JP5165363B2

JP5165363B2 - 抗菌剤

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Publication number: JP5165363B2
Application number: JP2007330034A
Authority: JP
Inventors: 勝久井上; 哲朗福島; 康裕土井
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2013-03-21
Anticipated expiration: 2027-12-21
Also published as: JP2009149574A

Description

本発明は、抗菌剤に関する。詳しくは、黄色ブドウ球菌及び大腸菌などに対して高い抗菌活性を有し、皮膚刺激性の低い抗菌剤及びそれを含有する抗菌組成物に関する。

カチオン性界面活性剤は、抗菌・殺菌作用を有することから、抗菌剤、殺菌剤、消毒剤等として使用されている。例えば、医療器具類や患部の消毒剤、洗浄等の医療用洗浄剤、家庭での食器等の家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、繊維や合成樹脂、木材、日用品等の抗菌加工、シャンプー、リンス、化粧品等に広く使用されている。

これらのように、従来から抗菌剤等として使用されているカチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルエチルアンモニム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルキノリニウム塩等の第４級アンモニウム塩が挙げられる（例えば、非特許文献１、２等を参照）。しかしながら、これら従来の第４級アンモニウム塩は、皮膚等への刺激性が大きい等の欠点があった。
「防菌防黴ハンドブック」、技報堂出版株式会社、１９８６年５月２５日発行、Ｐ５１０〜５１１「新版界面活性剤ハンドブック」、工学図書株式会社、昭和６２年１０月１日、Ｐ５３８

本発明の課題は、抗菌剤、より詳しくは高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することにある。

本発明は、一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩（以下第４級アンモニウム塩（１）という）からなる抗菌剤、並びにこの抗菌剤を含有する抗菌組成物である。

（式中、Ｒ¹は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ²は炭素数１〜２４の炭化水素基、Ｒ³は炭素数１〜５のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、炭素数２〜６のアルキレン基を示し、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．３〜２０の数、ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．３〜１０の数で、ｐは１〜３の整数、ｑは１又は２、ｒ及びｓはそれぞれ独立に０〜２の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ^-はアニオンを示す。）
尚、本発明の抗菌剤である第４級アンモニウム塩（１）は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で使用され、それらを総称して抗菌剤と称することとする。

本発明によれば、高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することができる。

第４級アンモニウム塩（１）において、ｐは１〜３の整数であり、製造の容易さやコスト面から、１又は２が好ましく、１がより好ましい。

Ｒ¹は、炭素数６〜２４の炭化水素基であり、炭素数８〜２２の炭化水素基が好ましく、脂肪族炭化水素基がより好ましい。さらに、ｐが１の場合は、Ｒ¹は炭素数１０〜２２の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖のアルキル基が更に好ましい。ｐが２の場合は、Ｒ¹は炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数８〜１４の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数８〜１２の直鎖のアルキル基が更に好ましく、炭素数１０の直鎖のアルキル基が特に好ましい。

Ｒ²は、炭素数１〜２４の炭化水素基であり、炭素数１〜２４の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基が更に好ましく、メチル基が特に好ましい。

Ｒ³は、炭素数１〜５のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基であり、炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基あるいは炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基が更に好ましい。

Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、炭素数２〜６のアルキレン基で、直鎖でも分岐鎖でも良いが、炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数２又は３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基がより好ましい。

ｎは、オキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．３〜２０の数であり、０．５〜１０の数が好ましく、０．７〜３の数がより好ましい。ｍは、オキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．３〜１０の数であり、０．５〜５の数が好ましく、０．７〜３の数がより好ましい。

ｑは１又は２であり、ｐが１の場合は、ｑは１又は２が好ましく、ｐが２又は３の場合は、ｑは１が好ましい。ｒは０〜２の整数であり、ｐが１の場合は、ｒは０又は１が好ましく、ｐが２又は３の場合は、ｒは０が好ましい。ｓは０〜２の整数であり、１が好ましい。但し、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。

Ａ^-は、アニオンであり、具体的にはＣｌ^-、Ｂｒ^-等のハロゲンイオン、メチル硫酸、エチル硫酸等のアルキル硫酸イオン、硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、メチルリン酸やエチルリン酸等のアルキルリン酸イオン、リン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、グルタミン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸等の有機酸イオン等が挙げられる。製造の容易性及びコストの面から、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸から選ばれる有機酸イオンが好ましく、Ｃｌ^-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸から選ばれる有機酸イオンがより好ましい。

第４級アンモニウム塩（１）の製造法は、特に限定されないが、例えば以下の方法により製造することができる。

Ｒ¹に対応するアルコールに必要に応じてアルカリや酸などの触媒を使用してアルキレンオキサイドを反応させ、必要に応じて蒸留を行ってアルキルエーテルアルコール化合物を得る。または、Ｒ¹に対応するアルキルハロゲン化物やアルキル硫酸塩にＲ⁴に対応するアルコール又はそのアルコラート化合物を反応させ、必要に応じて副生する塩の除去や蒸留などの精製を行い、アルキルエーテルアルコール化合物を得ることもできる。

このアルキルエーテルアルコール化合物を用いて、アミノ化触媒の存在下にアミンと反応させ、必要に応じて蒸留を行ってアルキルエーテル型アミンを得る。また、アルキルエーテルアルコール化合物を塩酸や塩化チオニルなどのハロゲン化剤と、必要に応じて塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下に反応させてから、さらにアミンと反応させて必要に応じて塩の除去や蒸留などの精製を行い、アルキルエーテル型アミンを得ることもできる。これらのアルキルエーテル型アミンが第１級アミン又は第２級アミンの場合は、塩化メチルや塩化エチル、臭化メチル等のハロゲン化アルキルあるいはアルキレンオキサイドを反応させて、必要に応じて蒸留等の精製を行って、アルキルエーテル型第３級アミンを得ることもできる。

また、Ｒ¹に対応するアルコールに、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の存在下、アクリロニトリルを反応させてアルコキシプロピオニトリルとした後、コバルト系触媒、ニッケル系触媒、銅系触媒、貴金属系触媒等の水素化触媒を用いて水素化することによりアルコキシプロピルアミンを得る。アルコキシプロピルアミンは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７巻，第１５０５頁（１９４５年）、イギリス特許第８６９４０５号、特開昭４８−１０３５０５号公報等に記載の方法によって製造することもでき、必要に応じて蒸留等の精製を行っても良い。次いで、このアルコキシプロピルアミンに対して、特開２００２−２５６２８３号公報等に記載の還元アルキル化反応を行うか、又は塩化メチル、塩化エチル、臭化メチル等のハロゲン化アルキルやアルキレンオキサイドを反応させ、必要に応じて蒸留等の精製を行って、アルキルエーテル型第３級アミンを得ることもできる。

さらに、アルキルエーテル型第３級アミンに、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコールや水などの溶媒中で４級化剤を反応させることにより、第４級アンモニウム塩（１）を得ることが出来る。

４級化剤としては、例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化メチル等のハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイド等が挙げられる。尚、アルキレンオキサイドにて４級化を行う場合は、対イオンとなる酸を添加する必要があり、酸を添加する時期は反応前や反応途中、反応後のいずれかに一括又は分割して加える。

本発明の抗菌剤の使用方法は特に限定されず、種々の対象に適用することが可能である。例えば、抗菌処理を施したい対象物にスプレーする方法、塗布する方法、対象物に含浸させる方法、対象物を浸漬させる方法等、通常採用される方法をそのまま用いることができる。実際に抗菌処理を施す場合は、本発明の抗菌剤をそのまま使用する場合もあるが、通常は、水や水−水溶性有機溶剤で、好ましくは０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％程度に希釈して使用する。或いは、洗浄剤や殺菌剤に含有させる抗菌成分として、これらに添加することができる。

本発明の抗菌組成物は、本発明の抗菌剤を含有し、その用途に応じて他の成分、例えば、水溶性有機溶剤、キレート剤、界面活性剤、他の殺菌剤、増粘剤、減粘剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、香料、着色料、パール化剤、増量剤、酵素、研磨剤、バインダー等を含有することができる。

本発明の抗菌組成物中の本発明の抗菌剤の含有量は、０．００１〜５質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましく、０．１〜１質量％が更に好ましい。

本発明の抗菌剤及び抗菌組成物は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で、公知の抗菌剤、殺菌剤、消毒剤、防黴剤又はこれらを含む組成物と同様に使用することができる。その使用態様としては、医療器具類や患部の消毒洗浄を目的とする医療用洗浄剤、食器等を殺菌洗浄する家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、容器移送コンベア用潤滑剤、食品包装フィルム、繊維、合成樹脂、木材、日用品等を抗菌加工するための抗菌剤、シャンプー、リンス、ハンドソープ、ボディーソープ、クレンジングクリーム、化粧品、衣料用柔軟剤、水性若しくは非水性塗料等に添加する方法、不織布等に含浸させてウェットティッシュ、便座クリーナー等として用いる方法等が挙げられる。繊維用抗菌剤として使用する場合は、綿、ポリエステル、アクリル、ナイロン等のあらゆる繊維について、攪拌処理、浸漬処理、スプレー処理等の一般的方法で処理すればよい。又、木材、日用品等には、表面に塗布又は噴霧、注入することもできる。又、合成樹脂等について使用する場合は、成形後に塗布若しくは噴霧することにより表面に付着させてもよいし、抗菌効果を持続させるために成形加工時等に練り込むこともできる。

実施例１〜８及び比較例１〜３
抗菌剤として、下記に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、下記方法で抗菌性及び皮膚刺激性の評価を行った。結果を表１に示す。

＜本発明の抗菌剤＞
第４級アンモニウム塩（１−１）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₂Ｈ₂₅、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−２）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−３）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₆Ｈ₃₃、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−４）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣＨ₃ＣＨ₂ＣＯＯ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−５）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²がメチル基、Ｒ³＝がヒドロキシエチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣＨ₃ＣＯＯ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−６）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ³＝メチル基、ｐ＝１、ｑ＝２、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−７）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₀Ｈ₂₁、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝１、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ³＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（１−８）：一般式（１）において、Ｒ¹がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｎ＝平均１．０、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍ＝１、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣＨ₃ＣＯＯ^-である化合物
＜比較の抗菌剤＞
第４級アンモニウム塩（２−１）：下記式（２）において、Ｒ⁶がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁷＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−２）：下記式（２）において、Ｒ⁶がｎ−Ｃ₁₀Ｈ₂₁、Ｒ³＝Ｒ⁷＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−３）：下記式（２）において、Ｒ⁶がｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ²＝Ｒ⁷＝メチル基、Ｒ³＝ベンジル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ^-がＣｌ^-である化合物

＜抗菌性の評価方法＞
試験化合物として、表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、一般的な抗菌性の評価方法であるＭＩＣ（最小発育阻止濃度）及びＭＢＣ（最小殺菌濃度）について、微量液体希釈法（参考：新訂版ＧＭＰ微生物試験法２０００年６月１日第１刷発行講談社）に準じて大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＩＦＯ３９７２）及び黄色ブドウ球菌（ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＩＦＯ１３２７６）に対する抗菌性を試験した。

滅菌済みプラスチック製セル中に培地、滅菌水、検体（試験化合物）、及び各菌を入れ、総量で２００μＬにした。培地は、ＭＩＣ用培地としてＳＣＤ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH）培地を用いた。菌濃度は、約２×１０⁶ＣＦＵ／ｍＬ（ＣＦＵ：ＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍｉｎｇＵｎｉｔ（集落形成単位））とした。試験化合物濃度は４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２ｐｐｍになるように調製した。その後、３５℃で２４時間培養後、菌生育のＭＩＣを濁度計で判定した。続いて、菌生育が認められないセルの内液を、試験化合物を含まないＭＢＣ用培地に移植し、同様に４８時間再培養を行い、ＭＢＣを判定した。ＭＢＣ用培地は、ＳＣＤＬＰ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH with LECITHIN & POLYSORBATE 80）培地を用いた。
ＭＩＣ及びＭＢＣの濃度が低いほど試験化合物の抗菌活性が強く、抗菌性に優れていることを示す。

＜皮膚刺激性の評価方法＞
試験化合物として表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、皮膚刺激性をパッチテストにより評価した。試験化合物の１０％水溶液を調製し、１００ｍｇをパッチテスト用絆創膏のガーゼ部に塗布し、上腕部裏側に貼付した。４８時間後に絆創膏を剥がし、３時間放置した後、目視で紅斑の有無を観察した。試験は、男女各１０名について行い、以下の基準で評価を行った。

・評価基準
Ａ：紅斑が出た人がいなかった。
Ｂ：紅斑が出た人が１人いた。
Ｃ：紅斑が出た人が２人いた。
Ｄ：紅斑が出た人が３人以上いた。

Claims

一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩からなる抗菌剤。

（式中、Ｒ¹は炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基、Ｒ²は炭素数１〜３のアルキル基、Ｒ³は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基を示し、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．７〜３の数、ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数を示す０．７〜３の数で、ｐは２、ｑは１、ｒは０、ｓは１である。Ａ^-はアニオンを示す。）
請求項１に記載の抗菌剤を含有する抗菌組成物。