KR20070089235A

KR20070089235A - 활성화 가능한 과포화 및 제어된 투과 촉진을 갖는 경피치료 시스템

Info

Publication number: KR20070089235A
Application number: KR1020077016281A
Authority: KR
Inventors: 안트레아스 코흐
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2007-08-30
Also published as: IL184145A0; DE102004062614B4; JP2008525334A; CN101087596B; US20080113013A1; US8883197B2; IL184145A; DE102004062614A1; AU2005324182B2; AU2005324182A1; PL1827398T3; WO2006072329A2; CA2594065C; WO2006072329A3; CA2594065A1; ES2401094T3; KR101259675B1; JP5185626B2; EP1827398A2; CN101087596A

Abstract

본 발명은 두 개의 구획(compartments)으로 본질적으로 이루어지고 활성화 가능한 과포화 및 제어된 투과 촉진이 제공되는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 상세하게는 상기 시스템이 피부에 적용될 때 과포화된 활성 성분 용액이, 약학적 활성 성분의 투과를 촉진하는 하나 이상의 물질의 제어된 공급에 의하여, 활성물질-함유 고분자 매트릭스(active-substance-containing polymer matrix)에서 생성되는 TTS에 관한 것이며; 본 발명의 경피 치료 시스템이 조립되는 두 개의 구획에 관한 것이며; 상기 두 개의 구획으로부터 상기 경피 치료 시스템의 생성에 관한 것이다.

경피 치료 시스템, 베룸 구획, 증강제

Description

활성화 가능한 과포화 및 제어된 투과 촉진을 갖는 경피 치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH ACTIVATABLE OVERSATURATION AND CONTROLLED PERMEATION PROMOTION}

본 발명은 두 개의 구획(compartments)으로 본질적으로 이루어지고 활성화 가능한 과포화 및 제어된 투과 촉진이 제공되는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 상기 시스템이 피부에 적용될 때, 과포화된 활성 물질 용액이 활성 물질 함유 고분자 매트릭스(active-substance-containing polymer matrix)에서 생성되는 TTS에 관한 것이며, 이는 약학적 활성 물질의 투과를 촉진하는 하나 이상의 물질(투과 증강제(permeation enhancers))의 제어된 공급에 의한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 경피 치료 시스템을 형성하기 위하여 조립되는 두 개의 구획 및 상기 두 개의 구획으로부터의 상기 경피 치료 시스템의 생성에 관한 것이다.

실제로, 생리적 또는 치료적으로 효과적인 혈장 농도 또는 전신 약역학 효과(systemic pharmacodynamic effects)를 달성하기 위하여 약 활성 성분(medicinal active substances)이 피부를 통하여 혈류(blood circulation)로 투과하는 것을 실현하는 것은 좀처럼 어렵다. 그 이유는 피부에 있는데, 그 구조 및 기능이 경피적으로 적용되는 물질에 대한 효과적인 투과 장벽을 구성하기 때문이다. 그럼에도 불구하고 생리적 또는 치료적 활성 혈장 농도가 도달될 수 있는 투과 속도에 도달하기 위해서, 하기 세 가지 방법이 주로 실행된다:

1. 소위 투과 증강제라고 하는, 활성 성분의 투과를 촉진하는 물질의 첨가;

2. 전류(전리요법(iontophoresis)) 및/또는 초음파(음파영동(phonophoresi- s))의 적용; 및

3. 상기 활성 물질이 상응하는 운반체(vehicles)에서 그 용해도 한계를 초과하는 농도로 존재하는 방출 시스템(과포화 시스템)의 사용.

소위 프로드러그(prodrugs)라는 것의 사용과 같이, 물리화학적 특성이 피부 투과에 더욱 유리한(특히, 더 높은 친지질성) 활성 물질의 경피 투여를 향상시키는 다른 가능성들은 경피 투여 시스템 개발에 적은 역할만을 한다.

그러나, 활성 물질의 경피 투과를 향상시키기 위하여 실제로 가장 빈번하게 사용되는 상기 방법들은 상당한 결점도 수반한다.

투과 증강제를 첨가하는데 있어서 본질적인 단점은 상기 투과 증강제가, 상기 방출 시스템의 적용시, 상기 시스템을 제어되지 않도록 만들고, 특히 적용의 초 기 상에서, 일반적으로 상기 증강제는 쉽게 휘발되는 유기 화합물이기 때문에 상기 시스템이 매우 빨라지게 된다. 투과 증강제의 이러한 제어되지 않는 과투여량(증강제 투여 덤핑(enhancer dose dumping))은 종종 피부 염증을 일으킨다. 게다가, 경피 치료 시스템의 매트릭스에 투과 증강제를 삽입하는 것은 종종 안정성 문제를 일으키는데 이는 활성 물질이 상기 투과 증강제와 상호작용을 할 수도 있기 때문이다.

상기 전리요법 및 음파영동의 특수한 단점은, 무엇보다도, 이들의 피부 염증 가능성에 있는데 이는 전류 및 초음파 모두 화학적 투과 증강제보다 더 강하게 피부의 장벽 기능(skin's barrier function)을 방해하기 때문이다.

활성 물질로 과포화된 시스템은, 단지 준안정(metastable)할 뿐이라는 점 및 상기 활성물질함유 매트릭스에서 일어나는 재결정화 과정이 상기 활성 물질의 생물학적 이용가능성의 감소뿐만 아니라 상기 경피 치료 시스템의 접착력에 불리한 영향을 준다는 점에서, 결점을 갖는다.

경피 치료 시스템의 고분자 매트릭스에 존재하는 상기 활성 물질의 과포화가 가능한 높게 유지될 수 있고, 동시에 요구되는 만큼 안정하게 유지될 수 있는 만족스러운 절충 해결책은 알려져 있지 않다.

따라서 본 발명의 목적은 안정한, 과포화 경피 치료 시스템을 패치(patch) 형태로 제공하는 것이다.

이러한 목적은 경피 치료 시스템으로서, 상기 시스템이 피부에 적용될 때 활성 물질을 가진 압력-민감성(pressure-sensitive) 접착 고분자 매트릭스의 과포화가 발생되고, 동시에 투과 증강제가 제어된 방식으로 행동하는, 경피 치료 시스템에 의해 달성된다.

놀랍게도, 최대의 치료 활성을 가지며 동시에 적어도 하나의 투과 증강제의 제어된 행동이 일어나는 과포화 시스템으로 경피 치료 시스템을 빠르게 활성화시키는 것은, 상기 시스템이 적용될 때 두 구획으로부터 조립되는 경피 치료 시스템에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 상기 활성 물질은 제1 구획, 즉 베룸 구획(verum compartment)에, 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스 층 내에 완전히 결정화된 형태로, 즉, 집합체(aggregation)의 고체 상태로 존재하고, 상기 투과 증강제는, 액체 저장소 시스템이며 상기 투과 증강제의 방출을 제어하는 막을 포함하는 제2 구획(증강제 구획)에 존재한다.

도 1a 및 1b에 보이는 경피 치료 시스템(30, 31)은, 피부 반대쪽의(averted) 이들의 면에서, 투과 증강제에 대한 높은 투과성을 갖는 천공된(perforated) 또는 천공되지 않은(non-perforated) 배킹 층(backing layer)(2)이 제공되는, 활성물질-함유, 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스(3)를 포함한다. 이 천공된 또는 고 투과성 배킹 층(2)은 "내부 배킹 층(inner backing layer)"이라고 지칭된다. 상기 고분자 매트릭스(3)의 반대쪽에 있는 내부 배킹 층(2)의 면에서, 본 발명의 독창적인 경피 치료 시스템에 제어 막을 포함하는 액체 저장소 시스템(6)이 제공된다. 액체 저장소 시스템(6)의 덮개 자체가, 적어도 상기 베룸 구획을 향하는 면에서, 상기 제어 막(7)으로 구성되거나(도 1a) 또는 상기 제어 막이 상기 고분자 매트릭스(3)를 향하는 상기 시스템의 면에서 상기 액상 저장소 시스템(6)의 덮개에 추가적으로 적용되어(도 1b), 상기 제어 막(7)이 상기 액상 저장소(6) 및 상기 내부 배킹 층(2) 사이에 위치한다. 상기 경피 치료 시스템(30, 31)은 상기 활성 물질 또는 투과 증강제에 비투과성이고 상기 TTS를 덮는 배킹 층(5)을 추가적으로 포함한다.

본 발명에 따른 상기 TTS(30, 31)은, 분리 가능한, 외부 배킹 층(1)이 상기 베룸 구획으로부터 제거된 후에, 두 개의 별도로 제작된 구획, 즉 베룸 구획(10, 11) 및 증강제 구획(20, 21)으로부터 조립되고, 상기 시스템이 적용된다.

상기 베룸 구획(10, 11)은 상기 활성 물질이 완전히 결정화되어 존재하는, 즉, 집합체의 고체 상태로 존재하는 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스(3)를 포함한다. 상기 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스(3)는 두 면 중 한 면이 내부 배킹 층(2)으로 덮혀있으며, 상기 내부 배킹 층은 천공되거나 또는 상기 증강제 구획에 포함되는 투과 증강제에 대하여 고 투과성을 갖는다. 내부 배킹 층(2)은, 이번에는, 상기 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스(3)와 반대쪽 면에서, 소위 외부 배킹 층(1)에 의해 덮힌다. 상기 외부 배킹 층(1)은 활성 물질에 비투과성이도록 및 내부 배킹 층(2)으로부터 분리 가능하도록 채택된다. 상기 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스(3)는, 상기 내부 배킹 층(2)과 반대쪽 면에서, 활성-물질-비투과성(active-substance-impermeable), 분리 가능한 배킹 층(4)에 의해 덮힌다.

상기 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스 층(3)은 아크릴산 및/또는 메타크릴산뿐만 아니라 이들의 에스테르, 폴리아크릴레이트, 이소부틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트, 예를 들어 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 부틸 고무 또는 네오프렌 고무와 같은 천연 및/또는 합성 고무, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 또는 핫-멜트 접착제(hot-melt adhesives)와 같은 스티렌-디엔 공중합체에 기초한 압력-민감성 접착성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 매트릭스 층은 또한 압력-민감성 접착성 실리콘 고분자 또는 폴리실록산; 특히 바람직하게는 아민-저항성(amine-resistant) 폴리디메틸 실록산에 기초하여 제조될 수도 있다. 이 리스트는 결코 전부인 것이 아니지만, 상기 발명 원리의 넓은 적용가능성을 나타낸다.

상기 내부 배킹 층(2)을 위하여, 상기 증강제 구획에 의해 공급되는 투과 증강제가 상기 활성물질-함유 고분자 매트릭스로 확산될 수 있는 필름, 즉, 투과 증강제가 투과 가능한 필름이 사용될 수 있다. 그러나, 상기 내부 배킹 층(2)을 위해서, 상기 투과 증강제가 투과 가능하지 않고, 가능하게는, 상기 활성 물질 및/또는 더 나아가 보조 물질도 투과 가능하지 않은 필름이, 이 필름이 적절한 롤링(rolling) 또는 펀칭(punching)에 의해 천공된 것으로 제공된다는 조건 하에, 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 작은 홀(holes)이 제공된 폴리에스테르 필름이 사용되며, 상기 홀은 바람직하게는 1.0 mm의 지름을 가지고 인접한 홀로부터 상응하는 크기의 거리를 가진다.

상기 외부 배킹 층(1)을 위한 재료로서, 상기 내부 배킹 층(2)으로부터 어려움 없이 분리될 수 있는 필름이 적절하다. 적절한 것으로는, 무엇보다도, 특정한 강도를 나타내는 폴리에스테르이다. 게다가, 폴리염화비닐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 유도체 및 많은 다른 플라스틱과 같은 대부분의 임의의 다른 피부-적합성(skin-compatible) 플라스틱이 사용될 수 있다. 필요하다면, 상기 필름은 내부 배킹 층(2)이 향하는 필름의 적어도 일부 표면의 적절한 처리, 예를 들면 실리콘화(siliconisation)에 의해 분리 가능하게 될 수 있다. 각각의 경우에, 예를 들면 금속의 증착(vapor-deposition)에 의해 또는 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드 또는 당업자에게 알려진 유사한 물질과 같은 확산-차단 첨가제를 사용하여, 상기 필름에 추가적인 오버레이(overlay)가 제공될 수 있다. 특히 바람직한 것은 만약 내부 배킹 층이 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)에 기초한 필름이라면, 폴리우레탄(Opraflex®), 폴리이소부틸렌 또는 폴리아크릴레이트에 기초한 압력-민감성 접착성 필름이다.

실리콘화(siliconisation)와 같은 적절한 표면 처리에 의해 분리 가능하게 되는 것이 제공되는 조건으로, 분리 가능한 보호 층(4)(protective layer)을 위해 상기 외부 배킹 층(1)에 사용되는 것과 동일한 재료가 사용될 수 있다. 그러나, 폴리테트라플루오로에틸렌-처리된 종이, 셀로판, 폴리염화비닐 또는 유사한 것과 같은 다른 분리 가능한 보호 층도 사용될 수 있다.

상기 증강제 구획(20, 21)은 액체 저장소 시스템(6)이고, 백 시스템(bag system)이라고도 지칭되는데, 여기서 투과 증강제가 겔(gel), 페이스트(paste) 또는 용액 같은 액체 형태로 존재한다.

상기 증강제 구획(20, 21)은 상기 액체 저장소 시스템으로부터 투과 증강제의 방출을 제어하는 제어 막(7), 상기 투과 증강제 및 활성 물질이 투과 가능하지 않은 배킹 층(5), 및 마찬가지로 상기 활성 물질 및 투과 증강제가 투과 가능하지 않은 분리 가능한 보호 필름(8)을 포함한다.

상기 투과 증강제의 선정은 이들의 피부 적합성 및 주어진 활성 물질에 의존한다. 후자는 투과 증강제에서 또는 투과 증강제 중 적어도 하나에서, 적어도 부분적으로 용해될 수 있어야 하며; 물론, 상기 활성 물질이 잘 용해되면 더 좋다. 사용될 수 있는 적절한 증강제 성분은 다음과 같다:

- 에탄올과 같은, 저급, 1가 알코올

- 옥탄올과 같은, 고급, 1가 알코올

- 부탄디올과 같은, 다가 알코올

- 글리세린 모노올레에이트(glycerine monooleate) 또는 디에틸 글리콜 모노에틸 에테르와 같은, 다가 알코올의 단일치환된(monosubstituted) 에스테르

- 리모넨(limonene) 또는 유칼리프톨(eucalyptol)과 같은, 약학적으로 수용 가능한 테르펜(terpenes) 또는 테르펜 알코올

- 디에틸 세바케이트(diethyl sebacate), 메틸 라우레이트(methyl laurate) 또는 라우릴 락테이트(lauryl lactate)와 같은, 중간쇄(medium-chain) 카르복실산의 에스테르

- 디메틸 술폭사이드(dimethyl sulfoxide)

- 올레산

- 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide)

- 카르보왁스-350®(Carbowax-350®)과 같은, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올의 유도체

- 브리즈 30®(Brij 30®)과 같은, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르의 유도체

- 트윈 20®(Tween 20®)과 같은, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르의 유도체

- 스팬 20®(Span 20®)과 같은, 솔비탄의 부분적 지방산 에스테르

- N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone), 디에틸 톨루아미드(diethyl toluamide), 디메틸렌 프로필렌 우레아(dimethylene propylene urea) 또는 디에탄올아민(diethanolamine)과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 N₂ 화합물

또는 상기 성분 서로의 혼합물.

상기 증강제 구획(20, 21)으로부터의 투과 증강제 방출의 제어는 다음을 통해 달성될 수 있다:

- 사용된 제어 막의 타입(화학적 조성 및 기공 크기(pore size)), 및/또는

- 상기 제어 막의 아래에 위치하고, 상기 베룸 구획에 증강제 구획을 부착시키기 위해 상기 증강제 구획의 액체 저장소 시스템에 제공되는, 압력-민감성 접착제의 층의 타입(화학적 조성 및 층 두께), 및/또는

- 예를 들어 시클로덱스트린(cyclodextrin) 또는 폴리비닐 피롤리돈 또는 셀룰로오스 유도체에 의한, 상기 액체 저장소 시스템 내의 흡착제(absorption agents)의 사용에 따른 지연된(retarded) 방출.

상기 제어 막으로 적절한 것은 폴리에틸렌(예를 들어 Solupor®), 폴리프로필렌(예를 들어 Celgard®), 폴리우레탄(예를 들어 Opraflex®), 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체(예를 들어 EVA®), 및 실리콘(예를 들어 Silastic®)이다.

상기 액체 저장소 시스템(6)의 덮개(covering) 자체는, 적어도 이후에 상기 베룸 구획을 향하게 될 면에서, 상기 제어 막(7)(도 1a)로 이루어질 수 있고 또는 상기 제어 막이 상기 액체 저장소 시스템(6)의 덮개에, 즉 상기 고분자 매트릭스(3)를 향하는 상기 액체 저장소 시스템(6)의 면에, 추가적으로 적용되어(도 1b) 상기 제어 막(7)이 상기 액체 저장소(6) 및 상기 내부 배킹 층(2) 사이에 배열될 수 있다.

제어 특성을 갖는 압력-민감성 접착제로서 적절한 것은, 무엇보다도, 첨가제로서 접착성 수지를 갖는 폴리에틸렌 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체계와 같은 압력-민감성 접착제와 같은 것이다. 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 비율을 통해, 그러한 압력-민감성 접착성 매트릭스의 침투성 또는 투과성을 조절하는 것이 가능하다. 또한 실리콘을 기초로 하는 압력-민감성 접착제도 적절한데 이는 실리콘이 대부분의 활성 물질 및 보조 물질에 대해 매우 좋은 분산성을 가지기 때문이다.

상기 투과 증강제와는 별개로, 상기 증강제 구획의 액체 저장소 시스템도 점도-증가 첨가제(비후제(thickening agents))를 또한 포함할 수 있는데, 이것은 제어기능을 가지고 있지 않다. 적절한 비후제로는, 예를 들어, 미세하게 분산된 실리콘 옥사이드가 있는데, 예를 들면, Aerosil R 974®, 예를 들어 Carbopol 934P®과 같은 폴리아크릴산, 광유(mineral oils), 양모지(wool fats) 또는 예를 들어 Carbowax 1000®과 같은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 것이 있다.

분리 가능한 방어 필름(8)에 대해서는, 상기 베룸 구획의 분리 가능한 방어 층(4) 또는 외부 배킹 층(1)에 적절한 것과 동일한 재료가 적절하지만; 그러나, 상기 재료는 상기 액체 저장소 시스템 내의 성분과, 심지어 이 성분 중에서 단 하나와도, 반응하지 않는다는 것이 보증되어야 한다.

저장 상태에서, 과포화가 없기 때문에 본 발명에 따른 TTS의 개별적인 구획은 안정하며 원치 않는 부산물이 없고, 따라서 준안정성(metastability)의 문제 또는 재결정화 경향이 보관(storage) 중에 발생하는 것은 불가능하다. 상기 활성 물질의 분산 속도가 상기 결정으로부터 방출되는 속도 또는 용해 속도보다 낮다면, 상기 TTS의 적용 시기에 일어나는 재결정화 과정은 상기 활성 물질의 생물학적 이용가능성에 아무런 영향을 주지 않는다.

본 발명에 따른 TTS는 이것이 적용되는 정확한 시간까지는 생성되지 않는데, 상기 생성은 상기 증강제 구획을 상기 베룸 구획에 오버레이 패치(overlying patch)로서 고정시킴으로써 성취된다. 바람직하게는, 이 목적을 위해, 상기 베룸 구획의 보호층의 제거 후에, 상기 베룸 구획이 최초로 피부에 부착되고, 이어서, 상기 베룸 구획(1)의 외부 배킹 층(1)이 벗겨진다. 보호 필름(8)이 제거된 후에, 상기 증강제 구획이 상기 베룸 구획에 고정된다.

상기 베룸 구획에 상기 증강제 구획을 적용한 직후에, 상기 투과 증강제는 제어된 방식으로 상기 베룸 구획으로 확산할 수 있다. 최초의 활성 물질 결정은 상기 증강제 구획의 적용 직후에 용해되고, 상기 매트릭스 내에, 가능한 가장 높은 열역학적 활성을 갖는, 과포화된 활성 물질 용액이 즉시 생성된다. 게다가, 이 열역학적 활성은 매우 오랜 시간 동안 안정하게 남아있을 수 있는데 이는 상기 용액(= 투과 증강제)이 제어된 방식으로 활성 물질 제공 구획(베룸 구획)으로 전달되기 때문이다.

따라서 본 발명은 액체 저장소 시스템 및 매트릭스-제어 TTS 시스템의 장점을 결합하면서 동시에 이들의 단점을 제거한다(예를 들어, 매트릭스 시스템의 경우 제한된 활성 물질 및 증강제 적재 능력; 액체 저장소 시스템의 경우 증강제의 빠르고 높은 방출로 인한 피부 염증의 높은 가능성, 및 투여량 덤핑(dose dumping)의 위험).

도 1은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 두 가지 구체예 및 이것이 조립되는 구획의 도식적인 설명이다.

도 2는 다른 증강제 구획과 결합한 베룸 구획의 투과 프로파일을 비교한 도표로서, 상기 증강제 구획은 단지 이들의 제어 막(control membranes)에 대해서만 다를 뿐이다.

도 3은 증강제의 투과를 제어하기 위한 막의 선택에 대한 실험 결과를 도시한 두 개의 도표를 포함한다.

도 4는 증강제 구획의 액체 저장소에서 흡착제(absorbents)의 효과를 도시한 도표이다.

하기에, 도면과 관련하여 및 실시예에 의하여 상기 발명이 더욱 상세하게 설명될 것이지만, 본 발명이 어던 방식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 베룸 구획의 제조

비닐 아세테이트 함량이 40 중량%이고 용융지수가 55인, EVA 공중합체 54g(EVATANE 40/55®)이, 타입 80/110의 특수 끓는점 가솔린(special boiling point gasoline) 2 파트(parts) 및 프로필 아세테이트 1 파트를 포함하는 용매 혼합물 80 g에 가해지고, 가열되면서 50 ℃에서 교반되었다. 약 30 분 동안 교반된 후에, 점성의, 무색 내지 약간 흐릿한(cloudy) 용액이 얻어졌다. 이어서, 접착성 수지 Foral® 85E 66 g이 가해지고 마찬가지로 50 ℃에서 완전히 용해될 때까지 (약 15 분) 교반되었다. 이는 냉각된 후에도 여전히 교반 가능한 접착성 용액으로 존재하는 45.7%의, 저점도의 누르스름하고 약간 흐릿한 용액(접착성 용액 A)이 되었다.

자기 접착성, 활성물질-함유 매트릭스를 조제하기 위하여, 8.75 g의 접착성 용액 A가 제공되어, 여기에 친지질성이고, 거의 물에 녹지 않는 의약 활성 물질인, 목소니딘 염기(moxonidine base) 1.0 g을 교반하면서 일부씩 첨가하였다. 이것은 350 rpm의 교반속도에서 총 30분 동안 균일화되었다. 이어서 상기 재료로부터 과도한 공기를 제거하기 위하여 초음파 수조(ultrasound bath)에서 45 ℃, 15분 동안 탈기(degasification)되었다.

그리고 나서 상기 활성물질함유 접착성 재료는 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에, 닥터날(doctor knife)을 사용하여, 습식 층 두께(wet layer thickness) 300 ㎛로 스프레이되었다. 그리고 나서, 상기 용매는, 공기흡입 덕트(drawing-off air duct)로, 건조용 찬장에서 50℃, 30분간 건조되어 제거되었다.

이어서, 상기 용매-제거된, 활성-물질-함유 접착성 필름은 라미네이팅에 의해 15-㎛-두께의, 활성물질-비투과성 및 보조물질-비투과성 폴리에스테르 필름으로 덮혔으며, 상기 폴리에스테르 필름은 홀의 크기 및 홀 사이의 거리가, 모든 방향으로, 모두 1.0 mm인 적당한 롤링 또는 펀칭 도구에 의해 사전에 천공되어 있었다.

상기 베룸 구획을 보관하기 위해서, 상기 천공된 덮개 층(내부 배킹 층)은, 추가적으로, 15-㎛-두께의, 활성물질-비투과성 및 보조물질-비투과성 폴리에스테르 필름(외부 배킹 층)으로 라미네이팅 되었는데, 이는 상기 내부 배킹 층에 가역적으로 부착되기 위하여 그 양면 중 한 면이 폴리이소부틸렌(Oppanol® B10/B100)의 압력-민감성 접착성 층으로 코팅되었다.

상기 제조가 완성된 후, 상기 압력-민감성 접착성 매트릭스에 포함된 활성 물질 부분은 20 중량%이었고; 상기 활성 물질은 완전히 결정화된 형태로 베룸 구획에 존재했다.

실시예 2: 자기-접착성 제어 막을 포함하는 증강제 구획의 제조

상기 자기-접착성 증강제 구획(액체 저장소 시스템)을 제조하기 위해, 먼저, 상기 활성물질-제거된(active-substance-free) 접착성 용액 A(실시예 1)가 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 닥터날을 사용하여 습식 층 두께 300 ㎛로 스프레이되었다. 그리고 나서, 상기 용매는 공기흡입 덕트(drawing-off air duct)로 건조용 찬장에서 50℃ 30분간 건조되어 제거되었다. 그리고 나서 상기 용매-제거된 및 활성-물질-제거된 접착성 필름은 35-㎛-두께의 폴리우레탄 필름(Opraflex®, 독일 Lohmann사)(발명 EB1에 따른 구체예)으로 또는 25-㎛-두께의 폴리프로필렌 필름(Celgard X-20®, 미국 Celanese Separation Products사)으로 라미네이팅에 의해 덮혔다. 이 필름들은 결국 제어 막을 형성할 것이다. 그 후에, 폴리에스테르 필름(Scotchpak No. 1220®, 독일 3M사)을 이 Opraflex 또는 Celgard 필름 위에 위치시키고, 특수 밀봉 마스크(sealing mask)를 사용하여, 시판되는 전기 다리미로 가열하여, 자루(bags)를 만들었으며, 상기 자루는 25 mm 지름의 둥근 저장소이었다.

상기 각각의 증강제 혼합물은 주사기(syringe)에 의해 상기 자루의 밀봉된 가장자리에 있는 입구를 통해 상기 저장소로 충진되었다. 충진 후에, 상기 충진 입구는 전기 다리미로 접합되어서(fused), 전체적으로 폐쇄된 저장-안정성 액체 저장소 시스템이 얻어졌다.

실시예 3: TTS의 투과 프로파일

본 발명에 따른 TTS의 투과 특성을 시험하는 것 및 이 특성을 서로 비교하는 것이 가능하기 위하여, 변형된 프란쯔 분산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 인간 최대-두께(full-thickness) 피부의 시험관내 분산 모델에서 투과 측정이 수행되었다. 상기 실험 결과는 도 2에 도시되었다.

사용된 수용체 매질(acceptor medium)은, 32℃로 항온유지된, 방부제로서 NaN₃ 0.1%를 첨가한 생리적 염화나트륨 용액이었다.

상기 증강제 구획의 저장소에서 증강제 혼합물로는 "에탄올 : 올레산 : N-메틸 피롤리돈 = 2 : 1.5 : 1.5 (v/v/v)"의 혼합물 300 mg이 사용되었다.

본 발명에 따른 TTS의 구체예 EB/1을 위하여, 실시예 2에 따른 증강제 구획 EB1은, 상기 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 제거 후에, 실시예 1에 따른 베룸 구획에 오버레이 패치로서 부착되었다.

본 발명에 따른 TTS의 택일적인 구체예 EB/2로서, 실시예 2에 따른 증강제 구획 EB2는 상기 증강제 구획 EB1 대신에 오버레이 패치로 사용되었다.

비교예 RB/1로서, 실시예 1에 따른 베룸 구획이 사용되었는데, 여기서 상기 매트릭스에 라미네이트 되지 않은, 15-㎛-두께의, 활성-물질-비투과성 및 보조-물질-비투과성 폴리에스테르 필름은 천공되지 않았고, 게다가 추가적인 외부 배킹 층을 포함하지도 않았으며 상기 실험에서 오버레이 증강제 패치(overlying enhancer patch) 없이 사용되었다.

추가적인 비교예(RB/2)로서, 증강제를 포함하는 기존의 매트릭스 제어 TTS가 사용되었다.

도 2는 본 발명의 구체예 EB/1 및 EB/2에 대한 활성 물질의 투과를 도시하는데, 이는 비교예 RB/1 및 RB/2의 경우보다 높다.

실시예 4: 증강제의 투과에 대한 상기 제어 막의 영향

증강제의 투과에 대한 상기 제어 막의 영향을 시험하기 위하여, 변형된 프란쯔 분산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 폴리우레탄 막의 시험관내 분산 모델에서 투과 측정이 수행되었으며, 여기서 비접착성 폴리우레탄 막(Opraflex®, 독일 Lohmann사)이 분산 막으로서 사용되었다. 모든 경우에 사용된 수용체 매질은, 32℃로 항온유지된, 방부제로서 NaN₃ 0.1%를 첨가한 생리적 염화나트륨 용액이었다.

증강제 혼합물로는 "에탄올 : 올레산 : N-메틸 피롤리돈 = 2 : 1.5 : 1.5 (v/v/v)"의 혼합물 300 ㎕가 각각의 경우에, 상기 분산 막에 위치한 막으로 적용되었다.

제어 막으로 사용된 막은 도 3a 및 3b의 도표의 범례(legend)로부터 알 수 있다. 상기 모든 제어 막은 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체(실시예 1에 따른 접착성 용액 A)를 기초로 한 압력-민감성 접착제의 300-㎛-두께 코팅으로 제공되었고, 이에 의해 상기 분산 막에 부착되었다. 도 3a 및 3b의 도표는 선택된 제어 막에 대한 N-메틸 피롤리돈의 투과를 도시한다.

실시예 5: 상기 증강제 실시예 N-메틸 피롤리돈에서 측정된, 상기 증강제 구획의 액체 저장소에 있는 흡착제가 제어된 증강제 투과에 대해 미치는 영향

변형된 프란쯔 분산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 폴리우레탄 막의 시험관 분산 모델에서 투과 측정이 수행되었으며, 여기서 비접착성 폴리우레탄 막(Opraflex®, 독일 Lohmann사)이 분산 막으로서 사용되었다. 사용된 수용체 매질은, 32℃로 항온유지된, 방부제로서 NaN₃ 0.1%를 첨가한 생리적 염화나트륨 용액이었다.

증강제 혼합물로는, 도 4에 범례에 포함된 것과 같은 흡착제와 혼합된, "에탄올 : 올레산 : N-메틸 피롤리돈 = 2 : 1.5 : 1.5 (v/v/v)"의 혼합물 800 mg이 상기 제어 막(압력-민감성 접착성 층이 있는 Celgard®)에 직접 적용되었다.

도 4의 도표는 다양한 흡착제가 N-메틸 피롤리돈의 투과에 미치는 영향을 도시한다.

Claims

활성 물질을 함유하는 베룸 구획(verum compartment) 및 하나 이상의 투과 증강제를 함유하는 증강제 구획(enhancer compartment)을 포함하는 경피 치료 시스템(TTS)으로서, 상기 활성물질-함유 베룸 구획 및 상기 증강제 구획은 이들의 제조 및 이들의 구조로 인하여 분리되어 보관될 수 있고, 이들이 인간 피부에 적용될 때 이들이 결합되고, 상기 결합은 상기 베룸 구획에서 최대의 열역학적 활성을 갖는 지속적으로 과포화된 시스템이 상기 증강제 구획에서 상기 베룸 구획으로의 상기 투과 증강제의 제어된 이동에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1에 있어서, 상기 베룸 구획 및 상기 증강제 구획은, 피부 적용을 위해 결합된 후에, "내부 배킹 층(inner backing layer)"에 의해 서로 격리되며, 상기 "내부 배킹 층"은 천공된 층 또는 상기 투과 증강제에 높은 투과성을 갖는 층인 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 증강제 구획은 액체 저장소 시스템(liquid reservoir system)인 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 증강제는 겔(gel), 페 이스트(paste) 또는 용액 같은 액체 형태로 상기 증강제 구획의 액체 저장소 시스템에 포함되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증강제 구획으로부터의 투과 증강제는 알코올(저급 1가 알코올, 고급 1가 알코올, 및 다가 알코올), 다가 알코올의 단일치환된(monosubstituted) 에스테르, 테르펜(terpenes), 테르펜 알코올, 중간쇄(medium-chain) 카르복실산의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 솔비탄의 부분적 지방산 에스테르, 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide), 디메틸 술폭사이드, 올레산, 및 N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone), 디에틸 톨루아미드(diethyl toluamide), 디메틸렌 프로필렌 우레아(dimethylene propylene urea) 및 디에탄올아민(diethanolamine)과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 질소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 5에 있어서, 상기 증강제 구획으로부터의 투과 증강제는 단일로 또는 서로의 혼합물로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 증강제는 제어된 방식으로 제어 막을 통해 상기 증강제 구획에서 상기 베룸 구획으로 이동되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 7에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템의 덮개(covering)는 적어도 상기 베룸 구획을 향하는 면에서 상기 제어 막으로 이루어지거나, 또는 상기 제어 막이 상기 베룸 구획을 향하는 액체 저장소 시스템의 면에 추가적으로 적용되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 7 또는 8에 있어서, 상기 베룸 구획에 상기 증강제 구획을 부착시키기 위해, 상기 제어 막이 자기-접착성이거나 또는 상기 제어 막에 압력-민감성 접착제 층이 제공되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 막이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 실리콘, 폴리우레탄, 및 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체의 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 제어 막의 아래에 위치하는 압력-민감성 접착제 층이, 임의의 접착성 수지의 첨가에 의해 접착성이 부여된, 실리콘 및 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압력-민감성 접착제 층은 제어 행동을 하며, 상기 제어 행동은 상기 압력-민감성 접착성 층의 층 두께에 의존하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체 계이고 접착성 수지 첨가제를 포함하는 상기 압력-민감성 접착제 층은 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 비율에 의해 제어 행동을 하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템은 시클로덱스트린(cyclodextrins), 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템은 광유(mineral oils), 양모지(wool fats), 폴리아크릴산, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 미세하게 분산된 실리콘 디옥사이드와 같은 비후제(thickening agent)를 의미하는 보조 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베룸 구획은 아크릴산 및/ 또는 메타크릴산뿐만 아니라 이들의 에스테르, 폴리아크릴레이트, 이소부틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트, 예를 들어 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 부틸 고무 또는 네오프렌 고무인 천연 및/또는 합성 고무, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 또는 핫-멜트 접착제(hot-melt adhesives)와 같은 스티렌-디엔 공중합체에 기초한 압력-민감성 접착성 고분자로 이루어진 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스를 포함하거나, 또는 압력 민감성 접착성 실리콘 고분자 또는 폴리실록산, 특히 바람직하게는 아민-저항성(amine-resistant) 폴리디메틸 실록산에 기초하여 제조된 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
청구항 2 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 배킹 층은 홀(holes)이 제공되는 폴리에스테르 필름인 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템(TTS).
활성 물질-함유, 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스 및 내부 배킹 층을 포함하고, 상기 내부 배킹 층이 다공성이거나 또는 사용되는 투과 증강제에 고 투과성인 비-다공성 층인, 베룸 구획으로서, 상기 활성 물질이 상기 고분자 매트릭스에 완전히 결정화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 18에 있어서, 상기 압력-민감성 접착성 고분자 매트릭스는 아크릴산 및/또는 메타크릴산뿐만 아니라 이들의 에스테르, 폴리아크릴레이트, 이소부틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트, 예를 들어 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 부틸 고무 또 는 네오프렌 고무인 천연 및/또는 합성 고무, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 또는 핫-멜트 접착제와 같은 스티렌-디엔 공중합체에 기초한 압력-민감성 접착성 고분자로 이루어지거나, 또는 압력 민감성 접착성 실리콘 고분자 또는 폴리실록산, 특히 바람직하게는 아민-저항성 폴리디메틸 실록산에 기초하여 제조된 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 18 또는 19에 있어서, 상기 내부 배킹 층은 천공된 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 배킹 층은 홀이 제공된 폴리에스테르 필름인 것, 또는 상기 내부 배킹 층은 폴리에틸렌 테레프탈레이트에 기초한 필름인 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질에 비투과성이고 상기 베룸 구획을 덮는 외부 배킹 층 및 분리 가능한 보호 층(protective layer)을 포함하는 것을 특징으로 하는 베룸 구획.
청구항 22에 있어서, 상기 외부 배킹 층 및 분리 가능한 보호 층을 위한 재료는 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 22 또는 23에 있어서, 상기 외부 배킹 층 및/또는 분리 가능한 보호 층은 예를 들어 실리콘화 같은 적절한 표면 처리에 의하여 분리 가능해지는 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 22 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 배킹 층은 추가 오버레이(overlay)가 제공되는 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 25에 있어서, 상기 추가 오버레이는 금속의 증착(vapor deposition) 또는, 실리콘 디옥사이드 또는 알루미늄 옥사이드와 같은, 그 밖의 확산-차단(diffusion-blocking) 첨가제인 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 기초로 한 상기 내부 배킹 층은 상기 외부 배킹 층을 구성하는 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌 또는 폴리아크릴레이트를 기초로 한 압력-민감성 접착성 필름으로 덮히는 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
청구항 22 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 가능한 보호 층은 폴리테트라플루오로에틸렌-처리된 종이, 셀로판 또는 폴리염화비닐인 것을 특징으로 하는, 베룸 구획.
하나 이상의 투과 증강제가 겔(gel), 페이스트(paste) 또는 용액 같은 액체 형태로 포함된 자루-모양의 액체 저장소 시스템을 포함하고, 활성 물질 및 투과 증강제에 비투과성인 배킹 층을 포함하는, 증강제 구획으로서, 상기 액상 저장소 시스템은 상기 투과 증강제의 방출을 제어하는 제어 막을 갖는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29에 있어서, 상기 투과 증강제는 알코올(저급 1가 알코올, 고급 1가 알코올, 및 다가 알코올), 다가 알코올의 단일치환된 에스테르, 테르펜, 테르펜 알코올, 중간쇄 카르복실산의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 솔비탄의 부분적 지방산 에스테르, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 술폭사이드, 올레산, 뿐만 아니라 N-메틸 피롤리돈, 디에틸 톨루아미드, 디메틸렌 프로필렌 우레아 및 디에탄올아민과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 질소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 또는 30에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템의 덮개는 적어도 상기 베룸 구획을 향하는 면에서 상기 제어 막으로 이루어지는 것을 특징으로 하거나, 또는 상기 제어 막은 상기 베룸 구획을 향하는 액체 저장소 시스템의 면에 추 가적으로 적용되는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베룸 구획에 상기 증강제 구획을 부착시키기 위해 상기 제어 막이 자기-접착성이거나 또는 상기 제어 막에 압력-민감성 접착제 층이 제공되는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 실리콘, 폴리우레탄, 및 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체의 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 막의 아래에 위치하는 압력-민감성 접착제 층은, 임의의 접착성 수지의 첨가에 의해 접착성이 부여된, 실리콘 및 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 32에 있어서, 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체를 기초로 하고 접착성 수지 첨가제를 포함하는 상기 압력-민감성 접착제 층은 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 비율에 의해 제어 행동을 하는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템은 시클로덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 저장소 시스템은 광유, 양모지, 폴리아크릴산, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 미세하게 분산된 실리콘 옥사이드와 같은 비후제를 의미하는 보조 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 증강제 구획.
청구항 29 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 분리 가능한 보호 필름을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 증강제 구획.
청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 TTS의 제조 방법으로서, 청구항 28 내지 37 중 어느 한 항에 따른 증강제 구획이, 오버레이 패치(overlying patch)로서, 청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 따른 베룸 구획에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.