル−メタクリレートを使用し、フェニル及びメタクリレート基をシロキサン骨格に付着させる。方式１は、ヒドロシリル化反応を示している。

ヒドロシリル化反応を使用するフェニル及びメタクリレート基の追加は、シラン機能化されたマクロモノマー、又は、マクロモノマーを形成するための開環重合が適用される前のシラン機能化環状シロキサン中間物のいずれかに対するものであってよい。適切な環状シロキサン中間物は、テトラメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ₄ ^H）、トリメチルシクロトリシロキサン（Ｄ₃ ^H）、ペンタメチルシクロペンタシロキサン（Ｄ₅ ^H）、又はヘキサメチル−シクロヘキサシロキサン（Ｄ₆ ^H）を含む。

以下の方式において、「ａ＝８０、ｂ＝２０」などの数値が提供された場合には、これらは、示された置換基のｍｏｌ％値であって、必ずしも、式１のａ、ｂ、及びｃに対応しはいない。

１つの方法は、フェニル基及びメタクリレート基の両方の導入を実現するべく十分なシロキサン機能性を有するシラン機能化マクロモノマーを準備というものである。例えば、シラン機能化マクロモノマーは、方式２に示されているように、逐次的に機能化可能である。

或いは、この代わりに、まず、環状中間モノマーをフェニル又はメタクリレート基によって機能化した後に、開環重合を適用する。方式３は、機能化されたアリルベンゼン及びアリルメチルアクリレートの合成Ｄ₄ ^Hを示しており、次いで、これには、開環重合が適用されることになろう。

本発明の材料及び方法を使用することにより、屈折異常を補正するために（この結果、正視眼をもたらすために）患者の眼内の屈折度数の変化を誘発するべく、且つ、同時に、生体内における調節を許容するために本明細書に記述された十分に低いモジュラスを具備したゲルを製造するべく、相対的に大きな（又は、相対的に小さな）屈折率を有する材料を生成可能である。前述の本発明による増大したＲＩを有するＩＯＬは、正常な眼において図４に示されているものなどの実験におけるシフトが存在しないようなＮＲＲＩを具備可能である。次いで、ＩＯＬの材料を準備する際には、必要に応じて、調整を実行可能である。人間の場合には、約１．４２７のＮＲＲＩが開始点として使用され、次いで、必要に応じて調整又はチューニングされることになろう。

本発明の方法を実装可能である方法を示す以下の例は、本発明の範囲を限定するものではない。

（例）
（例１）
４７歳の患者は、眼を治療する医師（例えば、眼科医）に対して、読書及び針を通すなどのその他の近見タスクに伴う問題を訴える。患者の遠屈折状態が、（例えば、レターチャート及びトライアルフレーム、並びに、様々な度数のトライアルレンズなどを利用した）主観的屈折又は検影法などの客観的屈折、或いは、眼を治療する医師によって理解される更に近代的な自動屈折計などの従来の屈折法を使用して計測される。患者は、正視である（即ち、遠方を明瞭に観察するべく視覚的な補正を必要としていない）ことが判明する。しかしながら、（例えば、ニアポイントチャート又は動的な検影法を使用した）近屈折においては、患者が、水晶体の硬化の結果としてもたらされる初期の老眼の近見視力問題を経験していることが判明する。老眼を治療するために、患者は、患者の調節能力を回復することになる水晶体（ＩＯＬ）を再確立するべく水晶体再充填手術を経験する。

多くの観点において、水晶体再充填手術は、現在の白内障の摘出及びＩＯＬ埋植手順（例えば、嚢外摘出手順）と同一であるが、多少の小さな、但し、重大な相違点が存在する。従って、眼科の外科医によって頻繁に現在実行されている手順に似ていることから、全体的な手順を詳しく説明することはせず、技術的な詳細を更に十分に理解することができるように、相違点について説明する。

前方部分に対するアクセスを提供するべく、角膜輪部近傍領域に、小さな角膜の切り込みを生成する。アトロピン又はシクロペントレートなどの薬物を使用した瞳孔の散大に続いて、微細なｃｌａｗｅｄｆｕｒｃｅｐｔｓ（鉤爪鉗子）を使用し、前嚢の周辺部に（直径が約１ｍｍ以下である）小さな嚢切開を手作業で生成する。小さな角膜の切り込み及び周辺部のミニ嚢切開を通じて、水晶体のコア（皮質及び核を含む）を摘出する。これは、吸入器や小直径の刃付き水晶体プローブなどの眼科の外科医にとって馴染み深い任意の数の器具のいずれかを使用して実行される。

ＮＲＲＩと等しい１．４２７の屈折率を具備し、嚢を再充填するのに好適である式１のマクロモノマーからなるゲルを選択する。ＲＩＣＦが不要であることから（患者は、正視眼である）、この屈折率は、この患者にとって好適な屈折率である。

微細な規格（例えば、２７−Ｇ又はこれよりも微細なもの）のカニューレ及び注射器を使用してベンゾイン光開始剤を含むゲルを無傷の水晶体嚢内に注入し、レンズを再形成する。次いで、可視スペクトルの光に対する露出によってゲルを硬化させる。硬化したポリマーは、約５ｋＰａのモジュラスを具備する。この結果、調節器官の依然として無傷の毛様筋／毛様体及び毛様小帯は、注入されたＩＯＬの形状を変更することにより、調節を患者に対して回復可能である。

（例２）
前述の屈折の評価に続いて、６２歳の患者が＋７．００Ｄの遠視を具備することが判明する。スリット−ランプ生体顕微鏡検査に続いて、患者は、水晶体内に白内障的な変化をも具備し、これが彼女の視力に影響を及ぼしていることが観察される。患者の年齢に起因し、彼女の調節の幅は、非常に小さく、約１Ｄ未満の調節であろうことが推測される。水晶体の白内障的な且つ進行した老眼の状態に鑑み、レンズ再充填手術を実施して白内障の水晶体を透明なＩＯＬによって置換し、適切なモジュラスを有する材料を使用することによって水晶体に対する調節を回復し、且つ、適切な屈折率を具備した材料を選択することによって遠視を補正する。

注入可能なＩＯＬに使用する材料の屈折率を本発明に従って算出する。まず、１．４２７のＮＲＲＩを選択する。次いで、ＲＩＣＦを判定する。図６のグラフを参照することにより、＋７Ｄの遠視の場合には、ＲＩＣＦが０．０４０７であることを観察可能である。ＮＲＲＩ及びＲＩＣＦを加算することにより、１．４６８というＩＯＬ材料の最終的な好ましい屈折率が得られる。

或いは、この代わりに、図６から導出された前述の遠視用の規則を適用することにより、＋７Ｄの遠視は、０．０４０５のＲＩＣＦを必要としており、この結果、１．４６７というＩＯＬ材料の最終的な好ましい屈折率が得られる。

この結果、式１のマクロモノマーに類似したマクロモノマーを有する嚢を再充填するのに好適なゲルが選択され、これは、１．４６８の屈折率を具備する。

例１において記述した方法を使用し、ゲルを注入して調節可能型ＩＯＬを形成する。但し、未硬化のマクロモノマーの前房内への漏れを防止するべく、ゲルを注入する前に、ミニ嚢切開弁を嚢切開に適用する。ポリマーゲルの注入及び光硬化に続いて、虹彩刺激と、恐らくは、虹彩炎を結果的にもたらす後続の炎症を防止するべく、手術用鋏を使用して弁の保持アームを切断して除去する。

本明細書において開示及び定義された本発明は、言及された或いは本文又は図面から明らかである個々の特徴の複数のもののすべての代替組み合わせを包含することを理解されたい。これらの異なる組み合わせのすべてが本発明の様々な代替の態様を構成する。

実験用の眼を排出及び再充填する前の段階の自身の天然水晶体を含むＮＨＰ（アカゲザル）被検体の標準及び実験用の眼における等価球面度数（即ち、眼の屈折状態の計測値からの球面度数成分）対時間のグラフである。実験用の眼の水晶体を排出し、１．４０７のＲＩを具備したポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）に基づいた高分子材料によって再充填した７日後の図１のＮＨＰ（アカゲザル）被検体の標準及び実験用の眼における等価球面度数対時間のグラフである。第１に、その天然水晶体（天然）、第２に、１．４０５の屈折率を具備した未硬化のＰＤＭＳに基づいた高分子材料によって再充填された水晶体、並びに、第３に、ＰＤＭＳに基づいた材料が硬化した後の水晶体（硬化済み）を含む眼に関するＥＶＡＳ試験の結果から得られた度数（Ｄ）対負荷（ｇ）のグラフである。排出され、且つ、１．４０５の屈折率を具備したＰＤＭＳに基づいた高分子材料によって再充填された様々な実験用の水晶体の遠視性シフト（Ｄ）対ＥＶＡＳ試験において計測された初期の天然水晶体におけるジオプトリを単位とする度数のグラフである。第１に、その天然水晶体（天然）、第２に、１．４４５７の屈折率を具備した未硬化のシロキサンマクロモノマーによって再充填された水晶体、並びに、第３に、シロキサンマクロモノマーが硬化した後の水晶体（硬化済み）を含む眼に関するＥＶＡＳ試験から結果的に得られた度数（Ｄ）対負荷（ｇ）のグラフである。屈折率補正係数を、１つの例示的なモデルに必要とされる屈折度数補正に対して関係付けるグラフである。

Claims

屈折異常又は老眼を具備した患者用の眼置換材料を製造する方法において、
（ａ）患者の眼の計測及び／又は検査によって導出された必要とされる屈折度数補正の推定値が存在する場合、該推定値に基づいて屈折率補正係数を算出する段階と、
（ｂ）前記段階（ａ）で前記屈折率補正係数を算出する場合、該段階（ａ）の前記屈折率補正係数と、１．４２１〜１．４５０の中立基準屈折率と、の合計を判定する段階と、
（ｃ）段階（ｂ）において判定された前記合計の屈折率を具備した眼置換材料を製造する段階と、
を有することを特徴とする方法。
嚢内の組織を置換する眼置換材料のＩＯＬ屈折率を判定する方法において
１．４２１〜１．４５０の中立基準屈折率を、患者の屈折異常を補正するべく必要とされる屈折度数の参照によって確認された屈折率補正係数と組み合わせる段階、
を有することを特徴とする方法。
前記中立基準屈折率は、１．４２６〜１．４４２である請求項１または２に記載の方法。
前記中立基準屈折率は、１．４２６〜１．４３８である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
前記中立基準屈折率は、１．４２７である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
製造された前記眼置換材料は、架橋可能なシロキサンマクロモノマーから本来の場所において硬化されるポリマーである請求項１〜５の中のいずれか一項に記載の方法。