JP5185626B2 - 活性化可能な過飽和および制御された浸透促進剤を有する経皮治療システム - Google Patents

Description

本発明は、実質的に２つのコンパートメントからなり、活性化可能な過飽和および制御された浸透促進剤を有する、経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。本発明は特に、該システムを皮膚に適用するときに活性物質含有ポリマーマトリックスにおいて、医薬活性物質（浸透促進剤類）の浸透を助長する１または２以上の物質の制御された供給によって引き起こされる、過飽和活性物質溶液が生成されるＴＴＳに関する。本発明はさらに、本発明の経皮治療システムを形成するために組み合わされる２つのコンパートメント、および前記２つのコンパートメントからの前記経皮治療システムの製造に関する。

実際には、生理学的にもしくは治療的に有効な血中濃度または全身性薬力学的な効果を得る目的での、医薬活性物質の皮膚を介する、血液循環への浸透を実現することはしばし困難である。その理由は、構造と機能のために、経皮的に適用される物質に対して効果的な浸透バリアを構成する皮膚にある。生理学的にまたは治療的に活性な血中濃度を達成できる浸透率をそれでもなお達成するためには、以下の３つの方法が主に実施されている：

１． 活性物質の浸透を助長する物質、いわゆる浸透促進剤類の添加；
２． 電流の適用（イオントフォレシス）および／または超音波（フォノフォレシス）；および
３． 対応する媒体物において、溶解限度を越えた濃度で活性物質が存在する放出システム（過飽和システム）の使用。

活性物質の経皮投与を向上させる他の可能性である、物理化学特性（とりわけ、高親油性）が皮膚浸透により好ましい、いわゆるプロドラッグの使用などは、経皮投与システムの開発において、端役にしかならない。

しかしながら、活性物質の皮膚浸透を向上させるために、実際に最も高い頻度で用いられる方法は、かなりの障害も伴う。

浸透促進剤類を添加する根本的な不利点は、後者が、前記促進剤は一般に、即効性揮発性有機化合物であるので、放出システムの適用の際に、非制御方法で、特に適用の第一段階において、非常に早くシステムを去ることである。この浸透促進剤類の非制御過量投与（促進剤急速放出）は、しばし皮膚炎を引き起こす。さらに、経皮治療システムのマトリックスへの浸透促進剤類の混和は、浸透促進剤と反応する可能性があるので、しばし安定性の問題を生じる。

イオントフォレシスおよびフォノフォレシスの特別な不利点は、何より皮膚炎能にあり、これは電流および超音波が共に、化学浸透促進剤類よりも強く皮膚のバリア機能を妨げるからである。

活性物質で過飽和したシステムは、準安定性だけであること、および活性物質含有マトリックスにおいて起こる再結晶プロセスが活性物質のバイオアベイラビリティ減少、ならびに経皮治療システムの粘着力への悪影響を引き起こす可能性があることという不利点を有している。

満足のいく妥協解決手段は、経皮治療システムのポリマーマトリックスに存在する活性物質の過飽和を可能なだけ高く保ちながら、同時に必要なだけ安定に保つことによって知られている。

したがって本発明の目的は、安定な過飽和経皮治療システムをパッチの形状で提供することであった。

この目的は、活性物質による感圧接着ポリマーマトリックスの過飽和を、経皮治療システムが皮膚に適用されたときに発生させ、同時に浸透促進剤類が制御された方法で作用する、経皮治療システムによって達成される。

驚くべき事に、経皮治療システムの最大熱力学的活量を有する過飽和システムへの急速な活性化であって、同時に少なくとも１つの浸透促進剤の制御された作用が起こる前記活性化が、２つのコンパートメントから組合わされる経皮治療システムを用いて達成することができ、ここで活性物質は第１のコンパートメントである、真の(verum)コンパートメント内に、完全に結晶化した形態で、つまり凝集した固体の状態で、感圧接着ポリマーマトリックス層内に存在し、１つまたは複数の浸透促進剤が、液体貯蔵システムであって、浸透促進剤の放出を制御する膜を含む第２のコンパートメント（促進剤コンパートメント）内に存在することを発見した。

以下に、図を参照し、例を用いて本発明をより詳細を説明するが、本発明を限定するものではない。

図１ａおよび図１ｂに示されるように、経皮治療システム（３０，３１）は、皮膚からそらした側面に、多孔、または浸透促進剤に対して高い浸透性を有する無孔裏打ち層（２）を備えている活性物質含有感圧接着ポリマーマトリックス（３）を含む。この多孔または高浸透性裏打ち層（２）を、「内面裏打ち層(inner backing layer)」とも呼ぶ。ポリマーマトリックス（３）と反対の内面裏打ち層（２）の側面において、本発明の独創的な経皮治療システムは、コントロール膜（７）を含む液体貯蔵システム（６）を備える。

液体貯蔵システム（６）の被膜自体は、少なくとも真のコンパートメントに面する側面において、コントロール膜（７）（図１ａ）から成ってもよく、またコントロール膜（図１ａ）をさらに液体貯蔵システム（６）の皮膜に、ポリマーマトリックス（３）（図１ｂ）に面する前記システムの側面において、さらに適用してもよく、これによりコントロール膜（７）を液体貯蔵（リザーバー）（６）および内面裏打ち層（２）の間に配置することができる。経皮治療システム（３０，３１）はさらに活性物質および浸透促進剤に対して不浸透性であり、ＴＴＳを覆う裏打ち層（５）を含む。

本発明のＴＴＳ（３０，３１）は、２つの別々に製造されたコンパートメントである真のコンパートメント（１０，１１）および促進剤コンパートメント（２０，２１）から組み立てられ、取り外し可能な外面裏打ち層（１）を真のコンパートメントから取り除いた後、システムを適用する。

真のコンパートメント（１０，１１）は、活性物質が完全に結晶化、つまり凝集の固体の状態で存在する、感圧接着ポリマーマトリックス（３）を含む。感圧接着ポリマーマトリックス（３）は２つの側面の１つにおいて、多孔、または促進剤コンパートメントに含有される浸透促進剤に対して高い浸透性を有する内面裏打ち層（２）で覆われる。内面裏打ち層（２）は、次に感圧接着ポリマーマトリックス（３）に反するその側面において、いわゆる外面裏打ち層（１）で覆われる。外面裏打ち層（１）は、活性物質に対して不浸透性であり、内面裏打ち層（２）から取り外し可能なように適合する。感圧接着ポリマーマトリックス（３）は、内面裏打ち層（２）に反するその側面において、活性物質不浸透性の取り外し可能な裏打ち層（４）で覆われる。

感圧粘着マトリックス層（３）は、アクリル酸および／またはメタクリル酸だけでなく、これらのエステル類、ポリアクリレート類、イソブチレン類、エチレン酢酸ビニル、天然および／または合成ゴム、例えばアクリロニトリル・ブタジエンゴム、ブチルゴムもしくはネオプレンゴム、スチレン−ジエン共重合体、例えばスチレン−ブタジエンブロック共重合体を基づく感圧接着ポリマー類、またはホットメルト接着剤から成っていてもよい。

マトリックス層を、感圧粘着シリコンポリマー類またはポリシロキサン類、特に好ましくはアミン耐性のポリジメチルシロキサン類を基に製造してもよい。このリストは、完成には程遠いが、発明原理の幅広い適用性を明らかにしている。

内面裏打ち層（２）に関して、促進剤コンパートメントを介して供給される、どの浸透促進剤が活性物質含有ポリマーマトリックスへ拡散することができるかによって、つまり、浸透促進剤に対して浸透性であるフィルムを用いても良い。

しかしながら、浸透促進剤に対して不浸透性な、また可能であれば活性物質および／またはさらなる補助剤に対して不浸透性な内面裏打ち層（２）用のフィルムであっても、適したローリングツールまたはパンチングツールを用いて、孔があけられたフィルムであれば用いることも可能である。好ましくは、用いられるポリエステルフィルムは小さな孔を備え、前記の孔は、好ましくは１．０ｍｍの直径を有し、隣り合った孔から同等の距離にある。

外面裏打ち層（１）用の材料として、内面裏打ち層（２）から難なく取り外すことができるフィルムが適している。中でも好ましいのは、特有の強度で特徴付けられるポリエステル類である。さらに、例えばポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース誘導体およびその他多くの、皮膚適合プラスチックのほとんどを用いることができる。必要であれば、少なくとも内面裏打ち層（２）に面するフィルムの表面の適した処理、例えばシリコン処理によって、フィルムを取り外し可能にすることができる。

個々の場合において、該フィルムは、例えば金属の蒸着、または二酸化ケイ素、酸化アルミニウムまたは当業者に周知の類似物質などの他の拡散ブロッキング添加剤によって、さらなるオーバーレイを備えても良い。内面裏打ち層がポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）に基づくフィルムである場合、特に好ましいのは、ポリウレタン（Opraflex(R)）、ポリイソブチレンまたはポリアクリレート類に基づく、感圧粘着フィルムである。

取り外し可能な外面裏打ち層（１）に用いられたものと同じ材料を、取り外し可能な保護層（４）に用いることができ、シリコン処理などの好適な表面処理によって、取り外し可能にする。しかしながら、他の取り外し可能な保護層、例えば、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファン、ポリ塩化ビニルなども用いることができる。

促進剤コンパートメント（２０，２１）は、バッグシステムとも呼ばれる液体貯蔵システム（６）であり、ここで１つまたは複数の浸透促進剤は、液体の形態で、ゲル、ペーストまたは溶液として存在する。

促進剤コンパートメント（２０，２１）は、１つまたは複数の浸透促進剤の液体貯蔵システムからの放出を制御するコントロール膜（７）の他に１つまたは複数の浸透促進剤に対して不浸透性な裏打ち層（５）および同様に活性物質および浸透促進剤に対して不浸透性な取り外し可能な保護フィルム（８）を含む。

浸透促進剤の選択は、皮膚適合性および所定の活性物質に依存する。後者は、少なくとも部分的に、浸透促進剤類において、または浸透促進剤の少なくとも１つにおいて溶解性であるべきである；もちろん、活性物質が非常に溶解性である方がよい。用いてもよい、適した促進剤コンパートメントは：

−低級一価アルコール類、例えばエタノール、
−高級一価アルコール類、例えばオクタノール、
−多価アルコール類、例えばブタンジオール、
−多価アルコール類の一置換エステル類、例えばグリセリンモノオレエートまたはジエチルグリコールモノエチルエーテル、

−薬学的に許容されるテルペン類またはテルペンアルコール類、例えばリモネンまたはオイカリプトール、
−中鎖カルボン酸類のエステル類、例えばセバシン酸ジエチル、メチルラウレートまたは乳酸ラウリル、
−ジメチルスルホキシド、
−オレイン酸、
−ジメチルイソソルビド、

−ポリオキシエチレン脂肪アルコール類の誘導体、例えばCarbowax-350(R)、
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類の誘導体、例えばBrij 30(R)、
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル類の誘導体、例えばTween 20(R)、
−ソルビタン類の部分脂肪酸エステル、例えばSpan 20(R)、
−薬学的に許容される液体Ｎ_２化合物、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルトルアミド、ジメチレンプロピレン尿素もしくはジエタノールアミン
または互いの混合物である。

促進剤コンパートメント（２０，２１）からの１つまたは複数の浸透促進剤の放出の制御は、
−用いられるコントロール膜のタイプ（化学組成および孔のサイズ）、および／または

−コントロール膜の下部に配置され、促進剤コンパートメントを真のコンパートメントに付着するために促進剤コンパートメントの液体貯蔵システムを備える感圧粘着の層のタイプ（化学組成および層厚み）、および／または
−液体貯蔵システムにおける吸収剤、例えば、シクロデキストリンまたはポリビニルピロリドン類またはセルロース誘導体の使用による遅延放出、
によって制御することができる。

コントロール膜として適しているのは、ポリエチレン（例えばSolupor(R)）、ポリプロピレン（例えばCelgard(R)）、ポリウレタン（例えばOpraflex(R)）、ポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体（例えばEVA(R)）、ならびにシリコン類（例えばSilastic(R)）の高分子薄膜である。

液体貯蔵システム（６）の被膜自体は、少なくとも後に真のコンパートメントに面する側面は、コントロール膜（７）（図１ａ）からなっていてもよく、またはコントロール膜は、液体貯蔵システム（６）の被膜、即ちポリマーマトリックス（３）に面する液体貯蔵システム（６）の側面にさらに適用されてもよく、これによりコントロール膜（７）が液体貯蔵（６）と内面裏打ち層（２）の間に位置するようになる。

制御特性を有する感圧粘着として適しているのは、まず粘着樹脂を添加剤として伴うポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体に基づく感圧粘着剤などである。ポリエチレンのポリ酢酸ビニルに対する比率によって、このような感圧粘着マトリックスの透過性または浸透性を調節することが可能である。またほとんどの活性物質および補助剤類に対して、非常に良い拡散性を有するので、シリコン類に基づく感圧粘着剤も適している。

浸透促進剤とは別に、促進剤コンパートメントの液体貯蔵システムは、制御機能を有しない粘度増加添加剤（増粘剤類）を含んでもよい。適した増粘剤類は、例えば、微細分散した酸化ケイ素、例えばAerosil R 974(R)、ポリアクリル酸例えばCarbopol 934P(R)、鉱油類、羊毛脂または高分子ポリエチレングリコール類、例えばCarbowax 1000(R)である。

取り外し可能な保護層（４）または真のコンパートメントの外面裏打ち層（１）に適している材料は、取り外し可能な保護フィルム（８）にも適している；しかしながら、その材料が、液体貯蔵システムの成分の一つとさえもと反応しないかを確認する必要がある。

保存状況において、過飽和でないので、本発明のＴＳＳの個々のコンパートメントが安定で、不要な副産物を含まない。したがって、純安定または再結晶化の傾向の問題が保存の間に起こることは不可能である。活性物質の拡散速度が、結晶からの放出速度または溶出速度よりも低くければ、ＴＴＳの適用期間に起こる再結晶化プロセスは、活性物質のバイオアベイラビリティに何も影響しない。

本発明のＴＴＳは、適用されるそのときまで生産されず、前記生産は、促進剤コンパートメントの上部を覆うパッチとして、真のコンパートメントに張り付けることにより達成される。好ましくは、この目的を達成するために、真のコンパートメントの保護層の除去の後に、後者をまず皮膚に付着し、続いて、真のコンパートメント（１）の外面裏打ち層（１）を剥がす。保護フィルム（８）の除去の後、促進剤コンパートメントを真のコンパートメントの上に張り付ける。

促進剤コンパートメントの真のコンパートメントへの適用の後すぐに、１つまたは複数の浸透促進剤が真のコンパートメントへ制御された方法で拡散できる。第１の活性物質結晶は、促進剤コンパートメントの適用直後に溶解し、最大限に高い熱力学的活量を有する過飽和活性物質溶液が、即座にマトリックス内に現れる。さらに、溶媒（＝浸透促進剤）が、制御された方法で活性物質ドナーコンパートメント（真のコンパートメント）へ送達されるので、この熱力学的活量は、非常に長い時間安定である。

したがって、本発明は、液体貯蔵システムおよびマトリックス制御ＴＴＳシステムの利点を組合せ、同時にそれらの不利点（例えばマトリックスシステムの場合の限られた活性物質および促進積載能力；液体貯蔵システムの場合の促進剤の迅速な高い放出による皮膚炎の高い可能性、および急速放出のリスク）を除く。

例１：真のコンパートメントの製造
４０重量％の酢酸ビニルおよび５５のメルトインデックスを有する、５４ｇのＥＶＡ共重合体（EVATANE 40/55(R)）を、２パーツのタイプ８０／１１０の特殊沸点ガソリンおよび１パーツの酢酸プロピルから成る８０ｇの溶媒混合物へ投入し、熱を加え５０℃で攪拌する。

約３０分の撹拌の後、粘着性のある無色のわずかに曇った溶液を得た。続いて、６６ｇの粘着樹脂Foral(R) 85 Eを投入し、同様に５０℃で、完全に溶解するまで（およそ１５分）攪拌した。４５．７％の低粘着性のある、黄色がかっており、わずかに曇った溶液（粘着溶液Ａ）を生じ、冷却した後にも攪拌可能な粘着溶液として存在した。

自己粘着性、活性物質含有マトリックスを調製するために、８．７５ｇの粘着溶液Ａを準備した。１．０ｇのモクソニジンベース、脂肪親和性、難水溶性医薬活性物質を撹拌の間に、この一部に導入した。そしてこの製剤を合計３０分間撹拌速度３５０ｒｐｍで均質化する。続いて、１５分間４５℃で超音波槽において、物質から余分な空気を除去するためにガス抜きを行った。

活性物質含有粘着材料をドクターナイフを用いて、シリコン処理ポリエチレンテレフタレートフィルムに湿り層厚さ３００μｍで塗った。そして、溶媒を３０分間５０℃で、空気取り除きダクトを有する乾燥戸棚において乾燥し、除去する。

続いて、溶媒を含まない、活性物質含有粘着性フィルムを、ラミネート加工によって、厚み１５μｍの活性物質不浸透性および補助剤不浸透性ポリエステルフィルムで覆った、前記ポリエステルフィルムは、孔のサイズおよび孔の間の間隔が全ての方向で１．０ｍｍであるように、適したローリングツールまたはパンチングツールを用いて、前もって孔の開けられた。

真のコンパートメントの保存のために、多孔カバー層（内面裏打ち層）を、さらに内面裏打ち層への可逆的付加のために、その側面の１つをポリイソブチレンの感圧粘着層（Oppanol(R) B10/B100）で被膜した厚み１５μｍのポリエステル（外面裏打ち層）の活性物質不浸透性および補助剤不浸透性フィルムでラミネートした。

製造が完了した後、感圧粘着マトリックスに含有される活性物質部分は２０重量％．であった；活性物質は、完全に結晶化した形状で真のコンパートメントに存在した。

例２：自己粘着コントロール膜を含む促進剤コンパートメントの調製
自己粘着促進剤コンパートメント（液体貯蔵システム）を調製するために、まず活性物質を含まない粘着溶液Ａ（例１）をシリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムに湿り層厚さ３００μｍでドクターナイフを用いて塗った。

そして、３０分間５０℃で、空気取り除きダクトを有する乾燥戸棚において乾燥し、溶媒を除去した。溶媒を含まず、活性物質を含まない粘着性フィルムを厚み３５μｍのポリウレタンフィルム（Opraflex(R), Lohmann, Germanyの会社より）（発明ＥＢ１の態様）または厚さ２５μｍのポリプロピレンフィルム（Celgard X-20(R), Celanese Separation Products, USA）でラミネート加工によって被膜した。フィルムは最終的にコントロール膜を形成する。

その後、ポリエステルフィルム（Scotchpak No. 1220(R), 3M, Germanyの会社より）をこのOpraflexまたはCelgardフィルムに皮膜し、バッグを特殊なシーリングマスクを用いて製造し、市販の電気アイロンを用いて熱し、前記バッグは直径２５ｍｍの円形貯蔵を有する。

それぞれの促進剤混合物を貯蔵（リザーバー）に、バッグの密閉余白部の既存の開口部を介して、シリンジを用いて充填した。充填の後、保存に安定した液体貯蔵システムを得るために、充填器具を電気アイロンを用いて融合し、完全に閉じた。

例３：ＴＴＳの浸透分析結果
本発明のＴＴＳの浸透特性を分析するために、これらの特性を互いに比較するために浸透測定を、改良Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いた、ヒト全層皮膚のｉｎ−ｖｉｔｒｏ拡散モデルで行った。実験結果を、グラフを用いて図２にあらわす。

用いられた受容体媒体は、０．１％のＮａＮ_３を保存剤として加え、サーモスタットで３２℃に制御した、生理学的塩化ナトリウム溶液であった。
促進剤コンパートメントの貯蔵において、促進混合物として用いられたのは、エタノール：オレイン酸：Ｎ−メチルピロリドンが２：１．５：１．５（ｖ／ｖ／ｖ）の比率の、３００ｍｇの混合物である。

本発明のＴＳＳの態様ＥＢ／１に関して、例２の促進剤コンパートメントＥＢ１を、シリコン処理ポリエチレンテレフタレートフィルムの除去の後、例１の真のコンパートメントの上部を覆うパッチとして付着する。

本発明のＴＳＳの代わりの態様ＥＢ／２として、促進剤コンパートメントＥＢ１の代わりに、上部を覆うパッチとして、例２の促進剤コンパートメントＥＢ２を用いた。

参照ＲＢ／１として、例１の真のコンパートメントを使用し、ここで、マトリックスにラミネートした、孔が開けられていない、厚さ１５μｍの活性物質不浸透性および補助剤不浸透性ポリエステルフィルムを、加えて、さらに外面裏打ち層を含まず、促進パッチをオーバーレイすることなく実験に使用した。

さらなる参照（ＲＢ／２）として、促進剤を有する、慣習のマトリックス制御ＴＴＳを使用した。
図２は、参照例ＲＢ／１およびＲＢ／２に関する活性物質の浸透よりも高い、本発明の態様ＥＢ／１およびＥＢ／２に関する活性物質の浸透を説明する。

例４：促進剤の浸透へのコントロール膜の影響
コントロール膜の促進剤の浸透への影響を分析するために、浸透測定を、改良Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いた、ポリウレタン膜のｉｎ−ｖｉｔｒｏ拡散モデルにおいて行った、ここで、非粘着性ポリウレタン膜（Opraflex(R), Lohmann, DEの会社より）を拡散膜として用いた。用いられた受容体媒体は、全ての場合において、０．１％のＮａＮ_３を保存剤として加え、サーモスタットで３２℃に制御した、生理学的塩化ナトリウム溶液であった。

促進剤混合物として、いずれの場合も、３００μｌのエタノール：オレイン酸：Ｎ−メチルピロリドンを２：１．５：１．５（ｖ／ｖ／ｖ）の比率で、拡散膜に配置された膜へ適用した。

コントロール膜として用いられた膜は、図３ａおよび図３ｂの図表の説明文から見て分かる。全てのコントロール膜は、厚さ３００μｍのポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体（例１の粘着溶液）に基づいた感圧粘着のコーティングを備え、拡散膜に付着する。図３ａおよび図３ｂにおける図表は、選ばれたコントロール膜に対するＮ−メチルピロリドンの浸透を説明する。

例５：促進剤例、Ｎ−メチルピロリドンにおいて測定した、促進剤コンパートメントの液体貯蔵に存在する吸収剤の、制御された促進剤浸透への影響
改良Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いて、ポリウレタン膜のｉｎ−ｖｉｔｒｏ拡散モデルにおいて浸透測定を行い、ここで、非粘着性ポリウレタン膜（Opraflex(R), Lohmann, DEの会社より）を拡散膜として用いた。用いられた受容体媒体は、０．１％のＮａＮ_３を保存剤として加え、サーモスタットで３２℃に制御した、生理学的塩化ナトリウム溶液であった。

促進剤混合物として、８００ｍｇのエタノール：オレイン酸：
Ｎ−メチルピロリドン２：１．５：１．５（ｖ／ｖ／ｖ）は図４の説明文に含まれるように、吸収剤と混合され、コントロール膜（感圧粘着層を有するCelgard(R)）に直接適用された。
図４の図式は、様々な吸収剤のＮ−メチルピロリドンの浸透への影響を示す。

本発明による経皮治療システムおよびこれを組み立てるコンパートメントの２つの態様の略図である。 異なる促進剤コンパートメントと組み合わされた、真のコンパートメントの浸透分析結果を含む図表である。促進剤コンパートメントはそれらのコントロール膜に関してのみ異なる。 促進剤の浸透を制御するための膜の選択に関する実験の結果を表す図表である。 促進剤の浸透を制御するための膜の選択に関する実験の結果を表す図表である。 促進剤コンパートメントの液体貯蔵における吸収剤の効果を表す図表である。

Claims (44)

1. 活性物質含有コンパートメントおよび促進剤コンパートメントを含む経皮治療システムであって、ここで
   −前記活性物質含有コンパートメントが、凝集した固体の状態で存在する活性物質を含有する感圧接着ポリマーマトリックスを含み、その１つの側面に内面裏打ち層が設けられ、他方の側面が、皮膚に該システムを固定する目的を達成し、活性物質不浸透性の取り外し可能な保護層で覆われ；
   −前記促進剤コンパートメントが、液体形状で存在する１または２以上の皮膚浸透促進剤を含有するリザーバーを含む液体貯蔵システムであり、前記活性物質が、該促進剤または複数の促進剤の少なくとも１つに対し少なくとも部分的に可溶であり；ここで、液体貯蔵システムの被膜が、少なくとも活性物質含有コンパートメントに面する側面において、コントロール膜から成る、またはコントロール膜が活性物質含有コンパートメントに面する液体貯蔵システムの側面にさらに適用され、
   前記２つのコンパートメントが、製造前において、互いに分離し、かつ、皮膚へそれらを適用する際において、取り外し可能な保護層で覆われた側面と反対側である、活性物質含有コンパートメントの側面が、促進剤コンパートメントと結合され、コントロール膜を用いて、１つまたは複数の促進剤の、活性物質含有コンパートメントへの制御された拡散が可能になり、活性物質含有コンパートメントにおいて、凝集した固体の状態で存在する、活性物質の過飽和なシステムが形成され；
   活性物質含有コンパートメントおよび促進剤コンパートメントが、互いに組み合わされた後、内面裏打ち層によってそれぞれが分離され、内面裏打ち層が該浸透促進剤に対して高浸透性を有する層であり、
   浸透促進剤が、制御された方法でコントロール膜を経て、促進剤コンパートメントから活性物質含有コンパートメントへ送達されることを特徴とする、前記経皮治療システム。
2. 活性物質含有コンパートメントおよび促進剤コンパートメントが皮膚に適用するために組み合わされた後、内面裏打ち層によって互いに分離され、ここで内面裏打ち層が多孔層であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
3. １つまたは複数の浸透促進剤を促進剤コンパートメントの液体貯蔵システムに、液体の形態で、ゲル、ペーストまたは溶液として、含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
4. 促進剤コンパートメントからの１つまたは複数の浸透促進剤が、アルコール、多価アルコールの一置換エステル、テルペン、テルペンアルコール、中鎖カルボン酸のエステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、オレイン酸ならびに、生理学的に許容される液体窒素化合物の群から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
5. 生理学的に許容される液体窒素化合物が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルトルアミド、ジメチレンプロピレン尿素またはジエタノールアミンである、請求項４に記載の経皮治療システム。
6. 促進剤コンパートメントからの浸透促進剤が、単独で、または互いの混合物として存在することを特徴とする、請求項４または５に記載の経皮治療システム。
7. 促進剤コンパートメントの活性物質含有コンパートメントへの付着のために、コントロール膜が自己粘着であるか、または感圧粘着層を備えていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮治療システム。
8. コントロール膜が、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン、ポリウレタン、およびポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体のポリマーフィルムの群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮治療システム。
9. コントロール膜の下部に配置された感圧粘着層が、シリコンおよびポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体の群から選ばれ、粘着樹脂の添加によって、粘着性が与えられることを特徴とする、請求項７または８に記載の経皮治療システム。
10. 感圧粘着層が浸透促進剤の活性物質含有コンパートメントへの放出を制御する制御作用を発揮し、該制御作用が、前記感圧粘着層の層厚みに依存することを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の経皮治療システム。
11. ポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体に基づき、かつ粘着樹脂添加物を含む感圧粘着層が、ポリエチレンのポリ酢酸ビニルに対する比率を利用して、浸透促進剤の活性物質含有コンパートメントへの放出を制御する制御作用を発揮することを特徴とする、請求項７〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
12. 液体貯蔵システムが、シクロデキストリン、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１つの浸透促進剤の吸収剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
13. 液体貯蔵システムが、増粘剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮治療システム。
14. 増粘剤が、鉱油、羊毛脂、ポリアクリル酸、高分子ポリエチレングリコールまたは微細分散した二酸化ケイ素である請求項１３に記載の経皮治療システム。
15. 活性物質含有コンパートメントが、アクリル酸および／またはメタクリル酸ならびにこれらのエステル、ポリアクリレート、イソブチレン、エチレン酢酸ビニル、天然および／または合成ゴム、スチレン−ジエン共重合体またはホットメルト接着剤をベースとした感圧接着ポリマーからなる感圧接着ポリマーマトリックス、あるいは感圧粘着シリコンポリマーまたはポリシロキサンをベースとして製造される感圧接着ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の経皮治療システム。
16. 合成ゴムが、アクリロニトリル・ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴムであることを特徴とする、請求項１５に記載の経皮治療システム。
17. 活性物質含有コンパートメントが、アミン耐性のポリジメチルシロキサンをベースとして製造される感圧接着ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の経皮治療システム。
18. 内面裏打ち層が、孔を備えたポリエステルフィルムであることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮治療システム。
19. 請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムにおいて促進剤コンパートメントと組み合せて使用するための、活性物質含有、感圧接着ポリマーマトリックスおよび内面裏打ち層を含み、ここで内面裏打ち層が、用いられる浸透促進剤に対して高い浸透性を有する多孔または無多孔層である、活性物質含有コンパートメントであって、該活性物質が、凝集した固体の状態で、ポリマーマトリックス内に存在し、１つの側面に内面裏打ち層が設けられ、他方の側面が、皮膚に該システムを固定する目的を達成し、活性物質不浸透性の取り外し可能な保護層で覆われることを特徴とする、前記活性物質含有コンパートメント。
20. 感圧接着ポリマーマトリックスが、アクリル酸および／またはメタクリル酸ならびにこれらのエステル、ポリアクリレート、イソブチレン、エチレン酢酸ビニル、天然および／または合成ゴム、スチレン−ジエン共重合体またはホットメルト接着剤をベースとした感圧接着ポリマーからなること、あるいは感圧粘着シリコンポリマーまたはポリシロキサンをベースとして、製造されることを特徴とする、請求項１９に記載の活性物質含有コンパートメント。
21. 合成ゴムが、アクリロニトリル・ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴムであることを特徴とする、請求項２０に記載の活性物質含有コンパートメント。
22. アミン耐性のポリジメチルシロキサンをベースとした製造される感圧接着ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の活性物質含有コンパートメント。
23. 内面裏打ち層に孔が開けられていることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
24. 内面裏打ち層が孔を備えたポリエステルフィルムであること、または内面裏打ち層がポリエチレンテレフタレートをベースとしたフィルムであることを特徴とする、請求項１９〜２３のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
25. 活性物質に対して不浸透性であり、活性物質含有コンパートメントを被膜する、外面裏打ち層を含むことを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
26. 外面裏打ち層および取り外し可能な保護層に用いる材料が、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレンおよびポリプロピレンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２５に記載の活性物質含有コンパートメント。
27. 外面裏打ち層および／または取り外し可能な保護層が、表面処理によって、取り外し可能にされることを特徴とする、請求項２５または２６に記載の活性物質含有コンパートメント。
28. 表面処理が、シリコン処理であることを特徴とする、請求項２７に記載の活性物質含有コンパートメント。
29. 外面裏打ち層がさらなるオーバーレイを備えることを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
30. さらなるオーバーレイが、金属または、二酸化ケイ素もしくは二酸化アルミニウムの蒸着であることを特徴とする、請求項２９に記載の活性物質含有コンパートメント。
31. ポリエチレンテレフタレートをベースとした内面裏打ち層が、ポリウレタン、ポリイソブチレンまたはポリアクリレートをベースとし、外面裏打ち層を構成する感圧粘着フィルムで被膜されることを特徴とする、請求項１９〜２３のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
32. 取り外し可能な保護層が、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファンまたはポリ塩化ビニルであることを特徴とする、請求項２５〜３１のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメント。
33. 請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムにおいて活性物質含有コンパートメントと組み合せて使用するための、袋状の液体貯蔵システムを含み、１または２以上の浸透促進剤を液体の形態で、ゲル、ペーストまたは溶液として含有し、活性物質および浸透促進剤に対して不浸透性である裏打ち層を含む促進剤コンパートメントであって、液体貯蔵システムがコントロール膜を有し、該コントロール膜を用いて１つまたは複数の浸透促進剤の放出を制御し、
    液体貯蔵システムがさらに、シクロデキストリン、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる、少なくとも１つの浸透促進剤の吸収剤を含み、
    液体貯蔵システムの被膜が、少なくとも活性物質含有コンパートメントに面する側面において、コントロール膜から成ること、またはコントロール膜が活性物質含有コンパートメントに面する液体貯蔵システムの側面にさらに適用されることを特徴とする、前記促進剤コンパートメント。
34. １つまたは複数の浸透促進剤が、アルコール、多価アルコールの一置換エステル、テルペン、テルペンアルコール、中鎖カルボン酸のエステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、オレイン酸、ならびに生理学的に許容される液体窒素化合物の群から選ばれることを特徴とする、請求項３３に記載の促進剤コンパートメント。
35. 液体窒素化合物が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルトルアミド、ジメチレンプロピレン尿素またはジエタノールアミンである、請求項３４に記載の促進剤コンパートメント。
36. 促進剤コンパートメントの活性物質含有コンパートメントへの付着のために、コントロール膜が自己粘着であるか、または感圧粘着層を備えることを特徴とする、請求項３３〜３５のいずれかに記載の促進剤コンパートメント。
37. コントロール膜が、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン、ポリウレタンおよびポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体のポリマーフィルムの群から選ばれることを特徴とする、請求項３３〜３６のいずれかに記載の促進剤コンパートメント。
38. コントロール膜の下部に配置された、感圧粘着層が、シリコンおよびポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体の群から選ばれ、粘着樹脂の添加によって、粘着性が与えられることを特徴とする、請求項３３〜３７のいずれかに記載の促進剤コンパートメント。
39. ポリエチレンとポリ酢酸ビニルの共重合体に基づき、かつ粘着樹脂添加剤を含む感圧粘着層が、ポリエチレンのポリ酢酸ビニルに対する比率を利用して、浸透促進剤の活性物質含有コンパートメントへの放出を制御する制御作用を発揮することを特徴とする、請求項３６に記載の促進剤コンパートメント。
40. 液体貯蔵システムが、増粘剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３３〜３９のいずれかに記載の促進剤コンパートメント。
41. 増粘剤が、鉱油、羊毛脂、ポリアクリル酸、高分子ポリエチレングリコールまたは微細分散した二酸化ケイ素である請求項４０に記載の促進剤コンパートメント。
42. 取り外し可能な保護フィルムをさらに含むことを特徴とする、請求項３３〜４１のいずれかに記載の促進剤コンパートメント。
43. 請求項３３〜４２のいずれかに記載の促進剤コンパートメントが上部を覆うパッチとして、請求項１９〜３２のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメントに付着することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムの製造方法。
44. 請求項１９〜３２のいずれかに記載の活性物質含有コンパートメントと、請求項３３〜４２のいずれかに記載の促進剤コンパートメントとを含み、
    活性物質含有コンパートメントと促進剤コンパートメントとが互いに分離している、キット。

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