JP5137403B2

JP5137403B2 - ホスファーアミデート誘導体

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Publication number: JP5137403B2
Application number: JP2006548408A
Authority: JP
Inventors: クリストファーマクギガン，; アントネッラカランジオ，; ブルースキャターソン，; クレア，エリザベスヒューズ，; クレア，ルイーズカーティス，
Original assignee: ユニバーシティー・カレッジ・カーディフ・コンサルタンツ・リミテッド
Priority date: 2004-01-19
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2025-01-18
Also published as: WO2005070944A1; DK1709056T3; US20070275910A1; GB0401088D0; JP2007518734A; DE602005014936D1; EP1709056A1; EP1709056B1; ES2328495T3; US8119779B2; ATE433988T1

Description

本発明はホスファーアミデート（phosphoramidate）誘導体、その組成物、及びその製造法に関する。

糖類は生命に不可欠な成分であり、それらの同属体及び誘導体は多くの治療法、医薬及び処置の基礎を形成する。

糖類はしばしば極性親水性分子であり、低い生体利用効率及び受動拡散による低い細胞摂取に苦しむ傾向がある。糖類は細胞への活発な輸送に付され得る。しかしながら、これは細胞型によって異なり、高濃度で飽和可能であろう。

多くの糖類は、所望の機能を与えるために、細胞内でリン酸化反応を受ける。これは、生物学的系内の糖類の効力と利用率を制限する速度制限段階であり得る。

骨関節炎は英国で1年当たり１００万以上の人々に発症する。それはあまり治療されていない疾患で、全身的治療にはＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤及びその他の市販の治療薬が含まれる。外科手術は普通の治療であるが、それは非常に侵略的で、費用がかかり、そして利用性が限られている。

グルコサミンは関節炎、最も顕著には骨関節炎、の予防及び治療用の市販の薬学的組成物として広く使用されている。

関節炎、好ましくは骨関節炎のための代替及び／又は改良された治療を提供するのが好ましい。

本発明の第１の観点によると、構造（Ｉ）：

〔式中、
Ｘは、構造(II)又は(III)：

を含むモノサッカリド基を含み、
Ｂ及びＢ’は独立して、−Ｏ−、−ＣＨ_２−及び結合から成る群から選ばれ；
Ｒ^１は−Ｈ、保護基及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に環系を与え；
Ｒ^４は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ^５−Ｒ^１２は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｎ_３、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１３’、−ＮＨＲ^１４、−ＮＲ^１４ _２及び基：

（式中、Ｂ’’は−Ｏ−、−ＣＨ_２−及び結合から成る群から選ばれ；Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり、Ｒ^１３及びＲ^１３’は独立して−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５から成る群から選ばれ；Ｒ^１４は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５から成る群から選ばれ；Ｒ^１５は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる〕
を含むホスファーアミデート化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物が提供される。

Ｂ、Ｂ’’及びＢ’’’は、好ましくは−Ｏ−である。

Ｒ^１は、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１は、更に好ましくはＣ_１−１６アルキル、Ｃ_２−１６アルケニル、Ｃ_２−１６アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１は、更に好ましくは第１級若しくは第２級のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキニル、Ｃ_５−１１アル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルク−Ｃ_５−１１アリール及びＣ_５−１１アリールから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体から成る群から選ばれ、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、２−ブチル、ベンジルから成る群から選ばれる。好ましくはＲ^１はベンジルである。

Ｒ^２及びＲ^３は、好ましくは独立して、−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール、及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一つは、−Ｈ、第１級、第２級及び第３級のＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７アル−Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルク−Ｃ_５−７アリールから成る群から選ばれるか、或いはＲ^２とＲ^３は一緒にアルキレン若しくはヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル及びＣ_４−８シクロアルキニルから選ばれる基を与える。

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一つは、−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、チオール、アルキルチオ、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルイミノ、イミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−アルキル−、イミダゾリル、アミド及びカルボキシルから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３は独立して、−Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルから成る群から選ばれるか、或いはＲ^２とＲ^３は一緒にアルキレン若しくはヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合したＣ原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル及びＣ_４−６シクロアルキニルから選ばれる基を与える。

好ましくはＲ^２は−Ｈ又はメチルである。

好ましくはＲ^２及びＲ^３の両方はメチルである。

好ましくは、Ｒ^２は−Ｈ、そしてＲ^３はメチルである。

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の両方は一緒にシクロペンチル環を形成する。

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の一つ又は両方は、別々に又は一緒に、いずれかの天然アミノ酸の側鎖に相当する。

好ましくは、基−ＮＨ−ＣＲ^２Ｒ^３−ＣＯ_２Ｒ^１は−ＮＨ−ＣＨＲ^３−ＣＯ_２Ｒ^１基であって、それはカルボキシ保護α−アミノ酸に相当する。

好ましくは基Ｒ^３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンのような天然アミノ酸の側鎖に相当する。

好ましくは、Ｒ^２がＨの場合、非対称中心−ＣＨＲ^３−における立体化学はＬ−アミノ酸に相当する。

Ｒ^２とＲ^３が異なる場合、非対称中心−ＣＲ^２Ｒ^３−の全ての立体異性形、即ち、Ｌ及びＤ立体異性体の両方は、本発明の範囲に入ることが意図される。

Ｒ^４は、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^４は、更に好ましくはＣ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^４は、好ましくは置換若しくは非置換のＣ_７−１２アルカリール、置換若しくは非置換のＣ_７−１２アラルキル、又は置換若しくは非置換のＣ_６−１２アリールである。好ましくはＲ^４は、１つ又はそれ以上の電子供与基で置換されたアルカリール、アラルキル又はアリールを含む。

本願で使用する”電子供与基”の用語は、同じ位置の水素原子よりも電子をそれ自体に引き付けない機能性を意味する。

Ｒ^４がフェニル又はベンジル、特に電子供与基で置換されたフェニル又はベンジル基である場合、該化合物の安定性及び／又は活性が増大することが見出された。

好ましくはＲ^４は、独立して−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ジメトキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、アセトキシル、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシル、ベンゾイルオキシル、−ＮＨ_２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルッペラジニル、チオモルホリノ、アジリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換されたフェニル、ベンジル又はピリジルから選ばれる。

好ましくはＲ^４は、パラ−メトキシ、パラ−クロロ、パラ−ブロモ、パラ−エトキシ、パラ−ＮＨ_２、パラ−フェニル、オルト−メトキシ、オルト−クロロ、オルト−ブロモ、オルト−エトキシ、オルト−ＮＨ_２及びオルト−フェニルから成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換されたフェニル、ベンジル又はピリジルから選ばれる。

好ましくはＲ^４は、上記で規定した電子供与基でモノ−、ジ−又はトリ−置換され、好ましくはモノ−置換されている。

好ましくはＲ^４は、フェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−ブロモフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−アミノフェニル及びパラ−フェニルフェニルから選ばれる。

Ｒ^５−Ｒ^１２は、好ましくは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３及び基：

（式中、Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りである）から成る群から選ばれる。

好ましくは、基Ｒ^５−Ｒ^１２の少なくとも一つは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３基である。

好ましくは、Ｒ^５は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^６は−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^７は−ＯＨ又は−ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ^８は−ＯＨであり、Ｒ^９は−Ｈ又は−ＯＨであり、Ｒ^１０は−ＯＨであり、Ｒ^１１は−ＯＨであり、そしてＲ^１２は−ＯＨである。

Ｒ^６−Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は、好ましくは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＣ_１−１０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−１０アルキル及び−ＮＨ_２から成る群から選ばれる。

Ｒ^６−Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は、好ましくは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＨ_２から成る群から選ばれる。

Ｒ^６は、好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３基である。

Ｒ^６−Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は、好ましくは−ＯＨである。

Ｒ^５及びＲ^１０は、好ましくは独立して−ＯＨ及び−ＯＣ_１−１０アルキルから成る群から選ばれ、ここで該アルキル鎖は置換されても若しくは非置換でもよく、環式でも非環式でもよい。

Ｒ^５及びＲ^１０は好ましくは−ＯＨである。

好ましくは、Ｒ^５及びＲ^１０はハロゲン、又はプリン若しくはピリミジン塩基を含まない。

Ｒ^１３、Ｒ^１３’、Ｒ^１４及びＲ^１５は、好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１３、Ｒ^１３’、Ｒ^１４及びＲ^１５は、更に好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１３、Ｒ^１３’、Ｒ^１４及びＲ^１５は、更に好ましくは独立して直鎖Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル及びＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれる。

好ましくはＲ^１３、Ｒ^１３’、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。

好ましい化合物（Ｉ）は、１つ又はそれ以上の下記の基（Ａ）で置換された、ガラクトサミン、フルクトース、グルコサミン、ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ｎ−アセチルグルコサミン、グルコース、ムラミン酸、マンノース、ｎ−アセチルムラミン酸及びリボースから成る群から選ばれるモノサッカリド（単糖類）（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を含む：

好ましい化合物（Ｉ）は、基（Ａ）で置換されたＮ−アセチルグルコサミンである。

基（Ａ）中、Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りである。

好ましくは、本発明は、基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の全ての可能な光学異性形を包含する。好ましくは基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、天然のモノサッカリド同属体中の優位な光学異性体に似るように選ばれる。好ましくは、基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各キラル中心における対掌性は、それぞれ独立してＲ又はＳ配置に固定される。基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各キラル中心における対掌性は、混合配置であってもよい。

好ましくは、本発明の化合物はオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）が１−３の範囲、好ましくは１．５−２．５の範囲、好ましくは約２である。

特に好ましい態様において、Ｘは構造（ＩＶ）を有する基、又は式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される誘導体又は代謝産物を含む。

式中、少なくともＲ^１６は基（Ａ）：

（式中、
Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり；
Ｒ^１７及びＲ^１７’は独立して−Ｈ及び基（Ａ）から成る群から選ばれ；
Ｒ^１８は−ＯＨ、−ＯＲ^１９、ハロゲン、−ＳＲ^１９’、Ｎ_３、−ＮＲ^２０ _２及び−ＮＨＲ^２０から成る群から選ばれ、ここでＲ^１９及びＲ^１９’は独立してＨ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１から成る群から選ばれ、Ｒ^２０は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１から成る群から選ばれ、ここでＲ^２１は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）を含む。

好ましくは、基Ｒ^１７又はＲ^１７’の一つが基（Ａ）である場合、他のＲ^１７又はＲ^１７’は−Ｈである。

Ｒ^１７及び^１７’は好ましくは−Ｈである。

Ｒ^１８は、好ましくは−ＯＨ、−ＮＨ_２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２２から成る群から選ばれ、ここでＲ^２２はＣ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１８は、更に好ましくは基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２２である。

Ｒ^２２は、好ましくはＣ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^２２は、更に好ましくは直鎖Ｃ_１−１０アルキル、直鎖Ｃ_２−１０アルケニル及びＣ_６−１８アリールから成る群から選ばれる。

更に好ましくは、Ｒ^２２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルから成る群から選ばれる。

好ましくはＲ^１８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。

Ｒ^１９、Ｒ^１９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、好ましくは、独立して−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１９、Ｒ^１９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、更に好ましくは、独立して−Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

Ｒ^１９、Ｒ^１９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、更に好ましくは、独立して直鎖Ｃ_１−１０アルキル、直鎖Ｃ_２−１０アルケニル及びＣ_６−１８アリールから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１９、Ｒ^１９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニリル、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。

前に定義した化合物（Ｉ）若しくは（ＩＶ）、又は以下に定義する化合物（Ｖ）及び（ＶＩ）中のＲ^４の一部を含み得る好ましい電子供与基は、Ｃ_１−２０アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^２３、−ＮＲ^２４ _２、−ＯＨ、−ＯＲ^２５、−Ｏ⁻、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２７、−ＣＨ＝ＣＲ^２８ _２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）を含み、ここでＲ^{２３−２８}は、独立してＣ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれる。

更に好ましくは、Ｒ^{２３−２８}は、独立してＣ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる。

更に好ましくは、Ｒ^{２３−２８}は、独立して直鎖Ｃ_１−１０アルキル、直鎖Ｃ_２−１０アルケニル及びＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれる。

本発明の特に好ましい態様において、化合物（Ｉ）は構造（Ｖ）を有し、又は式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容される誘導体又は代謝産物を含む：

式中：
Ｒ^２９は−Ｈ、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０から成る群から選ばれ、ここでＲ^３０は−Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル及びＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ^１は−Ｈ、保護基、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_７−１２アラルキル、Ｃ_７−１２アルカリール及びＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドール、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、イミノ、アルキルイミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−アルキル−、イミダゾール、アミド、及びカルボキシレートから成る群から選ばれ；
Ｒ^４は、１つ又はそれ以上の電子供与基で置換されたＣ_７−１８アラルキル若しくはＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^３０は−ＣＨ_３又は−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ^２は好ましくは−Ｈ、Ｒ^３は好ましくは−Ｈ、−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又は−ＣＨ_２Ｐｈ（ここでＰｈはフェニルである）である。

本発明の第２の観点によると、式（Ｉ）の化合物の製造法が提供され、該製造法は、式（ＶＩ）：

（式中：
Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有し、そして
Ｙは脱離基である）
の化合物を、構造（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：

（式中：
Ｅ及びＥ’は独立して、式（ＶＩ）の化合物から基Ｙを変位させることができる求核性基から選ばれ；そして
Ｒ^５−Ｒ^１２は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有する）
を含む化合物と反応させることを含む。

好ましくは、Ｅ及びＥ’は両方とも−ＯＨである。この態様において、構造（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）は、それぞれ下に示される構造（ＩＸ）及び（Ｘ）で示される。

式中：
Ｒ^５−Ｒ^１２は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有する。

用語”脱離基”は一般に、求核試薬により容易に移動可能な基を云う。かかる脱離基は当業界で良く知られている。かかる脱離基の例には、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリフレート、トシレート、メシラート、ブロシラート（brosylates）、及びハライドが含まれるが、これらに限定されない。

Ｙは好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、好ましくはＣｌである。

上記方法は好ましくは溶媒、好ましくは有機溶媒、好ましくは乾燥有機溶媒の存在下で実施される。

好ましい有機溶媒には、炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、アルコール類、ニトリル類、アミン類、エステル類、カーボネート類、及びそれらの混合物が含まれる。

好ましい溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソール、ジメトキシベンゼン、ピリジン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンが含まれる。

上記方法は、好ましくは周囲温度（２５°Ｃ）未満で実施される。更に好ましくは、反応は０°Ｃ未満、更に好ましくは−２０°Ｃ未満、好ましくは−３０°Ｃ未満で実施される。

反応は好ましくは塩基の存在下、好ましくは有機塩基の存在下で実施される。例えば、Ｎ-メチルイミダゾールが好ましい。

本発明の化合物は関節炎、特に骨関節炎の治療に特に有用であることが見出された。

本願で使用される、用語“１価の炭化水素基”とは、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換された１つ又はそれ以上の水素原子を含む炭素骨格を含有する直鎖、分岐鎖、環式、非環式、複素環式、飽和又は不飽和のいずれかの基を云う。用語“１価の炭化水素基”は、以下に定義する用語“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“シクロアルキル”、“シクロアルケニル”、“シクロアルキニル”、“アルカリール”、“アラルキル”及び“アリール”を包含することが意図される。

本願で使用される用語“アルキル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。

本願で使用される用語“アルケニル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の不飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換され、そして炭素−炭素二重結合の識別する特徴を有するものを云う。

本願で使用される用語“アルキニル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の不飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換され、そして炭素−炭素三重結合の識別する特徴を有するものを云う。

本願で使用される用語“シクロアルキル”とは、環式飽和１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。

本願で使用される用語“シクロアルケニル”及び“シクロアルキニル”とは、環式不飽和１価炭化水素基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。“シクロアルケニル” は炭素−炭素二重結合により特徴付けられ、そして“シクロアルキニル”は炭素−炭素三重結合により特徴付けられる。

本願で使用される用語“アリール”とは、１つ又は２つの環を有する１価の不飽和の芳香族炭素環式基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云い、例えばフェニル、ナフチル、インダニル又はビフェニルを云うか、或いは１価の不飽和の芳香族複素環式基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云い、例えばキノリル、ジヒドロイソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、フタルイミド、チエニル、チオフェニル、ピロリル等を云う。例示的複素環式基には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７-アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナプトリジニル（napthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノオキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びカルボリニルが含まれる。アリール基が１つよりも多くの環を含む場合は、該環は融合しても二環式でもよい。

本願で使用される用語“アルカリール”とは、トルイルのような、アルキル置換基を有するアリール基を云う。結合はアリール基を介する。かかる基は指示された数の炭素原子を有し、そして炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されてもよい。

本願で使用される用語“アラルキル”とは、ベンジルのような、アリール置換基を有するアルキル基を云う。結合はアルキル基を介する。かかる基は指示された数の炭素原子を有し、そして炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されてもよい。

本願で使用される用語“置換された”とは、有機化合物のあらゆる許容される置換基を含むことを意図する。広い観点では、許容される置換基には、非環式及び環式の、分岐鎖及び非分岐鎖の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。許容される置換基は、適当な有機化合物について１つ又はそれ以上であることができ、そして同じでも異なってもよい。本発明の目的には、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満足する、本願に記載した有機化合物のあらゆる許容される置換基を有してもよい。本発明はどのような方法でも有機化合物の許容される置換基により限定されるものではない。

本願で使用される用語“ヘテロ原子”はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）を含む。

本願で使用される用語“保護基”とは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基、アミン基又はカルボキシル基に結合している場合、反応がこれらの基で起きるのを防止する基を云い、その保護基は慣用の化学的又は酵素的ステップにより除去されて、ヒドロキシル、カルボキシル又はアミン基を再構築することができる。

本願で使用される用語“アミン保護基”とは、アミン基の置換基であって、分子中の他の官能基が反応している間、アミン基を封鎖又は保護するのに通常使用される置換基を云う。

かかるアミン保護基の例には、ホルミル(”For”)基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセチル基、ウレタン型封鎖基、例えばt-ブトキシカルボニル(”Boc”)、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル(”Bpoc”)、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（”Ｐｏｃ”）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル(”Ddz”)、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(”Fmoc”)、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロップ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(”Cbz”)、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、アルファ−２，４，５，−テトラメチルベンジルオキシカルボニル(”Tmz”)、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、ジチアスクシノイル(”Dts”)、２−(ニトロ)フェニルスルフェニル基(”Nps”)、ジフェニル−ホスフィンオキシド基、及び同様のアミン保護基が含まれる。好ましいアミン保護基はBoc、Cbz及びFmocである。

本願で使用される用語“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシル基を、分子中の他の官能基が反応している間、封鎖又は保護するのに通常使用される基を云う。

ヒドロキシ保護基の例には、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロピル、１−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、−トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が含まれる。

本願で使用される用語“カルボキシル保護基”とは、カルボン酸基のエステル誘導体の一つで、化合物中の他の官能基上で反応が行われている間、カルボン酸基を封鎖又は保護するために通常用いられるものを云う。かかるカルボン酸保護基の例には、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロペニル及び同様の基が含まれる。

“薬学的に許容される誘導体”とは、受容者に投与すると化合物（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）を（直接的に又は間接的に）提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル又はかかるエステルの塩、又は他の化合物を云う。

薬学的に許容される塩は一般に酸付加塩であり、該塩は好ましくは治療上許容される無機又は有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素、の酸付加塩である。好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸若しくはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、4-アミノ安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、パモン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びアスコルビン酸、が含まれる。遊離カルボキシ基を有する化合物については、薬学的に許容される塩は、塩基、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、からも誘導されるが、薬学的に許容されるアミンから誘導される。

化合物（Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）に関して本願で使用される用語“誘導体”及び“代謝産物”には、天然の糖類代謝産物、例えばグルコース-６リン酸、フルクトース６リン酸及びグルコサミン-６リン酸、は含まれない。

本発明の更なる観点によると、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。

本発明の更なる観点によると、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む薬学的組成物の製造法が提供される。

本発明の化合物は、治療(therapy)による人間又は動物の体の医療的治療方法に使用し得る。

本発明の化合物は、関節炎、好ましくは骨関節炎、の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、癌の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、痛みの治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、筋肉骨格上の（muscaloskeletal）症状の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、糖尿病の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、神経変性疾患の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。

本発明は更に、関節炎、好ましくは骨関節炎、について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、癌について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、痛みについて患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、筋肉骨格上の症状について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、糖尿病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、神経変性疾患について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は更に、アルツハイマー病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明で使用される医薬は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣及び局部的（頬及び舌下を含む）投与を含む、経口又は非経口の経路により投与することができる。

経口投与には、本発明の化合物は一般に、錠剤若しくはカプセル剤の形態、粉末若しくは顆粒として、又は水溶液若しくは水性懸濁液として提供されるであろう。

経口用の錠剤は、活性成分を、薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存料、と混合して含み得る。適当な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、及びラクトースが含まれ、一方、コーンスターチ及びアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得るが、一方潤滑剤は、もし存在するなら、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであろう。所望により、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリンのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅らせてもよい。

経口用のカプセル剤には、活性成分を固体希釈剤と混合した硬カプセル剤、及び活性成分を水、又はピーナツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油と混合した軟カプセル剤が含まれる。

直腸投与用の配合物は、座薬として、例えばココアバター又はサリチル酸エステル若しくは塩を含む適当な基材と一緒に提供し得る。

筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内の使用のためには、本発明の化合物は一般に殺菌水溶液若しくは水性懸濁液として、適当なｐＨ及び等張性に調整して提供されるであろう。適当な水性ビヒクルにはリンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴムのような懸濁剤、及びレシチンのような湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液用の適当な保存料には、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル及びｎ-プロピルが含まれる。

本発明の化合物は、リポソーム配合物としても提供し得る。

一般に適当な投与量は、１日当り、受容者の体重１ｋｇ当り、０．０１から１０ｍｇの範囲、好ましくは０．２から１．０ｍｇの範囲であろう。所望の投与量を、好ましくは１日に１回与えるが、２、３、４、５又は６以上の分割投与量として、１日中適当な間隔で投与してもよい。これらの分割投与量は、単位投与形態、例えば単位投与形態当り活性成分を１０ないし１５００ｍｇ、好ましくは２０ないし１０００ｍｇ、そして好ましくは５０ないし７００ｍｇ含む単位投与形態で投与し得る。

本発明を、下記の実施例に関して記述する。以下は例示だけのためであり、詳細についての変更は本発明の範囲内ですることができることを理解されたい。

実験
一般的方法
薄層クロマトグラフィー：薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、市販のメルクキーゼルゲル（Merck Kieselgel）プレート上で行い、そして分離した成分を、紫外線(２４５ｎｍ及び３６６ｎｍ）を使用して視覚化した。

カラムクロマトグラフィー：カラムクロマトグラフィーを、固定相としてウォールムシリカ（Woelm silica）（３２−６３ｍｍ）を使用して行った。ガラスカラムに適当な溶離液中で重力下でスラリーを充填した。サンプルを、同じ溶離液中の高濃度溶液として適用するか、又はシリカゲルに予備吸収させた。生成物を含むフラクションをＴＬＣで同定し、プールし、そして溶媒を減圧除去した。

ＮＭＲ分光法：¹Ｈ、¹³Ｃ、³¹Ｐ及び¹⁹ＦをＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ３００分光計に、操作周波数それぞれ３００、７５、１２１及び２８２ＭＨｚで記録した。³¹Ｐ−ＮＭＲは、外部標準としての８５％リン酸に対するδの単位で記録し、正のシフトは低磁場側(downfield)である。下記の略語をＮＭＲシグナルの指示に使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｓ（ブロードなシグナル）、ｄｄ（二重の二重項）。

溶媒及び試薬：使用した全ての溶媒は無水で、アルドリッヒ（Aldrich）から購入したままで使用した。全ての試薬は受け入れたままで使用した。全てのガラス製品は、１３０^ｏＣで数時間又は一晩オーブン乾燥し、そして乾燥窒素流下で放冷した。

フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの製造：

ジクロロリン酸フェニル（３．５４ｍｌ，２３．７ミリモル）及びＬ−アラニン−メチルエステル塩酸塩（３．２９ｇ，２３．７ミリモル）を無水ＤＣＭ３０ｍｌに懸濁した。乾燥ＤＣＭ２０ｍｌ中の無水トリエチルアミン（６．５ｍｌ，４７．４ミリモル）を−７８℃で窒素下で滴下した。添加後、反応混合物を室温でゆっくり暖めそして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を無水エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾過し、そして濾液を乾燥して、粗生成物（６．０５ｇ，９２％）を油状物として得、それを下記のステップに更に精製することなく使用した。
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz):9.16,8.82。

Ｎ−アセチルグルコサミン−６−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファーアミデート［ＧＬＵ３］の製造：

Ｎ−アセチルグルコサミン（１．５ｇ，６．７８ミリモル）の無水ピリジン（１００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で−４０℃でＮ−メチルイミダゾール（２．７ｍｌ，３３．９ミリモル）を加えた。

次に、乾燥ＴＨＦ１２ｍｌ中のフェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２．２５ｇ，８．１３ミリモル）を１５分にわたり滴下し、そして反応混合物を室温で−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）の溶離液、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の溶離液を使用して精製して、純粋な生成物（１００ｍｇ，３％）を白色泡状体として得た。
¹H-nmr (d₆-DMSO; 300 MHz): 7.70 (1H, d, J=8.0Hz, NH), 7.41-7.16 (5H, m, OPh), 6.61 (1H, m, OH-1),5.93 (1H, m, NH-Ala), 5.20 (1H, m, OH-4), 4.97 (1H, m, H-1), 4.77 (1H, d, J=4.77, 3-OH), 4.24 及び 4.07 (2H, m, H-6), 3.85 (2H, m, CH-Ala + H-5), 3.66-3.44 (5H, m, COOCH ₃ + H-2 + H-3), 3.15 (1H, m, H-4), 1.85 (3H, s, NHCOCH ₃), 1.23 (3H, m, CH₃-Ala).
¹³C-nmr (d₆-DMSO; 75 MHz): 20.0 (CH₃-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH ₃), 49.9 及び 50.0 (CH-Ala), 52.1 及び 52.2 (COOCH ₃), 54.5 (C-2), 66.3 (C-6), 70.4, 70.5, 70.6, 70.7 (C-5 及び C-3), 71.1 (C-4), 91.1 (C-1), 120.4 及び 120.5, 124.7, 129.7 及び 129.9, 151.0 及び 151.1 (OPh), 169.7 及び 169.9 (NHCOCH₃), 173.9 及び 170.0 (COOCH₃).
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz): 4.88, 4.54.

Ｎ−アセチルグルコサミン−３，６−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ビス− ホスファーアミデート［ＧＬＵ２］：

これもまた上記の反応から、白色泡状体（４００ｍｇ，８％）として単離した。
¹H-nmr (d₆-DMSO; 300 MHz): 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz, NH), 7.36 及び 7.17 (10H, m, 2 x OPh), 6.99 (1H, m, OH-1), 5.99 (2H, m, NH-Ala), 5.53 (1H, m, OH-4), 5.01 (1H, m, H-1), 4.43-4.13 (3H, m, H-3 + H-6), 3.90 (4H, m, 2x CH-Ala, + H-5 + H-2), 3.57 (7H, m, 2x COOCH ₃ + H-4), 7.76 (3H, s, NHCOCH ₃), 1.24 (6H, m, 2x CH₃-Ala).
¹³C-nmr (d₆-DMSO; 75 MHz): 20.0 (CH₃-Ala), 22.9 (NHCOCH ₃), 50.0 及び 50.1 (CH-Ala), 52.1 (COOCH ₃), 53.0 (C-2), 65.7 (C-6), 69.5, 70.3, 78.3 (C-5, C-4, C-3), 91.2 (C-1), 120.5, 120.5, 124.8, 129.8, 129.9, 151.1, 151.1, 159.3 (2x OPh), 169.8 (NHCOCH₃), 174.1 (COOCH₃).
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz): 6.32, 6.22, 5.57, 4.64.

4-メトキシフェニルホスホロジクロリデートの製造：

乾燥エーテル１００ｍｌ中の乾燥トリエチルアミン（４．２ｍｌ，３０ミリモル）及びｐ−メトキシフェノール（３．７２ｇ，３０ミリモル）を、オキシ塩化リン（２．８０ｍｌ，３０ミリモル）を含む乾燥エーテル（５０ｍｌ）の攪拌溶液に−７８℃で窒素下で滴下した。添加後、反応混合物を室温でゆっくり暖めそして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（６．６ｇ，９２％）を油状物として得、それを次のステップに、更に精製することなく使用した。
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz)：5.4

４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの製造：

４−メトキシフェニルホスホロジクロリデート（６．６ｇ，２７．３８ミリモル）及びＬ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５．９１ｇ，２７．３８ミリモル）を、無水ＤＣＭ１００ｍｌに懸濁した。乾燥ＤＣＭ２０ｍｌ中の無水トリエチルアミン（７．６ｍｌ，５７．７７ミリモル）を−７８℃で窒素下で滴下した。添加の後、反応混合物を室温でゆっくり暖め、そして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を無水エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾過し、そして濾液を乾燥して減少させて、粗生成物（９．６６ｇ，９２％）を油状物として得、それを次のステップに、更に精製することなく使用した。
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz): 9.8, 9.5

Ｎ−アセチルグルコサミン−６−［４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファーアミデート［ＧＬＵ５］の製造：

Ｎ−アセチルグルコサミン（２．０ｇ，９．０４ミリモル）の無水ピリジン（１００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で−４０℃でＮ−メチルイミダゾール（３．６ｍｌ，４５．２５ミリモル）を加えた。次に、乾燥ＴＨＦ８．６ｍｌ中の４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（４．１６ｇ，１０．８ミリモル）を１５分にわたり滴下し、そして反応混合物を室温で−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）の溶離液、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の溶離液を使用して精製して、純粋な生成物（４００ｍｇ，９％）を白色泡状体として得た。
¹H-nmr (d₆-DMSO; 300 MHz): 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz, NH), 7.43 及び 7.42 (5H, s_app, Bz), 7.18-6.91 (4H, m, OPh), 6.65 (1H, m, OH-1), 5.94 (1H, m, NH-Ala), 5.27-5.11 (3H, m, OH-4 + CH₂Bz), 5.01 (1H, m, H-1), 4.81 (1H, m, 3-OH), 4.26 及び 4.09 (2H, m, H-6), 3.94 (2H, m, CH-Ala + H-5), 3.77 (1H, s, OCH₃), 3.69 (1H, m, H-2), 3.61(1H, m, H-3) 3.17 (1H, m, H-4), 1.90 (3H, s, NHCOCH ₃), 1.23 (3H, m, CH₃-Ala).
¹³C-nmr (d₆-DMSO; 75 MHz): 20.0 及び 20.1 (CH₃-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH ₃), 50.1 及び 50.2 (CH-Ala), 54.5 (C-2), 66.3 及び 66.3 (CH₂Bz + C-6), 70.5, 70.7, 71.1 (C-4 + C-5 + C-3), 91.1 (C-1), 114.8, 121.5 及び 121.5, 128.2, 及び 128.2, 128.4, 128.8, 136.3, 144.6, 156.2 (OPh + Bz), 169.7 (NHCOCH₃), 173.40 (COOBz).
³¹P nmr (CDCl₃, 121 MHz): 5.53, 5.41.

生物学的検定：
方法：関節軟骨を無菌条件下で、骨格的に成熟した牛（１８ヶ月以上）の中足指節関節（飛節）から採取した。該関節軟骨を小さい片に四角に切り、そして１０％胎児牛血清、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２〜３日予備培養した。予備培養後、軟骨スライスをＤＭＥＭ中で３回洗い、次に２４穴培養プレートに、１穴当り、ＤＭＥＭ単独（対照）又はＤＭＥＭと本発明のグルコサミン若しくは化学的に変性されたグルコサミン誘導体（処理済）とを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度で含む媒体０．５ｍｌ中に軟骨１０−２０ｍｇになるように分配し、そしてそれらを更に３０−６０分間、これらの誘導体の存在下又は不存在下で予備培養した。これらの培養物のレプリカセットを次に１０ｎｇ／ｍｌインターロイキン−１（ＩＬ−１α）に晒し、そして更に４−６日培養した。各実験培養条件を３通り設定した。従って、試験した実験培養条件は：
（ｉ）対照：ＤＭＥＭ単独；
（ｉｉ）処理済：ＤＭＥＭ＋グルコサミン若しくは変性グルコサミンを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度；
（ｉｉｉ）対照＋ＩＬ−１α：ＤＭＥＭ＋１０ｎｇ／ｍｌＩＬ−１α；及び、
（ｉｖ）処理済＋ＩＬ−１α：ＤＭＥＭ＋グルコサミン若しくは変性グルコサミンを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度＋１０ｎｇ／ｍｌＩＬ−１α
であった。

４−６日間の培養の終わりに、媒体を組織外植片の小片から分離し、下記の分析を行った：
(i)Farndale et al, (1986) Biochem. Biophys. Acta 883: 173-177に記載されたジメチルメチレンブルー（ＤＭＭＢ）法を使用して、硫酸化グルコサミノグリカン放出（軟骨プロテオグリカン分解の尺度）についての媒体の分析
（ｉｉ）媒体中のラクテートレベル（細胞生存性及び代謝の尺度）：Curtis et al, (2002), Proceedings of the Nutrition Society 61:3871-389;
(iii)それぞれアグレカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ−４及び−５）又はマトリックスメタロプロテイナーゼのいずれかで分解された軟骨プロテオグリカン（アグレカン）代謝産物を検出するための、ｍＡｂｓＢＣ−３及びＢＣ−１４を使用した媒体サンプルのウェスタンブロット分析； Caterson et al, (2000) Matrix Biology 19:333-344;
(iv)軟骨外植片をTriReagent(シグマ)で抽出して、ＲＮＡ及びＤＮＡを単離し、そしてQuiagenカラム上の精製後、ＲＴ−ＰＣＲにより種々の軟骨マトリックスタンパク質、例えばプロテオグリカン、コラーゲン、アグレカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ−４及び−５）及びマトリックスメタロプロテイナーゼ、の遺伝子プロフィール発現について分析した; Curtis et al, (2002) Arthritis and Rheumatism 46:1544-1553;
(v)軟骨外植片を４ＭグアニジンＨＣｌでも抽出し、そしてマトリックスタンパク質及びプロテオグリカンをウエスタンブロット分析により分析した; Little et al, (2002) Matrix Biology 21: 271-288、及び
(vi)培養物の複製セットを放射線標識硫酸塩導入に使用して、軟骨プロテオグリカン生合成及び軟骨代謝を測定した。

Claims

下記式（ＩＶ）：
［式（ＩＶ）中：
少なくともＲ^１６は下記の基（Ａ）であり：
（基（Ａ）中、Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして
Ｒ^１は−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール、及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれるか、或いは、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合したＣ原子と一緒に、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_３−８シクロアルケニルから選ばれる基を与え；そして
Ｒ^４は−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_７−３０アラルキル、Ｃ_７−３０アルカリール及びＣ_５−３０アリールから成る群から選ばれ；ここでＲ^４は場合によっては独立して−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ジメトキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、アセトキシル、プロピオニルオキシル、ブチリルオキシル、ベンゾイルオキシル、−ＮＨ_２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、アジリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）から成る群から選ばれる基でモノ−，ジ−又はトリ−置換されてもよい）；
Ｒ^１７及びＲ^１７’は、独立して−Ｈ及び上記基（Ａ）から成る群から選ばれ；そして
Ｒ^１８は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である〕
で表されるホスファーアミデート化合物、又はその酸付加塩。
Ｒ^１がＣ_１−１６アルキル、Ｃ_２−１６アルケニル、Ｃ_２−１６アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が第１級若しくは第２級Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−１１アル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルク−Ｃ_５−１１アリール及びＣ_５−１１アリールから成る群から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル、並びにそれらの構造異性体から成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル、エチル、２−ブチル及びベンジルから成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がベンジルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が独立して−Ｈ、第１級、第２級及び第３級Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−７アル−Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルク−Ｃ_５−７アリールから成る群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して−Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルから成る群から選ばれるか、或いはＲ^２及びＲ^３は、それらが結合したＣ原子と一緒に、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選ばれる基を与える、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が−Ｈ又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３の両方がメチルである、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が−Ｈ、そしてＲ^３がメチルである、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３の両方が一緒にシクロペンチル環を形成する、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
基−ＮＨ−ＣＲ^２Ｒ^３−ＣＯ_２Ｒ^１が−ＮＨ−ＣＨＲ^３−ＣＯ_２Ｒ^１基であり、それはカルボキシ保護α−アミノ酸に相当する、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４がＣ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_７−２０アラルキル、Ｃ_７−２０アルカリール及びＣ_６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が置換された若しくは非置換のＣ_７−１２アルカリール、置換された若しくは非置換のＣ_７−１２アラルキル、及び置換された若しくは非置換のＣ_６−１２アリールから成る群から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、独立して−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ジメトキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、アセトキシル、プロピオニルオキシル、ブチリルオキシル、ベンゾイルオキシル、−ＮＨ_２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、アジリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）から成る群から選ばれる基で場合によっては置換されてもよい、フェニル、ベンジル及びピリジルから選ばれる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、独立してパラ−メトキシ、パラ−クロロ、パラ−ブロモ、パラ−エトキシ、パラ−ＮＨ_２、パラ−フェニル、オルト−メトキシ、オルト−クロロ、オルト−ブロモ、オルト−エトキシ、オルト−ＮＨ_２及びオルト−フェニルから成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合によっては置換されてもよい、フェニル、ベンジル及びピリジルから成る群から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、フェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−ブロモフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−アミノフェニル及びパラ−フェニルフェニルから成る群から選ばれる、請求項１８に記載の化合物。
請求項１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物の製造法であって、式（ＶＩ）：
（式中：
Ｒ^１−Ｒ^４は独立して選ばれ、そして請求項１に定義した通りであり；そして
ＹはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリフレート、トシレート、メシラート、ブロシレート及びハライドから成る群から選ばれる脱離基である）
の化合物を、構造（ＩＶ’）：
（式中：
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁷及びＲ^17'は独立して選ばれ、そして請求項１に定義した通りである）で表される化合物と反応させることを特徴とする製造法。
ＹがＣｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる、請求項２０に記載の製造法。
ＹがＣｌである、請求項２１に記載の製造法。